1. Как часто встречается нейробластома? 

Нейробластома является наиболее часто встречающейся экстраренальной плотной опухолью у детей, ежегодно примерно у 1 из 100 000 детей. Средний возраст на момент диагностики составляет 22 мес и в 80 % выявленных случаев не превышает 4 лет. 
 

2. Где образуется нейробластома?  
 

Эти опухоли развиваются из клеток нервного гребешка и могут встречаться в любом месте нейроэктодермальной цепочки. Примерно 50 % их развиваются из мозгового слоя надпочечников, а большинство остальных появляются по ходу симпатических стволов в области живота или средостения. 
 

3. Опишите гистологические проявления.  
 

Нейробластомы являются одними из "маленьких голубых опухолей у детей". Для них характерно листовидное распространение пластов опухолевых клеток. Псевдорозетки в один или два уровня нейробластов, окружающие розовую ткань (нейропил) являются характерными образованиями, которые встречаются примерно в 30 % случаев. 
 

4. Являются ли ганглионейробластомы вариантом нейробластомы?  
 

В определенной степени, да. Ганглионеврома — это доброкачественная опухоль, которая чаще всего встречается у молодых людей. Она состоит из зрелых нервных элементов (в отличие от нейробластов). Ганглионейробластомы — это опухоли, состоящие из нейробластных элементов и доброкачественных очагов ганглионевромы. Относительное преобладание того или иного элемента отражается в виде спектра опухолей, являющихся новообразованиями, как схожими с ганглионевромами, так и практически неотличимыми от нейробластом. Относительное содержание нейробластной ткани в каждой опухоли влияет с определенной вероятностью на прогноз, наличие каких-либо незрелых элементов делает опухоль потенциально злокачественной. 
 

5. Каковы клинические проявления нейробластомы?  
 

Нейробластома может проявиться разнообразными симптомами, обусловленными первичным поражением или метастазами. В отличие от больных с опухолью Вильмса у пациентов с нейробластомой часто наблюдаются признаки системного поражения во время первичных проявлений. Наиболее частыми первичными признаками и симптомами являются: повышение температуры тела, боль или чувство тяжести в животе, наличие объемного образования в проекции живота, потеря массы тела, анемия, боли в костях, смещение глазного яблока вперед и периорбитальный экхи-моз (за счет ретроорбитальных метастазов). 
 

6. Как классифицировать нейробластомы по стадиям?  
 

Несмотря на то, что не существует общепринятой классификации нейробластом по стадиям, несколько показателей представляются наиболее важными. В их число входят: ограниченное распространение опухоли за пределы того органа, из которого она исходит; выход за среднюю линию живота, полнота хирургической резекции, состояние регионарных лимфатических узлов; наличие и специфическая локализация метастатических очагов. Международная классификация, предложенная Breeder и соавт., которая применяется Группой исследования рака у детей, представлена ниже. 
 

Классификация нейробластомы по стадиям 
 

Стадия 1 

Опухоль ограничена органом, из которого она растет, макроскопически полная резекция 

Стадия 2А 

Односторонняя опухоль с макроскопически определяемым остатком после резекции 

Стадия 2В 

Односторонняя опухоль с поражением лимфатических узлов с той же стороны 

Стадия 3 

Опухоль, переходящая через среднюю линию, или поражение лимфатических узлов на противоположной стороне 

Стадия 4 

Метастатическое поражение, распространяющееся за пределы регионарных лимфатических узлов 
 

Стадия 4S 

Односторонняя опухоль с поражением лимфатических узлов с той же стороны или без него, а также с метастатическим поражением печени, кожи и (или) костного мозга 
 

7. Чем характеризуется болезнь в стадии 4S?  
 

Стадия 4S отражает особую выраженность метастатической нейробластомы. Возраст пациентов обычно менее одного года, у них сравнительно небольшое распространение первичных опухолей, а распространение метастазов ограничено печенью, кожей и костным мозгом. Такие новообразования имеют тенденцию к регрессии при небольшом объеме лечебных мероприятий или даже без лечения. Выживаемость таких больных в первой стадии составляет 77 %, при четвертой стадии заболевания — 6 %. 
 

8. Опишите радиографические методы, используемые для обследования больного с нейробластомой.  
 

Ультразвуковое исследование является наиболее часто используемым методом в диагностике объемных образований в проекции живота у детей. Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансное исследование (МРИ) применяются для установления характера новообразования и определения его стадии. Оба метода позволяют определить распространение опухоли за среднюю линию и поражение печени. Однако МРИ лучше отображает взаимосвязь опухоли и магистральных сосудов, а также позволяет выявить наличие интраспинального распространения без ин-вазивной миелографии. Это более важно при нейробластомах, развивающихся из симпатического ствола, чем при нейробластомах, растущих из надпочечника. Преимущество КТ заключается в возможности определения кальцификатов, характерных для большинства нейробластом. Так как кальцификация при опухолях Вильмса встречается редко, этот метод является важным при дифференциальной диагностике у больных с большими супраренальными опухолями, когда затруднительно выявить орган, из которого они развиваются. 
 

9. Как диагностировать метастазы?  
 

Наиболее часто при первичных проявлениях метастазы локализуются в регионар-ных и отдаленных лимфатических узлах, костном мозге, кортикальном слое кости, в печени и коже. Предоперационное радиографическое исследование лимфогенного распространения является неточным. Так как поражение лимфатических узлов обязательно будет установлено в ходе оперативного лечения, инвазивные исследования, такие как лимфоангиография, обычно не выполняют. Метастазы в костный мозг лучше всего выявляются методом аспирационной биопсии и трепанбиопсии в двух участках — обычно в области гребней обеих подвздошных костей. Иммуноло-гическое исследование аспирационного материала моноклональным антителом позволило еще больше повысить чувствительность этой методики. Метастазы в кости диагностируют с помощью сканирования Тc-99-MDP (технецием-99 и дифосфатом метилена) и обычного обследования скелета. Метастазы в печени определяются при МРИ и КТ во время обследования для выявления первичной опухоли. Метастазы в легких встречаются редко, выполнение обзорной рентгенограммы грудной клетки является достаточным для их выявления. 
 

10. Зачем измерять содержание метаболитов катехоламинов в моче?  
 

В дополнение к радиографическому исследованию у всех пациентов измеряют содержание метаболитов катехоламинов в суточной порции мочи. Содержание в моче гомованилиновой кислоты (ГК) и (или) ванилинманделиковой кислоты (ВМК) у больных с нейробластомой повышено более чем на 90 %. Диагноз нейробластомы ставят на основании гистологического исследования биопсийного материала опухоли или положительного результата исследования костного мозга в сочетании с повышением уровней ГК и ВМК. 
 

11. Что такое сканирование МЙБГ?  
 

Метайодобензилгуанидин (МЙБГ) — это аминовое соединение, которое содержится в высокой концентрации в нейробластомах и других нейроэндокринных опухолях. Сканирование МЙБГ высокочувствительно для диагностики нейробластом. Этот метод помогает при дифференциальной диагностике нейробластомы и опухоли Вильмса, а также при выявлении остаточной или рецидивной опухоли. 
 

12. Перечислите три биохимических показателя, имеющих прогностическое значение при нейробластоме.  
 

Соотношение ВМК/ГК в моче, уровень ферритина и нейронспецифической энолазы в сыворотке крови. При распространенном процессе существует обратная связь между соотношением ВМК/ГК и выживаемостью. Повышение уровня ферритина и нейронспецифической энолазы в сыворотке крови говорит о плохом прогнозе. 
 

13. Амплификация какого онкогена соответствует плохому прогнозу?  
 

Онкогена N-muc. Выявлена высокая корреляция между амплификацией этого онкогена и плохими результатами лечения. При наблюдении 89 пациентов, у которых в течение 18 мес произошло увеличение N-mus в 1,3-10 и более 10 раз, установлено, что выживаемость составила соответственно 70 %, 30 % и 5 %. 
 

14. Как выбрать метод лечения больного с нейробластомой?  
 

Для лечения детей с нейробластомами разработано много лечебных схем. Выбор методов лечения основывается на оценке факторов риска, в число которых входят: стадия опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, биохимические и генетические прогностические показатели. Больных с благоприятными опухолями низких стадий можно лечить только хирургическими методами. При опухолях более высокого риска требуется проведение адъювантной многокомпонентной химиотерапии, а иногда и лучевой терапии. Больные с очень агрессивными опухолями являются кандидатами для использования у них новых лечебных методик, таких как ауто-трансплантации костного мозга. 

15. Как лечить больных в стадии 4S? 
 

Пациенты в стадии 4S обычно не требуют лечения. Этим больным с низким риском хирургического вмешательства выполняют первичную ревизию для того, чтобы убедиться в правильности диагностики стадии заболевания (т. е. в отсутствии поражения контрлатеральных лимфатических узлов). Первичная опухоль подлежит резекции только в том случае, если ее можно провести без осложнений. Если выявляется массивное поражение печени, лечение пациентов включает лучевую терапию в низких дозах и пероральное применение циклофосфамида. 
 

16. Каковы перспективы лечения больных с нейробластомами? 
 

К сожалению, несмотря на интенсивно проводимые исследования, вспомогательные методы лечения незначительно повышают выживаемость больных. Заболевание у детей с благоприятными признаками опухоли (их меньшинство) после хирургического лечения протекает благоприятно, тогда как прогноз у пациентов с неблагоприятными признаками опухоли остается плохим, несмотря на проведение лучевой или химиотерапии. 
 

17. Могут ли нейробластомы спонтанно регрессировать? 
 

Да. Очевидность этого факта вытекает из двух источников наблюдений. Во-первых, "нейробластому in sifи" на вскрытиях обнаруживают в 40 раз чаще, чем диагностируют на основании клинических проявлений. Предположительно, большинство "ней-робластом in situ" регрессируют. Тем не менее, высказано предположение, что образования, которые ранее расценивали как "нейробластому in situ", являются нормальным этапом развития надпочечника и не связаны непосредственно с развитием нейробластомы. Вторым источником наблюдений служит спонтанная регрессия опухолей в стадии 4S. Очевидно, что многие из этих новообразований регрессируют, несмотря на неполное хирургическое удаление. 
 

Избранная литература 
 

Brodeur G. M., Castleberry R. P. Neuroblastoma. In: Pizzo P. A., Poplak D. G. (eds). Principals and Practice of Pediatric Oncology, 2nd ed. Philadelphia, J. B. Lippincott, 1993, pp. 739— 767. 
 

Brodeur G. M., Nakagawara A. Molecular basis of clinical heterogeneity in neuroblastoma. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 14: 111-116, 1992. 
 

Brodeur G., Seeger R., Barrett A., et al. International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. J. Clin. Oncol., 6:1874—1881, 1988. 
 

Cheung N-K. Immunotherapy. Neuroblastoma as a model. Pediatr. Clin. North Am., 38: 425— 441,1991. 
 

Evans A.E., Baum E., Chard R. Do infants with stage IV-S neuroblastoma need treatment? Arch. Dis. Child., 56: 271-274, 1981. 
 

Evans A. E., D'Angio D.J., Newton W. A., Randolph J. A. A proposed clinical staging for children with neuroblastoma. Children's Cancer Study Group A. Cancer, 27: 374—378,1971. 
 

Finkelstein J. Z., Krailo M. D., Lenarsky C., et al. 13-Cis-retinoic acid (NSC 122758) m the treatment of children with metastatic neuroblastoma unresponsive to conventional chemotherapy: Report from the Children's Cancer Study Group. Med. Pediatr. Oncol., 20: 307-311,1992. 
 

Johnson F. L., Goldman S. Role of autotransplantation in neuroblastoma. Hematol. Oncol., Clin. North Am., 7: 647-662, 1993. 
 

Joshi V. V., Cantor А. В., Brodeur G. M., et al. Correlation between morphologic and other prognostic markers of neuroblastoma: A study of histologic grade, DNA index, N-TO/cgene copy number, and lactic dehydrogenase in patients in the Pediatric Oncology Group. Cancer, 71: 3173-3181, 1993. 
 

Look А. Т., Hayes F. A., ShusterJ.J., etal. Clinical relevance of tumor cell ploidy and N-ш/с gene amplification in childhood neuroblastoma: A Pediatric Oncology Group study. J. Clin. Oncol., 9:581-591, 1991. 
 

Mastrangelo R., Lasorella A., lavarone A., et al. Critical observations on neuroblastoma treatment with 131-I-metaiodobenzylguanidine at diagnosis. Med. Pediatr. Oncol., 21: 411-415,1993. 
 

Ng Y. Y., Kingston J. E. The role of radiology in the staging of neuroblastoma. Clin. Radiol., 47: 226-235,1993. 
 

Ninana J. Neuroblastoma. In: Plowman P. N., Pinkerton C. R. (eds). Pediatric Oncology. Clinical Practice and Controversies. London, Chapman & Hall, 1992, pp. 351—377. 
 

Pizzo P. A., Poplack D. G., Horowitz M. E., et al. Solid tumors of childhood. In: De Vita V. T. Jr., Hellman S., Rosenberg S. A. (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, J. B. Lippincott, 1993, pp. 1738-1791. 
 

Seeger R. C., Brodeur G. M., Sather H., et al. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N. Engl. J. Med., 313: 1111 — 1116, 1985.