При медикаментозном лечении часто используют сочетания лекарственных средств для усиления действия одного препарата другим, ограничения дозы каждого из них, ослабления побочных эффектов; при полисиндромных проявлениях заболевания—для воздействия на ряд механизмов патогенеза, корригирования возникших сдвигов, облегчения всех имеющихся жалоб; при наличии нескольких заболеваний — для одновременного лечения каждого из них. Поскольку известны побочные эффекты, свойственные тем или другим лечебным препаратам, существует возможность профилактики этих нежелательных последствий лечения путем назначения защитных препаратов: лечение глюкокортикоидами следует проводить под защитой антибиотиков, антацидов, анаболических средств; противомикробные антибиотики ввиду опасности развития дисбактериоза сочетать с нистатином или другими противогрибковыми препаратами. Успехи дифференцированной фармакотерапии все более увеличивают перечень возможных и желательных направлений лечения. Но терапевтическая активность угрожает обернуться полипрагмазией с ее многочисленными опасностями, наиболее очевидной из которых является несовместимость препаратов.

Различают три рода несовместимости лекарственных прописей: физическую (или физико-химическую), химическую и фармакологическую. К числу физических несовместимостей относят те, которые зависят от разной степени растворимости препаратов, коагуляции коллоидных систем и расслоения эмульсий, отсыревания и расплавления порошков, адсорбционных явлений (табл. 3).

Таблица 3. Образование осадка при совмещении алкалоидных препаратов (в 1% растворе) с другими лекарственными веществами [Муравьев И. А., Козьмин В. Д., КудринА. Н., 1978]
 

Химическая несовместимость возникает в результате реакций, которые происходят при соединении растворов в одном объеме. Они предотвращаются раздельным введением препаратов (табл. 4).

Значительно многообразнее и сложнее варианты фармакологической несовместимости, обусловленной взаимодействием эффектов лекарств при одновременном их применении.

Сведения по поводу физической и химической несовместимости включены в рецептурные справочники, бюллетени, таблицы. Прописи контролируют при оформлении рецептом в аптеках. Тем не менее в повседневной практике из-за недостаточной осведомленности врачей и медицинского персонала нередко допускаются отклонения от утвержденных рекомендаций с отрицательными последствиями для больного.

При одновременном приеме больным нескольких таблеток возможна не только их фармакологическая несовместимость, но и химическое взаимодействие в желудочно-кишечном тракте в условиях, когда пищеварительные соки и иные ингредиенты химуса становятся биологическими катализаторами возникающих реакций.

Фармакологическая несовместимость имеет различные причины и формы. Антагонистическая (или абсолютная) несовместимость возможна в тех случаях, когда препараты имеют разнонаправленное влияние на процессы, протекающие в клетке, ткани, органе или целом организме, и эффект одного подавляется эффектом другого. Этот вид несовместимости с успехом используется при лечении отравлений, когда препарат вводят в качестве антидота: например, атропин при отравлении ингибиторами холинэстеразы, фосфорорганичес-кими веществами, мухомором (мускарин), пилокарпином; наоборот, пилокарпин, прозерин, физостигмин — при отравлении атропином.

Несовместимость возникает и между синергистами в связи с тем, что непропорционально возрастает опасность передозировки или умножения побочного действия. Одновременное назначение р-адреноблокатора, дигоксина и резерпина вызывает брадикардию, нарушения проводимости, угрожает развитием аритмий; введение строфантина на фоне лечения другими препаратами сердечных гликозидов может вызвать асистолию или фибрилляцию желудочков сердца; применение аминогликозидов канамицина, гентамицина, неомицина на фоне стрептомицина приводит к поражению VIII пары черепных нервов, безвозвратной потере слуха, иногда к развитию почечной недостаточности (относительная несовместимость, сходная с эффектом передозировки).

Фармакокинетическая несовместимость возникает в связи с теми изменениями, которые один из препаратов вносит в условия всасывания, выведения или циркуляции в организме другого (других) препарата.

Назначение мочегонных петли нефрона (фуросемид, урегит) отрицательно сказывается на терапии аминогликозидами: быстрее снижается их концентрация в крови и в тканях, возрастает нефротоксический эффект. Наоборот, стрептомицин, нарушая механизм секреции пенициллина канальцевым эпителием, удлиняет сроки его терапевтической концентрации в крови (благоприятное фармакокинетическое потенцирование).

Выделяют также метаболическую (всегда дозозависимую, относительную) несовместимость лекарств, которая изучена на примере сочетанного применения фенобарбитала и антикоагулянтов: фенобарбитал способствует ускоренному метаболизму последних и резкому ослаблению их действия.

Таблица 4. Несовместимые сочетания препаратов
 

	Несовместимые сочетания
Название основного антибиотика	с антибиотиками	с препаратами других групп
Пенициллин (бенэилпенициллин, ампициллин, оксациллин, диклоксациллин, метициллин, карбенициллин)	Аминогликозиды (стрептомицин, анамицин, гентамицин, амикацин) Тетрациклины Гевомицетин Дефалоспорины (с бенэилленициллином)	Аминокислоты Адреналин Аскорбиновая кислота Витамины группы В епарин "идрокортизон Мезатон Окись цинка Эуфиллин Перекись водорода Перманганат калия Спирты Соли тяжелых и щелочно-земельных металлов Ферменты Щелочи Эфедрин
Тетрациклины	Аминогликоэиды 1енициллины Полимиксин В Дефалоспорины Певомицетин Эритромицин	Аминокислоты Эуфиялин Аммония хлорид Гепарин Гидрокортиэон Соли кальция, магния, натрия Сульфаниламиды
Аминогликоэиды (стрептомицин, канамицин, гентамицин, амикации)	Пенициллины Полимиксин В Тетрациклины Цефалоспорины	Эуфиллин Гепарин Натрия тиосульфат
Линкомицин	Канамицин Цефалоспорины Олеандомицин Пенициллины Эритромицин
Цефалоопорины	Аминогликозиды Линкомицин Бенэилпенициллин Полимиксин В Тетрациклины Левомицетин	Эуфиллин Барбитураты Гепарин Гидрокортиэон Кальция глюконат и хлорид Норадреналин Сульфаниламиды
Левомицетин	Аминогликозиды Пенициллины Полимиксин В Тетрациклины Цефалоспорины Эритромицин	Аскорбиновая кислота Гидрокортизон Витамины группы В
Эритромицина фосфат	Линкомицин Тетрациклины Левомицетин	Гепарин Кислоты Щелочи

 

В других случаях в основе метаболической несовместимо-сти лежат угнетение процессов разрушения лекарственного вещества, снижение клиренса, повышение концентрации в плазме крови, сопровождающееся развитием признаков передозировки. Так, ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниламид) тормозят метаболизм катехоламинов. тирамина, серотонина, вызывая гипертензивные реакции.

Классификация антибактериальных средств (по Manten — Wisse)
 

1. Действующие на микроорганизмы независимо от их фазы развития	Аминогликозиды Полимиксины Нитрофураны	Бактерицидные
2. Действующие на микроорганизмы исключительно в фазе их роста	Пенициллины Цефалоспорины Ванкомицин Новомицин	Бактерицидные
3. Быстрого действия (в высоких концентрациях действуют бактерицидно)	Хлорамфеникол Тетрациклины Эритромицины Линкомицин	Бактериостатические
4. Медленного действия (не действуют бактерицидно даже в максимальных концентрациях)	Сульфаниламиды Циклосерин Биомицин (флоримицин)	Бактериостатические

Большую острсяу приобрела проблема сочетанной антибактериальной терапии. Получены, в том числе полусинтетически, десятки тысяч антибиотиков, различающихся по своим лечебным характеристикам. Показания к сочетанной противо-микробной терапии определяются многими соображениями:

1) возможностью повышения терапевтической эффективности;

2) расширением спектра антибактериального действия при неуточненном возбудителе;

3) уменьшением побочного действия по сравнению с адекватной монотерапией;

4) снижением опасности возникновения резистентных штаммов микробов.

Однако при применении одновременно двух или нескольких препаратов возможны четыре формы взаимодействия: индиф-ференция, суммарное действие, потенцирование и антагонизм.

Индифференция состоит в том, что один препарат не оказывает отчетливого влияния на антибактериальное действие другого.

Суммарное (или аддитивное) действие имеет место тогда, когда результат является суммой монотерапевтических эффектов. Если степень антибактериальной активности сочетания препаратов оказывается большей, чем суммарное действие компонентов, говорят о потенцировании (или синергиз-ме). Но нередко эффект комплексного применения антибиотиков оказывается меньшим, чем одного из ингредиентов: имеет место антагонизм действия препаратов. Одновременное применение антибиотиков, между которыми возможен антагонизм, является прямой ошибкой врача.

Уже в 50-е годы был сформулирован принцип сочетания антибиотиков в зависимости от типа их действия на возбудителя — бактерицидного или бактериостатического (см. классификацию). При сочетании антибиотиков, оказывающих бактерицидное действие, как правило, достигается эффект си-нергизма или аддитивное действие. Сочетание бактериоста-тических антибиотиков ведет к аддитивному действию или' индифференции.

Сочетание же бактерицидных антибиотиков с бактериоста-тическими препаратами чаще всего нежелательно. Летальность от менингококкового сепсиса у детей при попытках единовременного применения пенициллина и левомицетина возрастала по сравнению с результатами, получаемыми при лечении тем или другим из этих препаратов в отдельности.

Если микроорганизм более чувствителен к компоненту с бактериостатическим действием, может появиться синергизм, но когда он чувствителен к бактерицидному действию, как правило, наступает антагонизм, бактериостатический препа-

рат снижает эффективность бактерицидного. И в венерологии, и при лечении острых пневмоний одновременное применение сульфаниламидов и пенициллина сопровождалось неблагоприятными результатами по сравнению с эффектом, полученным при энергичном лечении одними пенициллина-ми: «обрывающего» действия при применении бактерицидного антибиотика (абортивное течение пневмонии при раннем назначении пенициллина) не наступает.

При моноинфекциях сочетанное лечение антибиотиками редко бывает обоснованным, при смешанных заражениях оно может быть ценным, но только если соблюдаются условия рационального сочетания антибиотиков и учтены все показания и противопоказания.

К настоящему времени установлено, что ни широкий спектр активности антибиотика, ни мегадозы, ни комбинации антибиотиков или последовательная замена одних другими проблемы успешного лечения бактериальных заболеваний не решают, пока за этим скрывается попытка лечить вслепую, методом проб и ошибок. Необходимо точное, прицельное, узконаправленное лечение на основе определения видовой и индивидуальной чувствительности возбудителя к лечебному агенту, надежной и своевременной этиологической диагностики заболевания.

Антибиотики не следует без необходимости совмещать с жаропонижающими, снотворными, глкжокортикоидными препаратами (это противоречит рекомендации применять глюкокортикоиды «под защитой» антибиотиков, что находит объяснение в приоритетном значении в одних случаях задач антибактериальной, в других — гпюкокортикоидной терапии).

Хорошо изученная на моделях антибиотиков проблема со-четанного лечения касается и других разделов химиотерапии внутренних болезней. С одной стороны, приобретает все большее значение полихимиотерапия. Она необходима при онкологических заболеваниях, гемобластозах, где отход от комплексной программы чаще всего означает нарушение системы лечения, срыв лекарственно-обусловленной ремиссии и гибель больного. Тщательно разрабатывается комплексный подход к терапии хронических заболеваний. С другой стороны, нарастает необходимость все более настойчивой борьбы со случайными, произвольными комбинациями фармакологических препаратов. Смертельно опасным считают одновременное применение морфина и анаприлина, но последствия зависят от суммарной дозы и ее адекватности состоянию больного. Избегают назначения анаприлина одновременно с изоптином (ве-рапамилом), анаприлина с ингибиторами моноаминоксидазы, релаксантов на фоне приема хинидина. Просчеты в применении медикаментозной терапии, несмотря на попытки ее индивидуализации, а часто именно из-за некритичного варьироэа-ниь приводят к многочисленным осложнениям.

В США за 10 лет (1961—1970) госпитализировано в связи с осложнениями медикаментозного лечения 15 млн человек, экономические потери превысили таковые от инфекционных заболеваний.

Тем не менее лучшие из сложных, многокомпонентных лекарственных прописей не без оснований получили распространение и апробированы лечебной практикой. Они характеризуются сбалансированностью ингредиентов, и их «упрощение» не всегда бывает безвозмездным. К числу таких препаратов относятся, например, применяемые при бронхиальной астме солутан, теофедрин, антастман, в гастроэнтерологии — викалин и слабительные коктейли, в гепатологии — Лив 52 и эссенциале.

Монотерапия даже наиболее современными препаратами часто оказывается лишь первой ступенью лечения. Ей на смену затем приходит более эффективное всесторонне рассчитанное комплексное лечение больного. Иногда эта комплексность достигается включением физиотерапевтических и иных немедикаментозных средств лечения, но чаще в первую очередь речь идет о комбинации фармакологических препаратов. Широкое распространение получипа система ступенчатого подхода к лечению больных с прогрессирующими формами артериальной гипертензии. На смену монотерапии, которую в свое время предпочитали проводить салуретиками тиазидового ряда, а ныне варьируют в зависимости от особенностей процесса (мочегонные с включением калийсбере-гающих, препараты раувольфии, р-адреноблокаторы, клофе-лин, антагонисты кальция), затем приходит политерапия. Закономерным является процесс разработки стандартизованных полиингредиентных рецептур. К числу таких прописей относились депрессии, разработанный к 1960 г. А. Л. Мясни-ковым, и более современные формы — адельфан, бринер-дин, триампур и др.

Следует различать комплексные препараты, включающие набор тех или иных ингредиентов преимущественно с целью восполнения возникающего в организме дефицита или заместительной терапии, и сочетанное применение фармакоди-намически активных препаратов. К числу первых относятся инфузионные растворы сложного электролитного состава, поливитаминные и полиаминокислотные рецептуры. К числу вторых—сложные рецептуры синергично действующих препаратов. Рациональный подбор комплексного препарата во втором случае значительно сложнее, но и прописи первого рода требуют строгого соблюдения оптимальных соотношений (табл. 5). При поддерживающем, длительном лечении значение приобретают развитие толерантности к тому или иному препарату, снижение его эффективности. Наряду с другими методами преодоления этого феномена (прерывистый курс, ритм приемов) большое значение имеет правильное использование политерапии.

Таблица 5. Фармакологическая несовместимость витаминов при длительном их введении в повышенных дозах [Я. Б. Максимович, Е. А. Лвгеда]
 

Для проведения поддерживающей терапии создаются специальные лекарственные формы, отвечающие ряду условий, в том числе комплексные, обладающие достаточной длительностью действия, допускающие прием в течение дня одной таблетки. Иногда полиингредиентные таблетки делают по необходимости многослойными (мексаза, панзинорм).

Одна из задач создания официальных комплексных фармакологических форм—предупреждение произвольного, ограниченного лишь прямыми противопоказаниями использования случайных комплексов лекарств. Конечный результат полипрагмазии всегда отличается от ожидаемой суммы искомых эффектов, поскольку многообразны формы взаимодействия этих эффектов в организме и труднопредсказуемы побочные действия.

Крайняя сложность учета всех сторон взаимодействия медикаментов вынуждает придерживаться апробированных, выверенных сочетаний. Заслуженное распространение получают поэтому такие оправдавшие себя прописи, как капли Вотчала, 4-компонентная схема лечения нефрита по Кинд-кайдт Смит (Kindcaid Smith), фиксированные программы в гематологии, обычно обозначаемые буквенными или цифровыми аббревиатурами (ЦВАМП, «7 + 3» и др.).

Импровизация в составлении индивидуальных схем лечения больного, произвольный выбор сочетаний лекарств не позволяют предотвратить неожиданных осложнений терапевтического вмешательства, нередко создают фармакологическую какофонию.

Не только сочетание отдельных медикаментов между собой, но даже их взаимодействие с рядом широко распространенных пищевых продуктов требует осведомленного учета. Применение мочегонных тиазидового ряда вынуждает обогащать диету солями калия, прием тетрациклина — воздерживаться от молока и молочных продуктов, а также фруктов, так как содержащийся в них кальций образует с этим антибиотиком нерастворимые комплексы. При назначении ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида, нуредала) из рациона питания исключают сыр, сливки, пиво, вино, так как содержащиеся в них амины (тирамин) при подавлении МАО оказывают выраженное гипертензивное действие («сырный синдром»).

В геронтологической практике применяют более осторожные, уменьшенные дозы многих медикаментов. Ряд препаратов, например дизопирамид из числа антиаритмических средств, переносится пожилыми лицами особенно плохо. Но в связи с нередким наличием у престарелых нескольких заболеваний, по поводу которых может проводиться поддерживающее лечение, встает и другая проблема: выбор наиболее необходимых направлений лечения, а при возникновении острого заболевания—оценка целесообразности продолжения поддерживающей терапии или временного ее прекращения на период проведения актуального лечения по поводу интеркуррентной болезни. Между тем в практике чаще происходит нечто прямо противоположное: при врачебном осмотре, тем более при стационарном обследовании, выявляется весь комплекс имеющихся у пациента нарушений и заболеваний, и лечащий врач, не умея определить разумные приоритеты, начинает лечение по всем обнаружившимся линиям. Терапевту способствуют в этом консультанты других медицинских специальностей, у каждого из которых могут оказаться достаточные основания для назначения лечения. Фармакологическое вмешательство происходит нарастающим итогом, несбалансированно. За один прием такой пациент получает из рук медицинской сестры 10—15 и более таблеток. Результат такой полипрагмазии можно предвидеть только-в том смысле, что отрицательные последствия ее более вероятны, чем искомые.

Повышенная осторожность необходима при лечении детей, беременных женщин, а также при включении в комплекс внутривенных, капельных, внутримышечных и иных парентеральных введений.