Клиницисту всегда необходимо проводить корреляцию данных лабораторного исследования с клиническим течением заболевания в динамике, а также учитывать возможную смену возбудителя и особенно изменение его чувствительности к антибиотику (пневмония, сепсис и др.).
Следует указать, что чувствительность возбудителей к антибиотикам может варьировать в широких пределах в различных регионах в зависимости от применяемых в течение длительного времени определенных антибиотиков, от состояния макроорганизма и других факторов. Реакция органов и тканей или организма в целом на введенный препарат зависит не только от химических особенностей действующего вещества, но и от его взаимодействия с теми или иными реагирующими органами.
Нередко в клинической практике инфекционисты используют комбинированную антибиотикотерапию. Основные показания к ее проведению следующие:
» смешанные инфекции;
» необходимость предупреждения развития устойчивости микроорганизмов к антибиотику;
» целесообразность усиления антибактериального эффекта;
» недостаточная чувствительность возбудителей к моноантибиотикам.
Возможны следующие варинты взаимодействия антибиотиков при сочетанном их применении:
» индифферентное действие — изменение эффекта каждого из противомикробных средств не отмечается (левомицитин + эритромицин);
» аддитивное действие (суммация) — антибактериальный эффект применяемых препаратов равен сумме действия каждого из них в отдельности, независимо один от другого (ампициллин + оксациллин);
» синергидное действие — эффект совместного применения двух антибиотиков превышает простую суммацию действия каждого препарата в отдельности (беталактамы + аминогликозиды);
» антагонистическое действие — эффект, достигаемый при сочетании нескольких препаратов, ниже, чем эффект каждого в отдельности (беталактамы + тетрациклины).
Антагонистическое взаимодействие антибиотиков объясняется их механизмом действия на микробную клетку. Беталактамы, ванкомицин и фосфомицин действуют на микроорганизмы только во время митоза и поэтому одновременное назначение бактериостатиков, которые нарушают деление микробных клеток, может лишить бактерицидные антибиотики субстрата, на который направлено их действие. Оптимальной является комбинация двух бактерицидных антибактериальных средств.
При сочетании различных антибиотиков бактерицидного типа случаев антагонизма, как правило, не наблюдается. Комбинация бактериостатических и бактерицидных препаратов иногда приводит к их антагонизму.
Известно, что свойства микрофлоры под влиянием антибиотиков изменялись, претерпели трансформацию взгляды на механизмы резистентности, появилась множественная резистентность. Это осложнило принятие решения по применению комбинации различных антибиотиков. Однако на практике врач не должен полностью отказываться от рекомендуемых в справочниках и руководствах их сочетаний. При этом необходим всесторонний учет свойств возбудителей инфекций. Однако все же следует иметь в виду, что приоритетной является моноантибиотикотерапия, при которой предпочтительнее назначение препаратов более узкого спектра действия, особенно в случаях продолжительного лечения. При назначении комбинации антибиотиков целесообразно пользоваться таблицами их совместимости. Они при определенной условности помогут избежать неблагоприятных (снижения эффективности и др.) последствий.
Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами. На выбор антибактериальных средств влияют особенности их фармакокинетики и фармакодинамики: проникновение через гематоэнцефалический барьер, изменение активности в зависимости от рН.
При лечении бактериальных инфекций с внутриклеточной локализацией возбудителя следует учитывать разную степень проникновения антибактериальных препаратов в клетку. Аминогликозиды проникают в клетку в незначительном количестве и проявляют в ней низкую антибактериальную активность. Макролиды и фторхинолоны хорошо проникают в цитоплазму и вакуоли клеток и оказывают антибактериальный эффект на внутриклеточные бактерии. Беталактамы проникают только в цитоплазму клеток и за малым исключением имеют низкую внутриклеточную активность [Julkens P., 1996].
При инфекциях центральной нервной системы важно, чтобы антибактериальный препарат проникал через гематоэнцефалический барьер, через который хорошо проникают левомицетин, сульфаниламиды, котримоксазол, нитроимидазолы, флуконазол. Проникают только при воспалении — бензилпенициллин, ампициллин, оксациллин, пиперациллин, цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефпиром, меропенем, азтреонам, амикацин, канамицин, ванкомицин, доксициклин, пефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин.
При лечении тяжелых больных следует иметь в виду, что активность аминогликозидов при ацидозе и гипоксии снижается.
Путь введения препарата определяется его биоусвояемостью, под которой подразумевается та часть препарата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в активной форме.
Антибактериальные препараты с биоусвояемостью более 60%: левомицетин, доксициклин, флуклоксациллин, аминопенициллины (кроме ампициллина), энтеральные формы цефалоспоринов, фузидин, фосфо-мицин, рифамицины, фторхинолоны (кроме норфлоксацина), котримоксазол, нитроимидазолы должны при возможности назначаться энтераль-но, так как высокая биоусвояемость обеспечивает близость доз энтераль-ного и парентерального введения препарата при минимальной опасности нежелательных явлений, простоте и экономической эффективности.
Антибактериальные препараты с биоусвояемостью 30—60% более эффективны при парентеральном введении (оксациллин. клоксациллин, ампициллин, линкозамиды), применяют внутрь при высокой чувствительности к ним возбудителя (тетрациклин, метациклин, макролиды, феноксиметилпенициллин, норфлоксацин, нитрофураны).
Антибактериальные препараты с биоусвояемостью менее 30% — аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам, ванкомицин применяют парентерально. При приеме внутрь они дают лишь местный эффект [И. Б. Михайлов, 1998].
Режим дозирования антибиотиков (аминогликозиды), активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentration dependent killing drugs), заключается в создании возможно бульших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим [С. Н. Nightingall, 1998]. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, как правило, внутривенно капельно. При этом высокая пиковая концентрация антибиотика обеспечивает максимальное уничтожение бактерий, меньшую суммарную токсичность, является более удобной для больного, медперсонала и экономичной [Л. С. Страгунский, С. Н. Козлов, 1998].
При использовании антибиотиков групп беталактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых в основном зависит от длительности сохранения концентрации (time dependent killing drugs), необходимо постоянно поддерживать концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями [Odcnholt J., 1998]. Частота введения этих антибиотиков, как правило, зависит от периода полувыведения (Ti/2), который в значительной степени определяет время сохранения необходимой концентрации препарата в крови после однократного введения. При введении постоянной поддерживающей дозы препарата при одинаковом интервале введения в среднем через 4-5 Ti/2 в плазме крови создается его равновесная концентрация. Так Ti/2 бензилпенициллина — 1 ч, поэтому он должен вводиться каждые 4 часа. Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных препаратов наступает через 1—2 дня, бактериостатических — через 3-4 дня. Через это время проводят оценку клинического эффекта антибактериального средства.
Продолжительность антибактериальной терапии зависит от клинического течения нозологической формы. При циклических, но рецидивирующих инфекциях (сыпной тиф) антибактериальный препарат можно отменить через 1—2 дня после получения клинического эффекта. При циклических, но рецидивирующих болезнях (брюшной тиф, псевдотуберкулез) антибактериальное лечение продолжают столько времени, сколько болезнь продолжалась бы без этиотропной терапии. При ациклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также большинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактериальные препараты назначают в эмпирически установленные оптимальные сроки, с учетом клинического выздоровления.
При лечении антибактериальными препаратами необходимо иметь в виду вторичную резистентность микроорганизмов. К беталактамам, тетрациклинам, линкозамидам, левомицетину, ванкомицину, фосфомицину, фторхинолонам, нитрофуранам, нитроимидазолам вторичная устойчивость развивается медленно («пенициллиновый» вид резистентности). К аминогликозидам, макролидам, рифамицинам, фузидину, производным 8-оксихинолина и хинолонам I—II поколения вторичная резистентность развивается быстро («стрептомициновый» вид резистентности). Поэтому эти препараты следует назначать курсом не более 5-7 дней или комбинировать с другими антибактериальными препаратами [И. Б. Михайлов, 1998].
Взаимодействие антибиотиков с другими лекарственными препаратами при одновременном применении может в конечном итоге оказывать как положительный, так и отрицательный результат.
Так, препаратом выбора для лечения менингококкового менингита является, как известно, бензилпенициллин. Необходимая терапевтическая концентрация пенициллина в центральной нервной системе обычно обеспечивается применением его в мегадозах (200 000—500 000 ЕД на 1 кг массы тела в сутки). В то же время оптимальная суточная доза антибиотика зависит от его сочетания с различными патогенетическими средствами, которые могут уменьшать концентрацию пенициллина в цереброспинальной жидкости (антагонистический фармакокинетический эффект) или увеличивать ее (синергидный фармакокинетический эффект). Например, сочетание пенициллина с комплексом препаратов-синергистов (кофеин с эуфиллином или баралгин вместе с фуросемидом и изотоническими растворами) позволяет получить оптимальный терапевтический эффект у больных менингококковым менингитом при снижении суточной дозы пенициллина в 2 раза за счет повышения его проницаемости через гематоэнцефалический барьер [К. С. Иванов, 1982]. В то же время антагонистический эффект при лечении менингита пенициллином наблюдается от применения осмотических диуретиков (маннитол, мочевина), гипертонических растворов, глюкокортикостероидов. Это объясняется усилением экскреции пенициллина с мочой, снижением проницаемости гематоэнцефалического барьера при гормональной терапии за счет ее противовоспалительного действия. Однако совместное введение некоторых антибиотиков (канамицина) с глюкокортикостероидами (гидрокортизон) приводит к более продолжительному сохранению высокой концентрации их в крови [К. С. Иванов и др., 1976].
При планировании комплексной этиопатогенетической терапии необходимо учитывать взаимное усиление возможных побочных (нежелательных) эффектов антибиотиков, патогенетических средств и алкоголя. Данные о несовместимости лекарственных веществ с антибиотиками приводятся в табл. 6, 7. Комбинации указанных препаратов не рекомендуют для применения на практике, поскольку они в той или иной степени неблагоприятны для пациентов. К лицам повышенного риска побочного действия комбинаций лекарств с антибиотиками относят пожилых людей, а также страдающих недостаточностью функции почек и печени. Эти пациенты при инфекционных заболеваниях, как правило, получают терапию по поводу сопутствующей патологии, когда особенно необходимо учитывать возможность взаимодействия антибиотиков, химиопрепа-ратов с другими лекарственными средствами. В группу лекарственных веществ, комбинации которых с антибиотиками необходимо особо внимательно контролировать, включают антикоагулянты, антидиабетические вещества, соли металлов, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства и другие препараты.
Оценка эффективности антибиотикотерапии. В практике клинициста нередко возникает ситуация, когда необходимо назначить антибактериальную терапию до определения окончательного диагноза заболевания, уточнения его этиологии (выделения возбудителя болезни и определения чувствительности к антибиотикам и химиопрепаратам). В подобных случаях используют принцип стартовой антимикробной терапии. 
 

Нежелательные эффекты при взаимодействии антибиотиков с различными лекарственными средствами (по В. Е. Новикову, 1994)

Основным критерием эффективности антибактериальной терапии чаще всего являются уменьшение степени интоксикации с понижением температуры тела. Наряду с клиническим контролем динамики инфекционного процесса используют бактериологические приемы — выделение возбудителя, количественное и качественное определение его чувствительности к антибиотикам, сопоставление фармакодинамических и фармакокинетических показателей.
При целенаправленной терапии бактериальных инфекций идеальным является применение методов бактериологической диагностики заболевания и знание антибиотикограммы. Только таким образом можно сделать правильный выбор наиболее эффективного препарата среди многих близких по спектру действия. Это особенно важно в связи с широким распространением антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов.
Чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Некоторые возбудители инфекционных заболеваний со времени открытия антибиотиков мало изменили характер первоначальной чувствительности к этим препаратам (стрептококки группы А, пневмококки, менингококки, бру-целлы, некоторые сальмонеллы).
Вместе с тем большинство патогенных микробов со временем приобрело устойчивость к широко, подчас неконтролируемо и необоснованно, применяемым противомикробным средствам. Наибольшее значение проблема устойчивости микроорганизмов имеет в отношении стафилококков, шигелл, эшерихий, протея, среди которых антибиотикоустойчивые штаммы выделяются с наибольшей частотой.
По степени чувствительности к основным антибиотикам микробы подразделяются на чувствительные, умеренно чувствительные и устойчивые. В группу чувствительных входит большинство штаммов микроорганизмов, рост которых на питательных средах прекращается при использовании концентраций, соответствующих средним терапевтическим дозам антибиотиков. Если он угнетается при применении только максимальных доз препаратов, то такие микроорганизмы умеренно чувствительны к антибиотику. Если подавление роста достигается в опыте в лаборатории лишь при очень высоких концентрациях препарата, которые нельзя создать в организме, то такие возбудители инфекции относятся к устойчивым к антибиотику.
Для определения чувствительности микробов к антибиотикам существует ряд методов: метод последовательных разведении в жидкой питательной среде или питательном агаре, метод диффузии в агар, метод дисков, насыщенных антибиотиками и ускоренные методы. Метод дисков прост, широко используется, но дает лишь качественный ответ. Более надежным и точным количественным методом является метод последовательных разведении антибиотиков в питательной среде в стандартных условиях опыта. В большинстве случаев корреляция данных лабораторных исследований с клиническими бывает достаточно полной, а терапия — эффективной при изучении в динамике не только клинического течения процесса, но и возможной смены возбудителя или его чувствительности к антибиотикам.
Концентрацию антибиотиков в тканях и жидкостях организма, как и их антимикробную активность, относятся к основным параметрам, определяющим эффективность антибиотикотерапии. При ее изучении наиболее широко применяют микробиологические методы исследования, основанные на способности антибиотика задерживать рост тест-микроба. Среди микробиологических методов определения концентраций антибиотиков в жидкостях и тканях организма наибольшее распространение получили метод диффузии в агар и метод серийных разведении в жидкой питательной среде.
В настоящее время созданы микробиологические системы автоматизированной и полуавтоматизированной идентификации и оценки анти-биотикоустойчивости, позволяющие существенно ускорить бактериологический анализ, повысить степень его точности. Имеются ускоренные физико-химические и химические методы (иммуноферментный, иммунофлюоресцентный и др.) изучения фармакокинетики антибиотиков, помогающие быстро оптимизировать схемы лечения, индивидуализировать их и повысить эффективность этиотропной терапии.
При выборе антибиотика должны быть использованы сведения о минимальных подавляющих концентрациях для отдельных возбудителей болезни, которые могут быть разными по отношению как к виду микроба, так и к различным тканям (средам) организма больного. На практике терапевтическая активность достигается при назначении антибактериальных препаратов в дозах, обеспечивающих более высокий их уровень в средах преимущественного обитания и возбудителей болезни.
Причины отсутствия эффекта антибактериальной терапии. Неудачи антибиотикотерапии связаны, прежде всего, с тем, что лечение проводится без учета чувствительности возбудителей инфекционного заболевания к назначенному препарату, при этом не соблюдается индивидуальная тактика антибиотикотерапии. Кроме того, неудачи лечения могут быть обусловлены неправильным выбором доз и методов введения препарата, поздним началом лечения, применением антибиотиков в заниженных дозах при комбинированной терапии, недостаточностью продолжительности курса. Не всегда принимается во внимание возможность инактивации препаратов ферментными системами организма, связывания их белками крови и тканей. Даже при должной чувствительности возбудителя к антибиотику возможны неудовлетворительные результаты лечения из-за плохого проникновения препарата в очаг инфекции вследствие недостаточного кровоснабжения, образования биологического барьера (грануляционного вала, наличия фибринозных наложений, некроза тканей и т.п.) вокруг очага инфекции, неблагоприятных условий всасывания при гене-рализованном капилляротоксикозе.
В настоящее время существует понятие «химиотерапевтическая резистентность макроорганизма», когда отсутствие результатов лечения не связано с антибиотиком, а определяется состоянием организма больного, снижением его реактивности. Поэтому применение этиотропных средств обязательно должно сочетаться с активной патогенетической терапией. Антибиотики часто не оказывают окончательного санирующего эффекта при инфекционных заболеваниях, протекающих на фоне применения глюкокортикостероидов, цитостатиков, при сопутствующей лучевой болезни и др.
Иногда имеются положительные результаты лечения даже при устойчивости выделенного возбудителя к данному препарату. Это объясняется применением антибиотиков (особенно бензилпенициллина) в высоких («мега») дозах, намного превышающих установленную в лаборатории МПК.
Побочное действие антибиотиков. В процессе антибиотике- и химиотерапии нужно не только хорошо знать противомикробную активность применяемых для лечения препаратов, но и представлять возможность побочного их действия, его патогенез, формы проявления, профилактику и лечение. Побочное действие антибиотиков и химиопрепаратов в основном сводится к аллергическим, токсическим реакциям или зависит от побочного химиотерапевтического эффекта — реакция бактериолиза, дисбактериоз, суперинфекции и др. 

Клинические проявления аллергических реакций выражаются в виде анафилактического шока, поражения кожи, слизистых оболочек, отека Квинке, астматического бронхита.
Проявление токсических реакций характеризуется четкой симптоматикой и возникает чаще аллергических. При приеме аминогликозидов они характеризуются невритом слухового нерва, поражением зрительного нерва, вестибулярными расстройствами, возможным развитием полиневрита, токсическим поражением почек. Тетрациклины, рифампицин, эритромицин, сульфаниламиды обладают гепатотоксичным действием. Патологическое влияние на кроветворную систему могут оказывать хлорамфеникол, рифампицин, стрептомицин. Токсически действуют на желудочно-кишечный тракт тетрациклин, эритромицин, амфотерицин В и др.
К побочному эффекту антибиотиков, связанному с биологической активностью, следует отнести реакцию Яриша—Герксгеймера, инфекционно-токсический шок, которые обусловлены так называемым «токсинным ударом» в результате массивного бактериолиза. Инфекционно-токсический шок чаще развивается при инфекциях с напряженной бактериемией (менингококцемия, брюшной тиф, лептоспироз и др.), особенно в случаях применения антибактериальных препаратов бактерицидного действия. Развитию шока препятствуют одновременное назначение глюкокортико-стероидов (пульс-терапия), проведение инфузионно-дезинтоксикационной терапии. По этой же причине лечение больных менингококцемией рекомендуют начинать с применения препарата бактериостатического действия — левомицетина.
Противомикробные препараты могут вызвать дисбактериоз, снижение напряженности иммунного ответа организма, что в конечном итоге проявляется реинфекцией или суперинфекцией. Вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника может развиться гиповитаминоз.
В основе профилактики побочных реакций от антибиотиков и хими-опрепаратов лежит радикальная терапия со знанием общих свойств препарата, механизмов его действия, фармакокинетики и схем применения.