|
ОСНОВНЫЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИММУННОЙ СИСТЕМЕ И ИММУНИТЕТЕ СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ СПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ Иммунитет представляет собой совокупность защитных реакций организма, направленных против генетически чужеродных веществ — микробов, простейших и их продуктов, трансплантированных тканей, погибших клеток собственного организма и других антигенов. Они осуществляются самостоятельной системой специализированных лимфоидных клеток тканей и органов, представленных в различных отделах организма, при непосредственном участии фагоцитов, комплемента, интерферона и некоторых других факторов неспецифической защиты. Некоторые из органов иммунной системы представляют собой лимфоэпителиатьные образования (вилочковая железа и возможно другие) и являются регуляторами иммунной реактивности, обеспечивающими возможность участия организма в иммунных реакциях. Поэтому их называют центральными органами иммунной системы. Другие (лимфатические узлы, селезенка, лимфоидная ткань кожи и слизистых оболочек, лимфоидное кольцо глотки, пейеровые бляшки, красный костный мозг и т.д.) являются периферическими. Лимфоидные клетки этих органов, а также циркулирующие в организме лимфоциты непосредственно участвуют в формировании и реализации иммунных реакций. Упомянутые клетки, как правило, являются короткоживушими. Их пополнение осуществляется за счет созревающих стволовых клеток костного мозга. Однако молодые лимфоциты не способны участвовать в формировании иммунных реакций и поэтому называются «нулевыми». Они становятся иммунокомпетентными только после прохождения дифференцировки в центральных органах иммунной системы. Часть «нулевых» клеток проходят обучение в вилочковой железе. Они становятся способными формировать иммунитет и участвовать в реализации иммунных реакций клеточного типа (гиперчувствительности замедленного типа, разрушении чужеродных антигенов, отторжении трансплантатов). Их называют тимусзависимыми или Т-лимфоцитами. Вторая часть молодых лимфоцитов организма со временем приобретает способность формировать иммунные реакции гуморального типа. Первоначально установлено, что дифференцировка лимфоцитов, участвующих в реакциях гуморального типа у птиц, происходит в лимфоэпителиальном образовании, находящемся в каудальном отделе клоаки, называемом сумкой Фабрициуса. В связи с этим обстоятельством данный вид лимфоцитов назвали бурсозависимыми или В-лимфоцитами. У человека до сих пор подобного органа не выявлено. Имеются предположения, что его функцию выполняют пейеровые бляшки. По другим данным, определенная часть лимфоцитов костномозгового происхождения человека генетически детерминирована к самостоятельной дифференцировке в В-клетки. Несмотря на это, первоначально появившееся название этого вида лимфоидных клеток «бурсозависимые» (В-лимфоциты) прочно закрепилось за ними. Участие иммунокомпетентных клеток (Т- и В-лимфоцитов) в формировании реализации иммунных реакций имеет свои закономерности, которые в значительной мере связаны со свойствами микробных или других антигенов, вызвавших патологический процесс, а также с их количеством. Одни антигены индуцируют развитие сильного иммунитета, другие слабого. При этом некоторые из них стимулируют формирование преимущественно гуморальных факторов, другие — клеточных, а третьи — в одинаковой мере тех и других. Сила иммунного ответа в значительной мере зависит и от индивидуальной (генетически обусловленной или приобретенной) способности иммунной системы отвечать на те или иные антигены. Выраженность этой реактивности у разных людей отличается большой вариабельностью. Так, иммунная реакция на одни антигены у одного и того же человека может быть нормоэргической, а на другие — гипо- или гиперэргической. Существуют и такие случаи, когда иммунная система не реагирует на какой-либо из микробных антигенов. Такое явление носит название иммунологической ареактивности (толерантности). Толерантность может быть полной или частичной, генетически обусловленной или приобретенной. Примером генетически обусловленной иммунологической толерантности является отсутствие иммунного ответа у людей на антигены собственного организма. Приобретенная может развиваться в эмбриональном или в постнатальном периодах жизни. В первом случае она, как правило, связана с контактированием организма с определенными антигенами (микроорганизмами) в указанный период. Во втором она вызывается воздействием чрезмерно больших доз антигенов (микроорганизмов), примерно в 10—20 раз больших, чем тех, которые обусловливают формирование иммунных реакций. Толерантность, приобретенная в эмбриональном периоде жизни, является стойкой. Развившаяся же в постнатальном периоде — сохраняется кратковременно (в течение 2—3 мес). Однако она может продлеваться повторным воздействием первоначально влиявших антигенов. Немаловажное значение при инфекционных заболеваниях имеет и частичная толерантность (гипореактивность), которая чаще всего является приобретенной и обусловлена влиянием на организм медикаментов, обладающих в той или иной мере иммунодепрессивным действием (цитостатики — имуран, 6-меркаптопурин, аметоптерин, циклофосфамид, кортикостероиды, антибиотики группы хлорамфеникола, пуромицина, актиноминов С и D, макролидов, антилимфоцитарная сыворотка). Она также может быть связана с воздействием вирусов (возбудителей гриппа, парагриппа, аденовирусов, энтеровирусов, герпеса и др.) и прочих возбудителей инфекционных заболеваний. Проникновение в организм человека возбудителей инфекционных или паразитарных заболеваний сопровождается контактированием их с органами иммунной системы и индуцирует формирование специфического иммунитета. При каждом инфекционном процессе активируется менее 0,1% всех иммунокомпетентных клеток. Приведенное связано с тем, что в организме человека имеется множество популяций лимфоидных клеток, каждая из которых способна реагировать только строго на определенный антиген. Однако следует заметить, что сами антигены и микробы не способны оказывать влияние на Т- и В-лимфоциты. Они приобретают это свойство только после предварительной «переработки» фагоцитами в высококонцентрированную форму, так называемый «суперантиген». Воздействие «суперантигена» («суперантигенов») какого-либо из возбудителей на Т-лимфоциты вызывает у них бласттрансформацию (превращение в гигантские клетки с большим ядром), а затем дифференцировку в отдельные субпопуляции клеток — эффекторов, несущих строго определенные функции. Одна из них — хелперы (помощники) В-лимфоцитов, оказывающие помощь этим клеткам в продукции ими антител. Вторая — киллеры (убийцы), осуществляющие разрушение клеток, содержащих антиген, к которому эти клетки сенсибилизированы (т. е. антиген, вызвавший формирование данной иммунной реакции). Т-киллеры с помощью микроворсинок своей мембраны самостоятельно распознают клетки мишени и в течение весьма короткого времени наносят им летальный удар, сопровождающийся необратимой деструкцией клетки. Сами же Т-лимфоциты остаются при этом жизнеспособными. Третья субпопуляция Т-эффекторов — носители гиперчувствительности замедленного типа (ГЧЗТ). Они продуцируют несколько медиаторов, с помощью которых участвуют в реализации иммунной защиты организма. Эти медиаторы выделяются лимфоидными клетками в момент контакта с микробами (антигенами), вызвавшими формирование данной реакции. Один из них — фактор хемотаксиса. Он способствует таксису фагоцитов к данному антигену. Второй — фактор, тормозящий миграцию лейкоцитов, удерживает эти клетки в месте нахождения антигена. Третий — фактор, активизирующий фагоцитарные клетки, повышает их поглотительную и метаболическую активность. Четвертый — фактор кожной реактивности: вызывает воспалительную реакцию кожи. В связи с этим через 12—24 ч после внутрикожного введения антигена, который ранее вызвал сенсибилизацию лимфоцитов, возникает местная воспалительная реакция кожи. Учитывая высокую специфичность данного феномена, его используют при многих инфекционных заболеваниях с диагностическими целями. Четвертая субпопуляция Т-лимфоцитов носит название супрессоров. Они осуществляют распознавание «своих» и «чужих» антигенов и посредством своих медиаторов осуществляют регуляцию иммунного ответа. Их супрессивное действие осуществляется в основном путем регуляции пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток и торможения продукции антител или реакции ГЗТ к данному антигену. Созревание упомянутых субпопуляций Т-лимфоцитов происходит не одномоментно. Обычно первыми созревают эффекторы ГЗТ и лишь потом — хелперы В-лимфоцитов и киллеры. Следует отметить, что различные антигены не в одинаковой мере активируют эффекты ГЗТ и помощников В-лимфоцитов. Следовательно, наличие выраженной реакции на внутрикожное введение антигена еще не в полной мере свидетельствует о большой напряженности иммунитета. Воздействие микробных антигенов на В-лимфоциты вызывает пролиферацию и трансформацию их в плазматические клетки — продуценты антител. Однако, как и Т-лимфоциты, они в функциональном отношении не однородны. Среди них различают В1 В2 и В3 клетки. В-лимфоциты пролиферируют в плазматические клетки при воздействии на них одного лишь «суперантигена» (т. е. без помощи хелперов В-лимфоцитов). Однако синтезируемые ими антитела относятся к макро-глобулинам и характеризуются относительно низкой специфичностью. Поэтому иммунные реакции, протекающие с их участием, характеризуются небольшой силой. В2-лимфоциты способны к дифференцировке в продуценты антител только после контакта с «суперантигеном», дополненным сигналом со стороны хелперов В-лимфоцитов. Их антитела отличаются высокой специфичностью и большой силой формируемых ими иммунных реакций. В3-лимфоциты способны выполнять киллерную функцию в отношении клеток, на поверхности которых фиксированы антитела, относящиеся к IgG. Антитела +- это гаммаглобулины, способные соединяться с гомологичными антигенами, вызывать лизис микробов, фиксировать комплемент, проникать через физиологические барьеры. Согласно международной классификации антитела называют иммуноглобулинами и обозначают символом Ig. Иммуноглобулины представляют собой молекулы белка, образованные комбинациями аминокислот (всего 12 видов). Они имеют небольшую рецепторную группу, с помощью которой прочно соединяются со специфическими антигенами. Согласно их физико-химической структуре и биологическим свойствам различают 5 видов иммуноглобулинов — IgA, IgM, IgG, IgD и IgE. IgA — в основном участвуют в реализации иммунных реакций на поверхности слизистых оболочек. Поэтому им принадлежит важная роль в защите организма от микробов, которые проникают в него через слизистые оболочки. IgM относятся к макроглобулинам. Они нейтрализуют микробов в крови. Данная реакция протекает с участием комплемента. Обычно для разрушения одной микробной клетки достаточно одной молекулы IgM. Подобного эффекта можно достигнуть и с помощью IgG. Но в этом случае должно участвовать не менее 2 молекул антител или даже больше. IgG являются преимущественно антитоксинами и составляют основную часть из всего количества циркулирующих в крови антител. Значение иммуноглобулинов D до настоящего времени не раскрыто. Их также называют реагинами и цитофильными антителами. Последнее их название связано с тем, что они обладают сродством к тучным клеткам организма. Адсорбируясь на этих клетках, IgE, как правило, не циркулируют в крови или же находятся в весьма незначительном количестве. В таком случае при проникновении в организм антигенов, к которым уже имеются антитела, относящиеся к IgE, иммунная реакция с их участием протекает не в крови, а на поверхности тучных клеток и приводит к их разрушению. Высвобождающиеся при этом в большом количестве гистамин, серотонин, брадикинин и другие биологические вещества, которыми богаты тучные клетки, обусловливают картину реакции немедленного типа, классическим проявлением которой является анафилактический шок. Следует отметить, что иммуноглобулины синтезируются не только при инфекционных заболеваниях. Они продуцируются непрерывно у каждого здорового человека. В результате в организме людей имеется определенный уровень различных видов антител, практически против всех микробных антигенов, в том числе и против тех возбудителей, с которыми они никогда не встречались. Это объясняется тем, что способность организма к синтезу антител выработалась у людей в процессе эволюционного развития и является генетически обусловленной. Эти антитела (иммуноглобулины) носят название нормальных. Нормальные антитела играют большую роль в защите организма от инфекции в момент внедрения возбудителей в организм, а также в начальный период болезни (т. е. тогда, когда иммунные реакции на инфекцию еще не успели сформироваться). Обычно первые проявления инфекционного иммунитета появляются не раньше 4-го дня с момента заболевания и достигают максимальной выраженности на 14 сутки и позже. Заслуживает отдельного внимания тот факт, что продуцируемые подэпителиально расположенными лимфоцитами антитела секретируются не в кровь, а на поверхность слизистых оболочек. В то же время циркулирующие в крови антитела в норме не проникают на поверхность слизистых. Следовательно, лимфоидные клетки слизистых в значительной мере функционируют автономно. Секретируемые ими антитела образуют первую линию защиты организма от возбудителей инфекционных заболеваний. Антитела слизистых оболочек представлены в основном IgA. Только на поверхности миндалин, а также слизистой нижних отделов респираторного тракта, наряду с IgA, имеется довольно большая концентрация IgG. На модели стрептококковой инфекции установлено, что IgA блокируют рецепторы микробов, с помощью которых последние фиксируются к эпителиальным клеткам и получают условия для размножения. Биологическое значение IgG определяется их выраженным опсонизирующим эффектом. IgA не секретируются только у новорожденных детей. НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ
ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ МАКРООРГАНИЗМА
Полиморфно-ядерные лейкоциты осуществляют фагоцитоз микробов, представляющий собой весьма сложный процесс, включающий хемотаксис фагоцитарных клеток, прилипание их к микробам, захват (погружение микроорганизмов в фагоцитарную клетку с последующим отделением клеточной мембраны и образованием фагосомы), слияние фагосомы с лизосомами, переваривание и удаление его продуктов. Как показано выше, хемотоксическими факторами фагоцитоза служат продукты активации комплемента, а также фиксированные на микробных клетках антитела. Полиморфно-ядерные лейкоциты разрушают микроорганизмы с помощью нескольких видов биологических продуктов: ферментов (лизоцим, миэлопероксидаза и др.), веществ, не обладающих ферментными свойствами (фагоцитин, лейкин, катионные белки и лактоферрин), а также кислот, альдегидов и перекиси водорода, синтезируемых клетками в процессе фагоцитоза. Функционирование фагоцитарных клеток сопровождается активизацией окислительных процессов, в том числе глюкозо-монофосфатного и пентозного шунтов, НАД- и НАДФ-оксидаз. Следовательно, фагоцитоз протекает с повышенным потреблением кислорода, глюкозы и характеризуется интенсификацией аэробного и анаэробного гликолиза и гликогенолиза. В случаях нарушения процессов синтеза веществ, участвующих в фагоцитозе, снижается эффективность захвата и переваривания микробов полиморфно-ядерными лейкоцитами. В подобных случаях он носит незавершенный характер, и поглощенные микробы не только не разрушаются, но даже размножаются внутри фагоцитов. Макрофаги. Их участие в неспецифической защите макроорганизма осуществляется практически теми же механизмами, которыми располагают полиморфно-ядерные лейкоциты. Отличие состоит только в том, что макрофаги не имеют катионных белков и лактоферрина, а также меньше содержат пероксидазы. Естественные (натуральные) киллеры. Это лимфоидные клетки, обладающие генетически детерминированной способностью разрушать вирусы и опухолевые клетки. Неспецифические гуморальные факторы защиты макроорганизма также определяются лизоцимом, р-лизинами, лактоферрином, трансферрином, комплементом, пропердином, интерфероном и некоторыми другими веществами эндогенного происхождения. Лизоцим — продукт полиморфно-клеточных нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Обладая способностью разрушать гликопептиды клеточной стенки грамположительных микроорганизмов, он способствует их осмотическому лизису. Р-ЛИЗИНЫ выделяются тромбоцитами в процессе их коагуляции. Оказывают бактерицидное воздействие на большинство грамположительных микробов. Комплемент. Представляет собой систему термолабильных ферментов крови, относящихся к а- и р-глобулинам (в основном (3-глобулинам), которые под воздействием некоторых микробных антигенов и иммунных комплексов активируются и приобретают способность разрушать микробы, а также усиливать хемотаксис и переваривающую функцию фагоцитарных клеток. Основными компонентами комплемента является ряд его веществ, обозначаемых индексами С1, С2, С3 и Сф Некоторые из них состоят из субкомпонентов. Так, Q включает Qi, Qr и Qs. В обычных условиях С и его компоненты находятся в крови в стабильном состоянии благодаря комплексированию с ионами Са+ и Mg+. При воздействии на комплемент иммунных комплексов антиген-антитело происходит его активация, которая протекает в виде каскадообразного процесса, в котором продукты активации предшествующего звена служат катализатором для реакций активации последующего. Последовательность вовлечения компонентов комплемента в эту реакцию не совпадает с вышеприведенной очередностью их перечисления. Первым активируется С1, за ним — С4, потом С 2 и наконец — Сз. Этот процесс активации комплемента называют классическим. Наряду с приведенным, существует и альтернативный путь активации комплемента. Его вызывают некоторые микробные антигены (эндотоксины, липосахариды клеточной стенки микроорганизмов) и субклассы некоторых иммуноглобулинов (IgG4, IgD и IgE), которые неспособны индуцировать реакцию активации упомянутого вещества по классическому варианту. Перечисленные активаторы комплемента вступают во взаимодействие с пропердином и его компонентами, после чего становятся способными обусловливать активацию Сз. Комплемент также участвует и в специфических иммунных реакциях. Он вызывает цитолиз микробных клеток, меченных антителами. Пропердин. Это белковое соединение крови человека, участвующее в активизации комплемента по альтернативному пути, продукты которого стимулируют процессы опсонизации микробов фагоцитарными клетками. Интерфероны. Это низкомолекулярные белки — протеины и гликопротеины, продуцируемые клетками организма при внедрении в него вирусов, некоторых других микробов и при применении препаратов интерфероногенов, обладающие противовирусными, противоопухолевыми и иммуномодулирующими свойствами. В настоящее время известны 3 типа человеческих интерферонов: лейкоцитарный (а-интерферон, продуцируемый В-лимфоцитами), фибробластный (р-интерферон, синтезируемый фибробластами) и иммунный (у-интерферон, выделяемый Т-лимфоцитами). Интерфероны являются важным фактором защиты макроорганизма на первых этапах развития вирусных инфекций, а также и в процессе манифестации вирусного инфекционного процесса. Обычно при инфицировании людей, имеющих высокие показатели местного иммунитета и факторов неспецифической защиты организма небольшой дозой маловирулентных возбудителей, инфекционный процесс может быть купирован еще до развития клинических проявлений болезни или только в начальной ее стадии. При заражении же достаточно большими дозами вирулентных возбудителей патологический процесс принимает циклическое течение с закономерным развитием ряда стадий болезни, проявление которых зависит не только от свойств микроорганизмов, вызвавших болезнь, но и от способности иммунной системы формировать иммунные реакции. При гипореактивности во многих случаях наблюдается тяжелое затяжное или хроническое течение болезни, а при ареактивности — тяжелое с генерализацией микробов (при бактериальных инфекциях — септическое). При нормоэргической реакции наблюдается циклическое течение. При гиперэргической в зависимости от инфицирующей дозы и вирулентности возбудителей — абортивное или фулминантное (тяжелое с массивным разрушением тканей организма). Отмеченные закономерности развития патологического процесса при различных заболеваниях имеют свои особенности, связанные в значительной мере со свойствами их возбудителей. Иммунотерапия — это лечебные мероприятия, способствующие подавлению возбудителей инфекционных заболеваний с помощью факторов гуморального и клеточного иммунитета или вызывающие его угнетение. Абсолютные показания к применению иммунотерапии имеются при экзотоксических инфекционных заболеваниях (дифтерия, ботулизм, столбняк и др.), сопровождающихся быстрым поражением жизненно важных органов и систем макроорганизма. Ее необходимо применять при всех других болезнях, протекающих на фоне недостаточности иммунной системы (иммунодефицита), при нозологических формах, антигены возбудителей которых обладают сравнительно низкими иммуногенными свойствами (брюшной тиф, паратиф А и В, дизентерия, туляремия и т. д.), характеризующихся выраженным аллергическим компонентом (бруцеллез), а также при фулминантной форме заболеваний, в патогенезе которых большое значение играют инфекционно-аутоиммунные и иммунопатологические реакции (вирусный гепатит В). Развитию иммунодефицита способствуют массивная микробная антигенемия, длительное применение препаратов с иммунодепрессивными свойствами (цитостатики, антибиотики — левомицетин, тетрациклин, эритромицин; глюкокортикоиды), воздействие на организм всех видов лучистой энергии, гипоксии, авитаминозы, упадок питания, стрессовые ситуации, предшествующие или сопутствующие инфекционные (грипп, корь, протозойные и глистные инвазии), а также хронические соматические (алкоголизм, диабет, язвенная болезнь и др.) болезни. Лабораторными признаками недостаточности иммунной системы являются понижение количества иммунокомпетентных (лимфоидных) и макрофагальных клеток в периферической крови, а также нарушение их функционального состояния (реактивности и метаболической активности). Клиническими критериями иммунодефицитного состояния при подавляющем большинстве инфекционных болезней служат тяжелое, осложненное, септическое, затяжное, рецидивирующее или хроническое течение патологического процесса. Только при вирусном гепатите В тяжелое течение патологического процесса, наряду с другими факторами, связано с гипериммунной реакцией организма на антигены его возбудителей. Применяемые в современных условиях методы иммунотерапии делятся на специфические и неспецифические, активные и пассивные. Специфические методы предусматривают повышение или ослабление иммунитета к антигенам возбудителей определенных заболеваний, а неспецифические обеспечивают этот эффект посредством изменения общей реактивности иммунной системы с помощью неспецифических веществ. Активные методы обеспечивают определенный уровень иммунитета путем воздействия на иммунную систему, пассивные — с помощью введения во внутреннюю среду макроорганизма недостающих в ней клеточных или гуморальных факторов. Специфические методы активной иммунотерапии предусматривают применение вакцин, а неспецифические — бактериальных липополисахаридов или дрожжевых полисахаридов (пирогенал, продигиозан, зимозан и др.). Специфические методы пассивной иммунотерапии основаны на использовании в лечебных целях свежей или криоконсервированной иммунной плазмы, иммунных сывороток или их биологически активных в этом отношении фракций (глипопротеидов) — иммуноглобулинов, а неспецифические — полноценных лимфоидных клеток (трансфузий свежей одногруппной донорской крови или ее лимфоконцентрата). Вариантом неспецифической иммунотерапии является иммунокоррекция (иммуномодуляция), предусматривающая изменение иммунитета посредством влияния на механизмы его регуляции. Используемые для этих целей вещества обладают иммуностимулирующим (левамизол, препараты вилочковой железы и их аналоги, интерфероны) и иммунодепрессивным (глюкокортикоиды, некоторые антибиотики — левомицетин и др., препараты цитостатического действия — противолимфоцитарная сыворотка) эффектом. Чаше всего инфекционные больные нуждаются в иммунотерапии в остром периоде инфекционного процесса. Это касается всех случаев эк-зотоксических, а также других заболеваний с тяжелым, осложненным или септическим характером их течения. Она должна предусматривать быстрое устранение микробной антигенемии (токсемии при экзотоксических болезнях), в значительной мере обусловливающей развитие вторичного иммунодефицита, а также поражение макроорганизма. Самым эффективным способом лечения инфекционных больных в этот период является применение специфической пассивной терапии — специфических антител (иммунной плазмы, иммунной сыворотки или иммуногло-булинов). При ряде заболеваний вирусной этиологии (вирусный гепатит В, герпетическая и цитомегаловирусная инфекции, полиомиелит и др.) определенный эффект дает использование интерферона. Наряду с приведенным, формированию иммунитета в острый период инфекционных заболеваний способствуют мероприятия, устраняющие явления микробной антигенемии (токсемии), гипоксии, нарушений микроциркуляции, гипо- и авитаминозов (средства неспецифической дезиноксикации организма, восстанавливающие объем циркулирующей жидкости, белкового, электролитного и витаминного баланса, насыщение крови кислородом и т.д.), а также нормализующие метаболическую активность Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и других клеточных структур, участвующих в формировании и реализации иммунных реакций (метилурацил, нуклеинат натрия, лейкоген или др.). СПЕЦИФИЧЕСКАЯ
ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
При положительной пробе на чувствительность к чужеродному белку гетерологичные препараты вводятся под наркозом или под прикрытием больших доз глюкокортикоидов. Введение гетерологичных сывороток во всех случаях проводят после постановки больному капельницы (на фоне капельного введения кристаллоидных растворов). Эта процедура позволяет немедленно начинать оказывать неотложную помощь в случае развития неотложных состояний, связанных с применением чужеродного белка. Эффективность иммунных сывороток (иммуноглобулинов) в значительной мере определяется оптимальной их дозой и своевременностью применения. Доза препарата должна соответствовать клинической форме инфекционного процесса и быть способной нейтрализовать не только циркулирующие в данный момент в организме антигены возбудителей заболевания, но и те, которые могут появиться в нем в промежуток времени между введениями препарата. Антимикробный и клинический эффект иммунных сывороток (иммуноглобулинов) тем выше, чем раньше они применяются. Назначение их после 4—5-го дня болезни редко дает выраженный положительный результат. В настоящее время микробиологическая промышленность России и других стран производит иммунные сыворотки и иммуноглобулины для лечения больных различными инфекционными заболеваниями. Это предусмотрено в отношении возбудителей тех болезней, в патогенезе которых первостепенное значение играют экзотоксины (дифтерия, ботулизм, столбняк и др.), а также ряда опасных для здоровья людей болезней — стафилококковой инфекции, сибирской язвы, лептоспироза, гриппа, бешенства, клещевого энцефалита. Дифтерия. Для лечения больных дифтерией в нашей стране выпускается очищенная и концентрированная методом «Диаферм-3» противодифтерийная сыворотка. В ряде стран Европы и в США для этих целей производится также человеческий противодифтерийный гамма-глобулин. Сыворотку получают из крови гипериммунизированных дифтерийным анатоксином лошадей. Ее доза и методика введения определяются клинической формой заболевания (см. раздел Дифтерия). Ботулизм. Основным препаратом иммунотерапии больных ботулизмом является противоботулиническая лошадиная очищенная и концентрированная сыворотка типов А, В, С, Ей F. Для людей, имеющих аллергию к чужеродному белку (положительная проба на внутрикожное введение раствора сыворотки), может быть использован поливалентный противоботулинический гамма-глобулин отечественного производства, приготовленный из крови доноров, иммунизированных ботулоанатоксинами типов А, В и Е. В 1-й ампуле содержится одна лечебная доза препарата. Противоботулиническая сыворотка выпускается в виде комплектов моновалентных (в упаковке находится по одной ампуле сыворотки каждого типа) или поливалентных (в одной ампуле — антитоксины 3, 4 или 5 типов). В ампуле с моновалентной сывороткой содержится одна лечебная доза антитоксических тел соответствующего типа (для типа А — 10 000 ME, типа В - 5000 ME, типа С - 10 000 ME, типа Е - 10 000 ME, типа F - 300 ME). В каждой ампуле с поливалентной сывороткой находится то же количество антител против всех пяти или трех типов ботулотоксина (антитоксины типов С и F, в связи с ограниченной потребностью в них, обычно в комплект не включаются). Лечение больных ботулизмом, когда неизвестен тип токсина, вызвавшего заболевание, начинается с применения поливалентного препарата или смеси моновалентных сывороток. Их вводят внутривенно. При затруднениях внутривенного применения сыворотки ее назначают внутримышечно. Обычно вводят 1 — 1,5 лечебной дозы препарата. При тяжелом течении заболевания сыворотки применяют повторно (1—4 раза) с интервалом в 6—8 часов в 1,5 раза большей дозе, чем при среднетяжелой форме болезни. Повторное введение осуществляется внутримышечно. Если в ранние сроки заболевания установлен тип возбудителя ботулизма, лечение больных осуществляют моновалентной сывороткой. Продолжительность курса серотерапии определяется клинической формой заболевания и динамикой исчезновения неврологических, сердечно-сосудистых и других нарушений. При легкой форме патологического процесса она, как правило, не превышает 2 сут, а при тяжелой — 4—5 суток. Столбняк. Для лечения больных столбняком предназначена противостолбнячная очищенная и концентрированная лошадиная сыворотка, а также человеческий противостолбнячный гамма-глобулин. Сыворотку получают из крови лошадей, иммунизированных столбнячным анатоксином. Ее применяют больным столбняком внутримышечно по 100-200 тыс. ME (в зависимости от тяжести состояния больного). Одновременно с этим 5-10 тыс. ME препарата вводят в ткани, окружающие рану. При аллергии организма больного к чужеродному белку целесообразно вместо сыворотки применять специфический гамма-глобулин, приготовленный из крови доноров, иммунизированных столбнячным анатоксином. Препарат назначается с лечебной целью однократно в дозе 6—12 мл внутримышечно. Стафилококковая инфекция. При стафилококковой инфекции (стафилококковом сепсисе, стафилококковой пневмонии и др.) основным эффективным средством лечения больных являются препараты, содержащие специфические антитела — противостафилококковый иммуноглобулин, противостафилококковая плазма, а также производимый в некоторых странах ближнего зарубежья (Грузия) гетерогенный иммуноглобулин. Противостафилококковый иммуноглобулин готовят из крови доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Препарат выпускают в ампулах по 3—5 мл, в которых содержится 100 ME специфических антител. Разовая (она же суточная) доза противостафилококкового иммуноглобулина при остром стафилококковом сепсисе должна составлять 10 МЕ/кг массы тела (следовательно, для больного массой 70 кг она равна количеству препарата, содержащегося в 7 ампулах). Курс лечения при стафилококковом сепсисе должен продолжаться 8—10 сут, при стафилококковой пневмонии 3—5 сут, при стафилококковом остеомиелите 5-8 сут и более. В связи с вязкой консистенцией противостафилококкового иммуноглобулина следует его набирать и вводить с помощью толстой иглы. Противостафилококковая плазма является жидкой частью крови людей, иммунизированных стафилококковым анатоксином. Содержащийся в ней антитоксин (антитела) оказывает выраженный терапевтический эффект при заболеваниях стафилококковой этиологии — сепсисе, пневмонии, остеомиелите, перитоните, а также при локализованных гнойных процессах. В 1 мл плазмы содержится не менее 6 ME антитоксина. Противостафилококковая плазма выпускается в замороженном состоянии (в стерильных пластиковых мешках емкостью от 10 до 250 мл) и в высушенном виде (в герметических стеклянных флаконах объемом 250 мл по 125 мл препарата — для внутривенного введения и во флаконах емкостью 10 мл по 2 мл препарата — для местного применения). Замороженную плазму перед употреблением оттаивают в подогретой до 37,0°С воде. Появляющиеся при этом хлопья вскоре растворяются, и плазма становится прозрачной. Появление на дне мешка с плазмой тонкого слоя осадка белого цвета не является противопоказанием для ее использования. Обязательным условием в этом случае является применение системы для переливания лечебных растворов, имеющей фильтр. Помутнение плазмы, наличие в ней грубого осадка, хлопьев, пленок — свидетельство инфицированности ее и негодности для применения в лечебных целях. Сухую плазму перед использованием растворяют бидистиллированной водой. После этого она не должна содержать хлопьев, сгустков, осадка. Противостафилококковая плазма, как правило, применяется внутривенно. При остром стафилококковом сепсисе ее назначают по 200 мл один раз в 2 дня. При тяжелом течении заболевания кратность применения препарата увеличивают до 1—2 раза в сутки. Противостафилококковый гетерогенный иммуноглобулин получают из крови лошадей, иммунизированных стафилококковым анатоксином. В 1 мл препарата содержится 800 ME антитоксина. При остром стафилококковом сепсисе назначают по 1—2 мл/сутки иммуноглобулина. Однако он обладает очень высокой реактогенностью и в 1/5 части случаев дает побочные реакции (в основном сывороточную болезнь). Сибирская язва. Для иммунотерапии больных сибирской язвой предназначен противосибиреязвенный глобулин. Его получают из сывороток крови иммунизированных лошадей. Препарат выпускается в герметических флаконах по 20 мл и предназначается для внутримышечного введения. Его лечебная доза определяется тяжестью состояния больного и составляет 20-80 мл/сут. При тяжелой форме заболевания иммуноглобулин вводят и в последующие 3-5 дней в первоначальной дозировке. Больным, у которых обнаруживается аллергия к чужеродному белку, препарат вводится по жизненным показаниям. Эту процедуру осуществляют под наблюдением врача на фоне применения больших доз глюкокортикоидов с соблюдением ряда предосторожностей. Последовательно с интервалом в 15—20 мин вводят подкожно 0,5, 2,0 и 5 мл разведенного в 100 раз глобулина. При отсутствии реакции организма на раствор препарата через 20 мин вводят подкожно 0,1 мл не разведенного вещества, а через 30 мин — всю его лечебную дозу (внутримышечно). В случаях появления реакции организма на небольшие дозы глобулина его применяют под наркозом. Лептоспироз. Препаратом иммунотерапии больных лептоспирозом является противолептоспирозный гамма-глобулин. Его получают из крови гипериммунизированных волов. Препарат содержит антитела против антигенов пяти наиболее распространенных возбудителей заболевания — grippotyphosa, pomona, icterohaemorrhagie, canicola, tarasovi. Его применяют после проверки чувствительности организма больного к чужеродному белку. При отрицательной внутрикожной пробе на разведенный в 100 раз гамма-глобулин, его назначают после предварительной десенсибилизации организма путем последовательного подкожного (с интервалом в 20—30 мин) введения различных доз препарата. Лечебную дозу лекарственного вещества применяют внутримышечно: в 1-е сутки — 10—15 мл, во 2-е и 3-й — по 5—10 мл. Грипп. Для лечения больных гриппом используется противогриппозный гамма-глобулин. Его получают из крови доноров, иммунизированных живой вакциной вирусов гриппа А и В. Доза препарата определяется клинической формой заболевания и составляет 6—12 мл. При отсутствии выраженного эффекта его назначают через каждые 6 часов в течение 1—2 сут. Клещевой энцефалит. При этом заболевании используется противоэнцефалитный гамма-глобулин, изготовленный из крови лошадей, иммунизированных вирусом клещевого энцефалита, или иммуноглобулин из крови иммунизированных людей. Первый из них представляет собой чужеродный белок и способен вызывать побочные реакции. В связи с этим его применяют редко, в соответствии с общепринятыми правилами использования гетерологичных лекарственных веществ белковой природы. Предварительно проверяют чувствительность организма к чужеродному белку с помощью внутрикожной пробы. При наличии аллергии к препарату его вводят внутримышечно после предварительной десенсибилизации организма с помощью дробного (с интервалом в 20—30 мин) подкожного введения разведенной (в 100 раз) сыворотки (по 0,5, 2,0 и 5 мл). В случаях, когда в ходе десенсибилизации появляется реакция на одну из доз введенного препарата, его применяют под наркозом или же вместо гетерологичного иммуноглобулина применяют человеческий. В случаях использования гетерологичного лекарственного вещества одновременно осуществляют мероприятия по профилактике сывороточной болезни (за 15—20 мин до введения иммуноглобулина больному и в последующие 7 сут применяют антигистаминные средства, хлорид кальция, глюкокор-тикоиды). Доза иммуноглобулинов против клещевого энцефалита определяется клинической формой заболевания (6 мл/сут — при легкой, 12 мл — при среднетяжелой и 24 мл — при тяжелой). Полиомиелит. Паротит. Для предупреждения осложненного течения этих заболеваний в ранние сроки манифестирования инфекционного процесса применяют нормальный человеческий иммуноглобулин (20 мл внутримышечно). Препарат производится из плацентарной, абортной и венозной крови людей. Осложнения при применении иммунных сывороток. Гамма-глобулины из крови человека отличаются ареактогенностью. Только у отдельных людей, обладающих чрезвычайно высокой чувствительностью, они могут вызывать кратковременное повышение температуры тела. Иногда возникает реакция на повторное введение этих препаратов: через 1—3 дня после применения сыворотки развивается зудящая уртикарная сыпь. Побочные реакции наблюдаются преимущественно при использовании иммунных сывороток и гамма-глобулинов, изготовленных из крови иммунизированных животных. Они обусловлены в основном формированием в организме больных иммунных реакций к антигенам чужеродного белка и проявляются анафилактическим шоком или сывороточной болезнью. Анафилактический шок связан со способностью антигенов белков животных индуцировать синтез IgE. В этих случаях через несколько секунд - минут после введения препарата (противодифтерийной, противоботулинической и других сывороток, противолептоспирозного и др. гамма-глобулинов из крови животных) он вызывает иммунную реакцию, сопровождающуюся внезапным развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, способной вызвать гибель больного. Наряду с отмеченным, гетерологичные сыворотки обусловливают выработку в организме больных противосывороточных антител классов IgA, IgM, IgG. Последние способны взаимодействовать с молекулами применяемого чужеродного белка, образовывать иммунные комплексы антиген—антитело. Особенно много их образуется при продолжительном введении иммунных сывороток. В этих случаях происходит поражение иммунными комплексами капилляров, лимфатических сосудов, синовиальных оболочек, а также тканей внутренних органов. Клинический синдромокомплекс этого состояния называется сывороточной болезнью. Сывороточная болезнь развивается через 7—12 сут с момента начала серотерапии и характеризуется лихорадкой, полиаденитом, уртикарной, эритематозной или другого характера сопровождающейся зудом экзантемой, артралгическим, невралгическим, гепатолиенальным синдромами, тахикардией, лейкопенией, относительным лимфоцитозом, тромбоцитопенией, повышением СОЭ и другими изменениями. НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ
ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
СПЕЦИФИЧЕСКАЯ
АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
Лечебные вакцины применяют внутривенно, внутримышечно, подкожно и внутрикожно. Наиболее эффективным способом является внутрикожный. Весьма важным требованием специфической активной иммунотерапии является правильный выбор для каждого больного рабочей дозы вакцины. Большие дозы препарата могут оказать иммунодепрессивное действие и вызвать рецидив заболевания, а малые — вообще не дают необходимого эффекта. В период применения вакцин с лечебной целью противопоказано использование глкжокортикоидов, антибиотиков, цитостатиков и других веществ, угнетающих формирование иммунитета. Важным условием эффективности специфической активной иммунотерапии является применение в этот период препаратов, обеспечивающих активность метаболических процессов иммунокомпетентных клеток (метилурацил, нуклеинат натрия, пентоксил, витамины). Брюшной тиф. Для профилактики рецидивов заболевания используется гретая моновакцина с титром 20 млн микробных тел в мл. Ее применяют через 1 сутки после нормализации температуры тела. Обычно препарат вводят внутрикожно в ладонную поверхность предплечий по ОД мл: в 1-й день — 3 инъекции, во 2-й — 4 и т. д. до 10. Бруцеллез. Многообразие клинических форм заболевания и различие механизмов поражения макроорганизма при них определяют различные подходы к методам специфической активной иммунотерапии больных. При остросептическом бруцеллезе она противопоказана в остром периоде и осуществляется только во время его ремиссии с целью формирования иммунитета, способного предупредить развитие рецидива. В этих случаях в основном используют внутрикожный способ введения бруцеллезной вакцины. Предварительно из промышленного препарата, имеющего титр 1 млрд микробных клеток, готовят ряд разведении. С их помощью определяют рабочую дозу лекарственного вещества (та, которая на месте внутрикожной инъекции вызывает гиперемию и инфильтрацию кожи размером около 10 мм в диаметре). Количество ежедневных инъекций вакцины, а также продолжительность курса лечения те же, что и при других инфекционных заболеваниях. Используют также и подкожный способ применения бруцеллезной вакцины. Вводят по 10-20-40-80-150-250-400-600-900 млн микробных тел препарата с интервалом в 3—4 дня. При хронических формах бруцеллеза ведущее значение в поражении макроорганизма имеют аллергические (иммунные) реакции, связанные с микробными антигенами. Снизить или подавить их выраженность представляется возможным путем применения весьма больших доз бруцеллезной вакцины. Ее назначают в острый период заболевания внутривенным способом. В этих случаях часто развиваются тяжелые поствакцинальные реакции. С целью их предупреждения используется двухэтапный способ внутривенного использования препарата: вводят половинную его дозу (0,3—0,5 млн микробных тел), а через 2 ч — вторую ее часть (0,3—0,5 млн микробных тел). Вакцина вводится повторно через 3—4 дня между первыми 5 процедурами и через 7 дней — между последующими, увеличивая каждый раз ее дозу в два раза. Вместе с тем, в случаях резко выраженной реакции организма на применение препарата, его дозу уменьшают, а интервал удлиняют. При слабой реакции следует поступать наоборот. Дизентерия. Для лечения больных хронической дизентерией используется спиртовая дизентерийная вакцина, содержащая в 1 мл препарата 1 млрд убитых шигелл Флекснера и 500 млн микробных клеток Зонне. В качестве рабочей концентрации препарата используется его разведение с содержанием 300 млн микробных клеток в 1 мл. Его вводят внутрикожно по той же методике, что и брюшнотифозную вакцину. Туляремия. Для лечения больных с затяжным течением туляремии применяется туляремийная вакцина. Ее назначают подкожно по 1,0—5,0—10,0 и 15,0 млн микробов на инъекцию с интервалом в 5 сут. Токсоплазмоз. Одним из важнейших лечебных мероприятий при хроническом токсоплазмозе является вакцинотерапия токсоплазмином. Ее осуществляют внутрикожно по общепринятой методике: определяют рабочую концентрацию токсоплазмина и ежедневно вводят препарат в ладонную поверхность предплечий (по 0,1 мл в 3 участка кожи в 1-й день, в 4 — во 2-й и т. д., доводя до 10 инъекций на 8-й день лечения). НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ
АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
В настоящее время чаще всего для этих целей рекомендуются пирогенал (липополисахарид бактерий Salmonella Typhi) и продигиозан (липополисахарид бактерий В. Prodigiosuni). Их применение вызывает активацию естественных киллеров, макрофагов, Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, влияет на терморегуляторные процессы и др. Пирогенал назначают внутримышечно 1 раз в 3—4 дня, начальная доза препарата в зависимости от массы тела составляет 7—7,5 мкг. В последующем при каждой инъекции ее подбирают индивидуально. Если температурная реакция на введение препарата продолжалась 1—3 ч, последующая доза препарата увеличивается на 5 мкг. При более выраженной гипертермии ее составляют такой, как и при предыдущем введении препарата. Курс лечения составляет 5—10 инъекций. Продигиозон применяют внутримышечно 1 раз в день. Начальная доза аппарата — 25 мг. Через каждые 4 дня ее увеличивают в 2 раза. Максимальная разовая доза проигиозона составляет 100 мг. Более новым (в историческом аспекте) вариантом неспецифической активной иммунотерапии является иммунокоррекция (иммуномодуляция). Она осуществляется с помощью биологических (препараты тимуса — тималин и Т-активный интерлейкин-2, интерфероны) и химических (декарис, амиксин, циклоферон, неовир) препаратов, обладающих способностью повышать активность функциональных структур иммунной системы. Некоторые из перечисленных средств (препараты тимуса и декарис, левамизол) в основном обладают способностью стимулировать созревание популяции Т-лимфоцитов. Однако применение их в остром периоде тяжело протекающих инфекционных заболеваний оказывается неэффективным. Это объясняется тем, что в подобных случаях депрессия иммунокомпетентных клеток обусловлено чрезвычайно большой микробной антигенемии. Увеличение количества иммунокомпетентных клеток в организме не влияет на их функциональное состояние, а соответственно, и на механизмы самогенеза. В связи с этим препараты тимуса и декарис показано применять при рецидивирующей затяжной, вялотекущей формах инфекционного процесса, сопровождающихся существенным снижением в крови количества Т-лимофоцитов. Тималин назначают внутримышечно 1 раз в день по 10—20 мг в течение 510 сут. Т-активные применяют подкожно 1 раз в день по 1 мл 0,01% раствора. Тимоген (синтетический аналог препаратов тимуса) используют внутримышечно 1 раз в день по 1 мл 0,01% раствора в течение 5—10 сут. Декарис дают внутрь по 0,075 г 1 раз в день (на ночь) в течение 5—10 сут. Интерлейкин-2 продуцируется в организме субпопуляцией Т-лимфоцитов, именуемых хелперами (помощниками). Обладает способностью усиливать дифференцировку и функциональную активность эффекторных иммунокомпетентных клеток, естественных киллеров и многих неспецифических факторов защиты макроорганизма. Для медицинских целей создана технология производства рекомбинантного интерлейкина-2. В генетический аппарат штамма пекарских дрожжей встроен ген человеческого ИЛ-2. Синтезируемый таким путем интерлейкин-2 получил название Ронколейкина. Обладает противовирусным, противобактериальным и противогрибковым эффектом. Его рекомендуют применять в качестве средства активной неспецифической терапии при тяжелой форме различных инфекционных заболеваний. Препарат применяют 1 раз в день внутривенно (капельным способом по 250 000—500 000 ME в течение 4—6 часов). При необходимости его вводят повторно с интервалом 1—2 дня. Регуляторами реактивности иммунной системы организма являются и интерфероны. Помимо противовирусного действия они стимулируют созревание клеток костного мозга, активируют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, естественные киллеры, способствуют синтезу цитоксинов, обладающих противовоспалительным эффектом. Однако в связи с целым рядом причин интерфероны для иммунокоррекции практически не используют. Их применяют в основном как противовирусные средства. Более перспективным в этом отношении оказались препараты группы интерфероногенов — амиксин, циклоферон, неовир, обладающие способностью стимулировать продукцию эндогенного интерферона. Они оказывают определенный положительный терапевтический эффект не только при многих вирусных (острые и хронические вирусные гепатиты В, С, D, G, герпетическая инфекция и др.), но и при других инфекционных заболеваниях, сопровождающихся недостаточностью иммунной системы. Амиксин назначают внутрь по 0,125 г: в первый день - 2 таблетки а затем - через каждые 48 часов по 1 таблетке Циклоферон применяют внутримышечно по 2 мл 12 5% раствооа 1 пя, в день или через день (5-10 инъекций на курс лечения) |
