|
АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИИ МОЧЕВОЙ
СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Коровина Н.А., Захарова
И.Н., Мумладзе Э.Б., Заплатников А.П.
ЭТИОЛОГИЯ МИКРОБНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ
В настоящее время установлено,
что при наличии предрасполагающих факторов развитие пиелонефрита у детей
обусловлено кишечной палочкой, клебсиеллой, синегнойной палочкой, протеем,
цитробактером и другими микробами. Значительно реже инфекция мочевой системы
вызывается стафилококком и стрептококком (М.С. Игнатова, Н.А. Коровина,
1989; Маркова И.В. с соавт, 1994; Мултых И.Г., 1994). Поданным
P. Stroppini et al. (1989),
у детей с инфекцией мочевой системы (ИМС) грамотрицательная флора высевается
в 91,6% случаев, а грамположительные микроорганизмы являются этиологическим
фактором у 8,4% больных. Begue
et al. (1988),
изучая микробный пейзаж мочи у 106 детей в возрасте от одного месяца до
14 лет с острым пиелонефри-том, показал, что Е. coli высевается у 86,6%
больных, Proteus spp. — в 8% случаев, Klebsiella pneumoniae — менее чем
у 2% пациентов. Грамположительные кокки выявляются только у 3,6% больных
острым пиелонефритом. По данным П.К.Яцыка (1988) у больных с хроническим
обструктивным пиелонефритом значительно чаще, чем у больных острым пиелонефритом
встречается Klebsiella pneumoniae (у 18,7% больных), Str. faecalis (у 12,5%
пациентов), Pseudomonas aeriginosae (в 6,2%).
Таблица
1.
Микрофлора мочи, выделяемая
при клинически значимой бактериурии по данным Тушинской детской больницы
за 1995-1997 годы (в %)
| Культура |
Высев |
|
абс.
ч.
|
%
|
| Кишечная
палочка |
383 |
39,3% |
| Кпебсиелла |
213 |
21,9% |
| Синегнойная
палочка |
100 |
10,3% |
| Стафилококк |
96 |
9.9% |
| Протей |
63 |
6.5% |
| Стрептококк |
17 |
1
,7% |
| Грибы
рода Candida |
20 |
2% |
| Прочие |
82 |
8,4% |
| Всего: |
974 |
100% |
По нашим данным (бактериологическая
лаборатория ТДБ — зав. лабораторией М.В. Калинина) за 1995-1997 годы у
больных с инфекциями мочевой системы в 88,4% случаев высевалась грамотрицательная
флора, и лишь в 11,4% случаев грамположительные бактерии. Наиболее часто
встречалась кишечная палочка (табл. 1). Обращает внимание высокая частота
выделения из мочи клебсиеллы и синегнойной палочки. Следует отметить, что
нередко встречались микробные ассоциации (E.coli + Str.faecalis; E.coli
+ Staph. Saprophyticus; Str.faecalis + Ent. cloacae; Str. faecalis + Staph.epidermitidis)
и только в 40,8% случаев определялась монокультура.
Положительные результаты
бактериологического исследования мочи удается получить не всегда. В последние
годы наметилась тенденция к снижению процента высеваемости микроорганизмов
из мочи. Так, по данным А.В. Терещенко (1991), О.Л. Тиктинского (1984)
только у 75,7% больных пиелонефритом при посеве мочи удается выявить «виновный»
микроорганизм; а по мнению Г.В. Калугиной (1993) лишь у 42% больных. Отсутствие
высева микробов может быть связано с переходом бактерий в L-формы и протопласты,
которые при пиелонефрите у детей встречаются в 17% случаев (М.С. Игнатова,
Н.А. Коровина, 1982).
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Показаниями к назначению
антибактериальных препаратов в нефрологи-ческой практике являются:
- микробно-воспалительные
заболевания органов мочевой системы (пие-лонефрит, цистит, уретрит);
- острое течение гломерулонефрита
при сохранении очагов стрептококковой инфекции;
- лечение гломерулонефрита
стероидами и цитостатическими иммуносуп-рессантами (на фоне максимальной
дозы этих препаратов, при наличии хронических очагов инфекции).
Чаще всего приходится
назначать антимикробные препараты при инфекциях мочевой системы у детей.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
Антибактериальные препараты
имеют различные механизмы действия. Существуют три основных точки приложения
антибактериального препарата:
- воздействие на клеточную
стенку микроорганизма;
- нарушение синтеза
белка в бактериях;
- изменение синтеза
генетического материала в бактериальных клетках.
Нарушение структуры
клеточной стенки является основой противомикроб-ного действия большинства
антибактериальных средств. Тетрациклины, мак-ролиды, аминогликозиды, линкосамиды
нарушают синтез белка в бактериальных клетках. На синтез генетического
материала оказывают влияние хиноло-ны, рифампицины, нитрофураны. Сульфаниламиды
(Бисептол) являются антагонистами фолиевой кислоты.
Существует много различных
классификаций антибиотиков. Ниже представлены некоторые из них.
Классификация антибиотиков
(АБ) по механизму действия:
1. Ингибиторы синтеза
клеточной стенки микроорганизмов (пеницилли-ны, цефалоспорины, ванкомицин);
2. АБ, нарушающие
молекулярную организацию и функции клеточных мембран (полимиксины, противогрибковые,
аминогликозиды);
3. АБ, подавляющие
синтез белка и нуклеиновых кислот: ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом
(левомицетин, тетрациклины, макроли-ды, линкомицин, аминогликозиды); ингибиторы
РНК-полимеразы (ри-фампицин). Классификация АБ по химическому строению:
- Бета-лактамы (пенициллины,
цефалоспорины и др.),
- Аминогликозиды,
- Хлорамфеникол
(левомицетин),
- Тетрациклины,
- Макролиды (макропен,
рулид и др.),
- Азалиды,
- Линкомицин, Фузидин,
- Ансамакролиды
(рифампицины),
- Полимиксины,
- Полиены. Классификация
АБ по спектру противомикробного действия:
1. АБ, действующие
преимущественно на гран (+) и грам (-) кокки и грам (+) палочки (кориенобактерии,
клостридии) — ЦФ 1 поколения, пенициллин, феноксиметилпенициллин, бициллины,
пенициллиназоустой-чивые пенициллины (оксациллин, метициллин), макролиды
(макропен, сумамед, рулид); ванкомицин, линкомицин);
2. АБ, активные
в отношении грам (+) и грам (-) бактерий (хлорамфени-кол, тетрациклины,
аминогликозиды, полусинтетические пенициллины (ампициллин, карбенициллин,
азлоциллин, ЦФ 2 поколения).
3. АБ с преимущественной
активностью в отношении грам (-) бактерий (ЦФ 3 поколения, полимиксины).
4. Противотуберкулезные
АБ (стрептомицин, рифампицин, флоримицин).
5. Противогрибковые
АБ (нистатин, гризеофульвин, амфотерицин В). Классификация АБ по типу действия
на микробную клетку:
1. Бактерицидные:
- пенициллины;
- цефалоспорины;
- аминогликозиды;
- рифампицин;
- полимиксины.
2. Бактериостатические:
- макролиды;
- тетрациклины;
- линкомицин;
- хлорамфеникол.
ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА
АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ИНФЕКЦИЯХ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ
Быстрое развитие устойчивости
микробной флоры к антибактериальным препаратам, изменение спектра микроорганизмов,
вызывающих микробно-вос-палительный процесс в мочевой системе, продукция
многими из них бета-лак-тамаз, создают трудности при выборе антибактериального
препарата (Е.С. Tenover, 1996), делают традиционную терапию неэффективной.
Это приводит к тому, что лечение инфекции мочевой системы становится более
сложным, определяет необходимость создания все новых терапевтических средств
и внедрение их в педиатрическую практику. Так чувствительность кишечной
палочки к широко используемому в течение ряда лет карбенициллину десять
лет назад составляла всего 48%; к налидиксовой кислоте и нитрофурану соответственно
65% и 66%, значительно выше чувствительность ее была к цефотак-симу (клафорану).
Чувствительность же клебсиеллы к налидиксовой кислоте составляла лишь 61%;
к цефотаксиму и амикацину — 73% (P. Stroppini et al, 1989). Главным фактором,
определяющим резистентность бактерий к антибиотикам, является продукция
микроорганизмами бета-лактамаз, которые инги-бируют активность пенициллинов
и цефалоспоринов. Основными условиями для успешного лечения больных с инфекцией
мочевой системы является чувствительность микробной флоры к антибактериальному
препарату, отсутствие его нефротоксичности. При заболеваниях мочевой системы
у детей вопрос о назначении препарата, его дозы, определяется характером
почечной патологии, функциональным состоянием почек, микрофлорой мочи,
спектром действия антибиотика и чувствительностью к нему флоры. Известно,
что многие антибактериальные препараты лучше действуют при определенных
значениях рН мочи, что необходимо учитывать в процессе терапии (табл. 2).
В тяжелых случаях может
применяться комбинированная антибактериальная терапия. При этом следует
учитывать, что комбинировать необходимо антибактериальные препараты с синергическим
действием.
Эффективность антибактериальной
терапии зависит от: - этиотропности воздействия (препарат назначается с
учетом возбудителя и его чувствительности к антибиотикам);
Таблица 2.
Оптимальные величины
рН мочи для антибактериальных препаратов
| Препарат |
Опт.
рН мочи |
Препарат |
Опт.
рН мочи |
| Бензил
пенициллин |
6,0-6,5 |
Тетрациклин |
5,5-6,7 |
| Ампициллин |
5,5-6,7 |
Левомицетин |
2,0-9,7 |
| Амоксициллин |
5,5-6,0 |
Налидиксовая
кислота |
5,0-6,0 |
| Карбенициллин |
6,0-8,0 |
Нитрофураны |
5,5 |
| Цефалоспорины |
6,0-8,5 |
Сульфаниламиды |
6,0-7,5 |
| Гентамицин |
7,0-8,0 |
|
|
- выбора
антибиотика (он должен быть максимально активным и наименее токсичным);
- дозы препарата (оптимальная
по способу введения с учетом фарма-кокинетики препарата и течения заболевания;
концентрация антибиотика в крови должна превышать минимальную подавляющую
концентрацию для возбудителя минимум в 4 раза);
- своевременности терапии
и рациональной продолжительности курсового лечения;
- частоты и особенностей
побочного действия препарата;
- применения комбинаций
антибиотика с целью расширения спектра действия и усиления антибактериального
эффекта.
Несмотря на очевидные
успехи антибактериальной терапии, проблема лечения больных с инфекциями
мочевой системы и их осложнениями, является актуальной в детской нефрологии.
Это обусловлено рядом факторов, к числу которых относится изменение видового
состава возбудителей, появление и распространение микроорганизмов, обладающих
высокой резистентностью ко многим препаратам. Рост устойчивой микрофлоры
может быть связан с:
- нерациональной и
необоснованной антибиотикотерапией с использованием двух и более антибиотиков;
- неправильным подбором
дозы препарата и недостаточной длительностью терапии;
- длительным нахождением
пациента в условиях стационара;
- частым, бесконтрольным
использованием антибактериальных препаратов, особенно в домашних условиях;
- нерациональным сочетанием
различных антибиотиков между собой или с химиопрепаратами.
В последние годы отмечено
развитие устойчивости микробной флоры к ранее широко применяемым препаратам.
Чаще всего резистентность к антибиотикам объясняется изменением биологических
свойств микроорганизмов и продукцией ими бета-лактамаз, разрушающих антибиотики.
Так, известно по данным различных авторов, что от 20-30% до 47-71% кишечных
палочек, 58-100% клебсиелл, 10-20% синегнойных палочек, 23% протея, 80%
стафилококков продуцируют бета-лактамазы.
Факторами, обуславливающими
развитие микробной резистентности являются (Е.С. Tenover, 1996):
- мутации в обычных
генах (бета-лактамаза опосредует резистентность к ампициллину и цефалоспоринам
1 поколения более чем в 70% случаев ампициллинрезистентных Е. Coli, при
замене 1-3 аминокислот в бета-лактамазе возникает расширение спектра резистентности
и к другим цефалоспоринам);
- обмен генетического
материла (микроорганизмы обмениваются ДНК путем трансформации, трансдукции,
конъюгации; так, ген, кодирующий продукцию бета-лактамазы и обуславливающий
резистентность к гентамицину, перешел от стафилококков к энтерококкам;
возможна передача генов от грамположительных к грамотрицательным микроорганизмам).
»
- селективное давление
внешней среды (чаще всего возникает при терапии неадекватными дозами антибиотика,
при применении антибиотиков в кормах животных, и т. д.).
«Признаками — показателями
идеального антибиотика» являются (Навашин,С.М.,1994):
- тип действия — бактерицидный;
- спектр действия —
широкий;
- фармакокинетика —
благоприятная;
- доступность микроорганизмов
— в том числе внутриклеточно расположенных;
- развитие устойчивости
— медленное или отсутствие;
- наличие побочных
явлений — отсутствуют либо минимальные. При выборе антибактериального препарата
необходимо основываться на знании типа возбудителя, полученного от больного,
чувствительности выделенной флоры к антибиотикам. Оптимальным является,
что микробиологическое исследование мочи следует проводить до начала антибиотикотерапии.
Описано несколько способов забора мочи. Однако, в педиатрической практике
наиболее физиологичным является посев мочи из средней струи при свободном
мочеиспускании. При этом необходимо тщательно-вымыть руки, промежность
и гениталии ребенка с мылом. Девочку подмывают спереди назад, а мальчику,
по — возможности, необходимо промыть препуциальный мешок. Для посева мочу
собирают в стерильную пробирку, лучше утреннюю порцию. Повторное микробиологическое
исследование мочи целесообразно проводить через 3-4 дня после начала антибактериальной
терапии и через несколько дней после окончания лечения. Пробы мочи должны
быть доставлены в лабораторию в течение часа после забора. В случае невозможности
выполнить это условие, необходимо хранить ее в холодильнике в закрытой
стерильной посуде не более 24 часов. Катетеризация мочевого пузыря с целью
исследования мочевого осадка используется только по строгим показаниям,
чаще всего при острой задержке мочи. Она проводится после обработки промежности,
стерильным катетером, из средней струи мочи. В зарубежных клиниках используется
надлобковая пункция мочевого пузыря с целью получения мочи для микробиологического
исследования, которая в России не применяется. У большинства больных с
острой инфекцией мочевой системы (пиелонефритом) «стартовая» антибактериальная
терапия назначается эмпирически, то есть основывается на знаниях этиологической
характеристики наиболее вероятных возбудителей и их потенциальной чувствительности
к данному препарату, поскольку посев мочи и определение чувствительности
требуют времени, а начало терапии откладывать недопустимо. При отсутствии
клинического эффекта через 3 дня эмпирической терапии проводится ее коррекция
со сменой антибиотика, с учетом полученных данных о характере микробной
флоры и чувствительности к ней препарата. При тяжелом течении инфекции
успех терапии во многом может определить своевременное бактериологическое
исследование мочи. При легком течении инфекции мочевой системы может быть
использован оральный путь введения антибиотика. В последние годы появилось
много детских форм антибиотиков (в виде сиропа, суспензии), которые отличаются
хорошей всасываемостью из желудочно-кишечного тракта, приятными вкусовыми
качествами. Парентеральный путь введения антибиотика используется при тяжелом
и среднетяжелом
течении пиелонефрита с последующим переводом на оральный путь («ступенчатая
терапия»).
Комбинированная терапия
в нефрологии используется по следующим показаниям:
- тяжелое генерализованное
течение микробно-воспалительного процесса в почечной ткани при отсутствии
знаний о возбудителе;
- тяжелое течение инфекции
мочевой системы, обусловленное микробными ассоциациями;
- для преодоления полирезистентности
микроорганизмов к антибиотикам (особенно при терапии «проблемных» инфекций,
вызванных протеем, негнойной палочкой, клебсиеллой и др.);
- для воздействия на
внутриклеточно расположенные микроорганизмы (хла-мидии, микоплазмы, уреаплазмы);
- с целью повышения
синергизма действия антибактериальных препаратов;
- для уменьшения токсического
действия некоторых антибиотиков.
Чаще всего комбинация
антибиотиков используется для расширения спектра антимикробного действия,
что особенно важно при отутствии данных о возбудителе. При комбинации двух
препаратов необходимо учитывать их механизм действия, то есть одновременно
использовать бактерицидные антибиотики с бактерицидными, а препараты бактериостатического
действия комбинировать с аналогичными.
ДОЗИРОВКА И СПОСОБ
ВВЕДЕНИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Детям раннего возраста
принято расчитывать препарат на кг массы. Они получают относительно более
высокие дозы препарата в связи с большим содержанием воды по сравнению
со взрослыми (75% у новорожденного против 55% у взрослых), в связи с чем
требуется большая доза препарата на кг массы тела для достижения достаточной
концентрации в крови. С другой стороны, рассчитывая дозу антибиотика, следует
учитывать, что дети раннего возраста имеют более низкий клиренс, эффективный
почечный кровоток, «незрелый» тубулярный отдел нефрона; сниженную активность
ряда ферментных систем печени, что может приводить к замедлению выведения
некоторых лекарственных веществ и приводить к их кумуляции в организме.
Это особенно необходимо учитывать при назначении аминогликозидов.
У больных с незначительным
снижением клубочковой фильтрации дозы природных и полусинтетических пенициллинов,
цефуроксима, цефотаксима, цефокситина могут не подвергаться корректировке.
При снижении клубочковой фильтрации > 50% по клиренсу эндогенного креатинина
дозы этих препаратов должны быть уменьшены на 25-75%. С особой острожностью
необходимо подходить к назначению аминогликозидов при нарушении функции
почек, которые в этих случаях могут быть использованы только в крайних
случаях, с мониторингом концентрации вводимого препарата в крови и индивидуальным
подбором дозы с учетом снижения клубочковой фильтрации. У больных с хронической
почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, часть антибиотика
выводится и требуется его дополнительное введение. От 25 до 50% пенициллинов,
цефаклора, более 50% сульфаниламидов, аминогликозидов, имипенема, большинства
цефалоспоринов удаляется при гемодиализе. Не выводятся практически
при гемодиализе макролиды, оксациллин, цефопера-зон, цефиксим, цефотетан,
амфотерицин В и хинолоны. При перитонеальном диализе не происходит «вымывания»
большинства препаратов, за исключением аминогликозидов, цефуроксима (на
15-25%). (В.К. Таточенко, 1996). В настоящее время предпочтение следует
отдавать так называемой «ступенчатой» этапной терапии, которая предусматривает
использование при максимальной активности воспалительного процесса в течение
3-5 дней парентеральных препаратов с последующей их сменой по мере купирования
воспалительного процесса на пероральные препараты. При этом возможно сочетание
препаратов одной группы (зинацеф аксетил — зиннат; цефамандол — цеклор
; фор-тум, роцефин, клафоран — цедекс; аугментин в/в — аугментин). Ступенчатая
терапия имеет значительные клинические и экономические преимущества как
для пациентов, так и обслуживающего персонала.
При переходе на перораль-ный
прием препарата ребенок может быть выписан домой для амбулаторного долечивания.
Подобный метод терапии благоприятно сказывается на психоэмоциональном состоянии
ребенка. Кроме того, очевидны и преимущества ступенчатой терапии и для
стационара, так как значительно уменьшаются расходы материалов и нагрузка
на медицинских работников. Кратность введения препарата обычно указана
в инструкции фирмой-производителем. В настоящее время появились новые антибиотики,
которые вводятся один раз в сутки (цефтибутен, цефтриаксон и др.).
ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ
АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В НЕФРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ
ПРЕПАРАТЫ
Сульфаниламидные препараты
(сульфаниламиды) — группа химиотера-певтических средств широкого противомикробного
спектра действия. Сульфаниламидные препараты — производные амида сульфаниловой
кислоты, который был синтезирован P. Gelrno в 1908 г. Однако, только в
начале 30-х годов XX века была установлена высокая антибактериальная эффективность
его производных и начато широкое применение в медицинской практике (F.
Mietzsch, J. Klarer, 1932; G. Domagk, 1934; J. Trefouel et al., 1935).
Механизм антимикробного
действия сульфаниламидов. Для нормальной жизнедеятельности и размножения
микроорганизмов требуется определенный уровень биосинтеза нуклеотидов,
контролируемый ростовыми факторами. Бактерии не способны использовать экзогенные
ростовые факторы (фолиевая и дигидрофолиевая кислоты), т. к. их оболочка
непроницаема для данных соединений. Для синтеза собственных ростовых факторов
бактерии захватывают извне предшественник фолиевой кислоты -пара-аминобензойную
кислоту (ПАБК). Последняя структурно близка к сульфаниламидным препаратам.
Из-за этого сходства микробные клетки «ошибочно», вместо ПАБК, захватывают
сульфаниламиды. Поступивший в бактерии сульфаниламид конкурентно вытесняет
ПАБК из метаболического цикла и нарушает образование фолиевой кислоты и
ее предшественников. Последнее приводит к нарушению обменных процессов
в микробной клетке и к утрате ее репродуктивных функций. Таким образом,
сульфаниламиды обладают бактериостатическим эффектом.
В основе механизма
антимикробного действия сульфаниламидных препаратов лежит блокада синтеза
фолиевой кислоты в бактериях с последующим
нарушением образования
нуклеотидов, подавлением жизнедеятельности и размножения микроорганизмов.
Сульфаниламиды по праву
считаются первыми современными химиотера-певтическими антимикробными средствами.
Применение сульфаниламидных препаратов сыграло значительную роль в снижении
летальности и тяжести течения различных инфекционных заболеваний (R.J.
Schnitzer, F. Hawking, 1964). Однако в последние десятилетия использование
сульфаниламидов в педиатрической практике значительно уменьшилось в связи
с широким применением антибиотиков. Одновременно с этим несколько сузился
перечень сульфаниламидных препаратов, рекомендуемых для применения у детей
(R.E. Behrman, 1983; G. Peter, 1991). Последние подразделяются по времени
выведения из организма на 4 группы.
К первой группе относятся
препараты короткого действия — этазол, сульфадимезин. Они легко всасываюся
в кишечнике и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических
концентрациях.
Ко второй группе относятся
препараты среднего действия — сульфазин. При его приеме во избежении осложнений
со стороны почек необходимо обильное питье, что затрудняет его применение
в уро- нефрологических клиниках.
Третью группу представляют
препараты длительного действия — сульфа-пиридазин, сульфадиметоксин (мадрибон).
Сульфадиметоксин реабсорбиру-ется в почечных канальцах и поэтому через
сутки после его приема выводится только 20-44%.
Четвертая группа препаратов
— сверхдлительного действия. К этим препаратам относится сульфален, который
активен по отношению к грамотрицатель-ной флоре, включая протей и синегнойную
палочку. Следует помнить, что препарат имеет период полувыведения, равный
65 часов. Возможна кумуляция препарата.
Более широкое применение
находят комбинированные Сульфаниламидные препараты, среди которых наиболее
оправданным считается использование ко-тримоксазола (бисептола) (Белоусов
Ю.Б., Омельяновский В.В., 1996).
Бисептол (ко-тримоксазол)
— комбинированный противомикробный препарат широкого спектра действия.
В состав бисептола входят: сульфаниламид — сульфаметоксазол и производное
диаминопиримидина — триметоприм.
История создания препарата
связана с попытками добиться бактерицидного эффекта при использовании терапевтических
доз сульфаниламидов. Оказалось, что комбинация сульфаметоксазол а с триметопримом
в обычных дозировках приводит не только к усилению бактериостатического
эффекта почти в 100 раз, но и появлению бактерицидного действия (R.M. Bushby,
1967; А. Ganczarski, 1972). Дальнейшие исследования показали, что максимальная
антибактериальная и терапевтическая эффективность отмечается при сочетании
триметоприма и сульфаметоксазола в соотношении 1:5. В этом случае удавалось
добиться оптимального синергизма между ингредиентами, входящими в препарат.
Механизм антимикробного
действия бисептола
Усиление антимикробной
активности и развитие бактерицидного эффекта при комбинации 2 бактериостатических
препаратов (триметоприма и сульфаметоксазола) связано с двойным блокирующим
действием. Входящий в состав бисептола сульфаметоксазол, как и все сульфаниламиды,
конкурентно замещает ПАБК и препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты.
В свою очередь
второй компонент бисептола — триметоприм — блокирует следующий этап метаболизма
фолиевой кислоты, нарушая образование тетрагидро-фолиевой кислоты. Ингибирование
бисептолом последовательных этапов синтеза ростовых факторов в микробной
клетке приводит к фармакологическому потенциированию и развитию бактерицидного
эффекта.
Блокируя разные этапы
биосинтеза фолиевой кислоты в микробной клетке, оба компонента препарата
— триметоприм и сульфаметоксазол — не просто потенцируют бактериостатические
эффекты друг друга, а приводят к появлению бактерицидного действия бисептола.
Антимикробный спектр
действия бисептола
Бисептол — комбинированное
химиотерапевтическое средство с широким антимикробным спектром действия.
Следует отметить, что
бисептол активен в отношении многих грамположи-тельных и грамотрицательных
микроорганизмов, являющихся основными этиологическими агентами при инфекциях
мочевой системы (табл. 3).
Бисептол является препаратом
выбора («Drug of choice») при инфекциях мочевой системы. Следует отметить,
что у микроорганизмов к Бисептолу может развиваться плазмид-ассоциированная
резистентность.
Фармакокинетика
бисептола
После приема внутрь
бисептол быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность
препарата — 90-100%. Максимальная концентрация в плазме крови после перорального
приема достигается через 2-4 часа, а постоянная терапевтическая концентрация
после однократного приема сохраняется в течение 6-12 часов (в среднем —
7 часов). Компоненты бисептола (триметоприм и сульфаметоксазол) связываются
с белками плазмы крови на 45% и 60%, соответственно. Постоянные плазменные
концентрации
Таблица 3.
Антимикробный спектр
бисептола
| Аэробные
бактерии |
| Грамположительные
микроорганизмы |
Грамотри
цател ьн ые микроорганизмы
|
| Кокки |
Палочки |
Кокки |
Палочки |
| Staphylococcus
spp. (в
том числе, п родуци рую щи е пенициллиназу) Streptococcus spp. |
Со
ryne bacterium di phteriae Nocardia asteroids Listeria monocytogenes |
Neisseria
gonorrhoeae Moraxella catarrhalis |
Escherichia
coli Shigella spp. Salmonella spp. Proteus spp. Enterobacter spp. Klebsiella
spp. Yersinia spp. Vibrio cholerae Ha§mophilus inf |
| Анаэробныебактерии
- Bacteroides spp |
| Простейшие |
| Toxoplasma
gond |
Pneumocystis
carini, Isospora belli, Cyclospora |
обоих компонентов бисептола
при ежедневном 2-х кратном приеме достигаются уже через 3 дня от начала
терапии. Период полувыведения Бисептола составляет при нормальном диурезе
10-12 часов.
Сульфаметоксазол, входящий
в состав бисептола выводится из организма как в неизмененном (активном)
виде, так и в виде продуктов гепато-биотранс-формации путем ацетилирования.
Ацетилированные метаболиты теряют свою антибактериальную активность и экскретируются
из организма путем клубоч-ковой фильтрации и не способны к канальцевой
реабсорбции. Ацетилированные метаболиты плохо растворимы в воде, а в кислой
среде мочи почечных канальцев могут выпадать в осадок. У детей ацетилированию
подвергается только 30-50% введенной дозы сульфаметоксазола, тогда как
у взрослых — 60-80%. Установлено, что у детей 1-го года жизни процессы
ацетилирования сульфаметоксазола снижены и составляют 27%, а биотрансформация
идет также и за счет глюкуронизации. Это создает предпосылки повышения
концентрации активного сульфаметоксазола не только в моче, но и в плазме,
поскольку неацетилированные его метаболиты способны реабсорбироваться в
почечных канальцах. Следовательно, у детей первых 12 месяцев терапевтический
эффект бисептола может быть достигнут при более низких его дозах. Это —
принципиальное положение и оно обязательно должно учитываться при назначении
препарата у детей 1-го года жизни. С возрастом процессы печеночного ацетилирования
сульфаметоксазола активизируются. Так, у детей в возрасте 5 лет количество
ацетилированного сульфаметоксазола составляет уже 45%, а у детей старше
12 лет приближается к значениям взрослых.
Триметоприм элиминируется
из организма за счет клубочковой фильтрации. Биотрансформации подвергается
не более 10-20% препарата, поэтому 80-90% триметоприма выделяется с мочой
в неизмененном (активном) виде. У детей первых 3-х месяцев жизни элиминация
триметоприма снижена, т. к. имеется функциональная незрелость клубочковой
фильтрации — основного пути выведения препарата из организма. Это создает
предпосылки для возникновения в плазме очень высоких концентраций триметоприма.
Следует также обратить внимание на то, что хотя только 10-20% триметоприма
метаболизи-руется в организме, образовавшиеся при этом соединения (N-оксиды)
обладают высокой гистиотоксичностью, что необходимо иметь в виду у детей
раннего возраста, имеющих патологию печени.
Бисептол хорошо проникает
в органы и ткани. При использовании обычных терапевтических доз бисептола
достигаются эффективные бактерицидные концентрации его компонентов в плазме
крови, почках, легочной ткани, мокроте, во внутреннм ухе, мягких тканях.
Бисептол проникает через гемато-энцефали-ческий барьер и также создает
эффективные бактерицидные концентрации в ликворе.
Побочные и нежелательные
эффекты при применении ко-тримоксазола.
Применение рекомендуемых
доз и продолжительности курса терапии ко-тримоксазола (бисептола) редко
приводит к серьезным осложнениям. В отдельных случаях применение бисептола
может сопровождаться развитием побочных эффектов. У детей раннего возраста
нежелательные явления при использовании бисептола могут отмечаться чаще,
чем в старших возрастных группах. Это связано с высоким и напряженым уровнем
метаболических процессов у детей первых лет жизни. Высокая потребность
в фолиевой кислоте у детей раннего
возраста создает предпосылки для более частого проявления нежелательных
эффектов при приеме бисептола. Это связано с тем, что возможно нарушение
метаболизма фолиевой кислоты не только в бактериях, но и в клетках детского
организма. Последнее может сопровождаться клиническими проявлениями дефицита
фолиевой кислоты с развитием диспептических нарушений и угнетением кроветворения.
Установлено, что дисфункции ЖКТ встречаются у 9,2% детей, применявших бисептол
(С. Marchantetal., 1984; W. Feldman et al., 1990). Отмечено, что попытки
применения фолиевой кислоты не устраняли данных побочных эффектов бисептола
(Н.П. Шабалов, 1993). В то же время использование активного метаболита
фолиевой кислоты — фолиниевой кислоты (цитроворум-фактор) приводило к купированию
дефицита витамина В. В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению
в России каль-циум фолинат и лейковорин, действующим началом которых является
фолиниевая кислота. В случае развития дефицита фолиевой кислоты в организме
ребенка, кальциум фолинат или лейковорин назначают, в зависимости от возраста,
по 1-3 мг 1 раз в 3 дня per os, реже — парентерально.
В связи с биотрансформацией
сульфаметоксазола в печени и последующей элиминацией через почки возможно
образование в ренальных канальцах кристаллов его ацетилированых метаболитов.
Последние нарушают функционирование тубулярных отделов нефрона и, в тяжелых
случаях, могут привести к развитию интерстициального нефрита. Указанные
побочные явления развиваются только в тех случаях, когда не соблюдается
рациональный питьевой режим и одновременно применяются лекарственные средства,
подкисляющие мочу (аскорбиновая кислота, кальция хлорид, уротропин). Обильное
щелочное питье предупреждает данные осложнения. Следовательно, при терапии
Бисептолом должно обязательно контролироваться количество жидкости, потребляемое
ребенком.
У новорожденных, недоношенных
и морфофункционально незрелых детей первых недель и месяцев жизни с коньюгационной
желтухой применение Бисептола может привести к вытеснению билирубина из
соединений с белками плазмы и вызвать билирубиновую энцефалопатию. В связи
с этим детям первого года жизни с непрямыми гипербилирубинемиями Бисептол
противопоказан (Н.П. Шабалов, 1993).
Использование Бисептола
у детей первого года жизни также может изредка сопровождаться развитием
метаболического ацидоза и гипоксией. Это связано с возможностью сульфаметоксазола
превращать фетальный гемоглобин в метгемоглобин. Считается, что одновременное
назначение витаминов С, Е и глюкозы профилактирует данное осложнение.
Среди побочных эффектов
Бисептола описаны также фотосенсибилизация, поражение печени.
Следует помнить, что
у детей с нарушением активности ферментов эритроцитов (чаще дефицитом глюкозо-6-дегидрогеназы)
применение Бисептола может спровоцировать гемолитический криз.
В таблице 4 суммированы
побочные и нежелательные эффекты бисептола.
Используя в практической
работе при лечении детей комбинации различных фармакологических средств,
врач должен обязательно учитывать возможные взаимодействия препаратов в
организме больного. Последние могут приводить как к потенцированию, так
и к ослаблению ожидаемых терапевтических ффектов, а также способствовать
усилению токсических проявлений (L. Boreus, 1982).
Таблица 4.
Побочные эффекты ко-тримоксазола
(Э.Е. Козловская.1980; И.В. Мапкова,1987; Н.П. Шабалов,1993)
| Патогенетические
механизмы побочных явлений |
Клинические
симптомы и синдромы |
| Нарушение
метаболизма фолиевой кислоты |
Анорексия
Тошнота Рвота Диарея Стоматит Анемия Лейкопения Агранулоцитоз Тромбоцитопения |
| Превращение
гемоглобина в Метгемоглобин |
Гипоксия
Метаболический ацидоз |
| Нарушение
функции почечных канальцев |
Дизметаболическая
нефропатия Тубулоинтерстициальный нефрит |
| Нарушение
связывания билирубина с альбумином |
Гипербилирубинемия
«Ядерная желтуха» |
| Фотосенсибилизация |
|
| Гиперчувствительность |
|
Так, установлено, что
антимикробная активность бисептола снижается при одновременом назначении
лекарственных препаратов, содержащих производные пара-аминобензойной кислоты
(новокаин, анестезин, альмагель-А). В результате структурной идентичности
между сульфаметоксазолом и пара-аминобензойной кислотой, входящей в данные
препараты, уменьшается накопление в микробной клетке одного из активных
компонентов бисептола. Последнее приводит к резкому снижению бактерицидной
активности препарата.
Антимикробная активность
бисептола также может снижаться при одновременном его назначении с барбитуратами.
Это связано с активизацией барбитуратами энзимных систем печени, участвующих
в биотрансформации сульфаметоксазола. В результате чего значительно уменьшается
количество неизмененного (активного) сульфаниламидного компонента бисептола.
Одновременное использование
бисептола с нестероидными противовоспалительными средствами и изониазидом
приводит к повышению плазменных концентраций неизмененных, активных компонентов
препарата (триметопри-ма и сульфаметоксазола) и может усилить их токсические
эффекты.
Следует помнить, что
сочетанное применив бисептола с диуретиками усиливает риск развития тромбоцитопении.
Суточные терапевтические
дозы бисептола
| Возраст |
Суточная
доза по сул ьфаметоксазолу |
Бисептол-120 |
Бисептол-480 |
| 1
-2 года |
100
мгх2 р.д. |
1
таб. х2 р.д. |
1/4
таб. х2 р.д. |
| 3-5
лет |
200
мгх2 р.д. |
2
таб. х 2 р.д. |
1/2
таб. х2 р.д. |
| 6
-12 лет |
400мг
х 2 р.д. |
4
таб. х2 р.д. |
1
таб. х2 р.д. |
| Старше
12 лет |
400-800
мгх2 р.д. |
4-8
таб. х 2 р. д. |
1-2
таб. х2 р.д. |
Необходимо отметить,
что бисептол, в свою очередь, также может способствовать усилению нежелательных
эффектов целого ряда препаратов. Так, при одновременном использовании бисептола
с дифенином, увеличивается риск развития токсических эффектов последнего
(нистагм, атаксия, нарушения психики). Сочетанное применение бисептола
с непрямыми антикоагулянтами (фе-нилин) может привести к развитию геморрагического
синдрома. Назначая би-септол больным, получающим антидиабетические средства
(производные суль-фамочевины — бутамид и др.), следует помнить о возможном
потенцировании гипогликемического эффекта.
Таким образом, не рекомендуется
одновременное применение бисептола и тиазидных диуретинов, пероральных
антидиабетических средств, производных пара-аминобензойной кислоты, непрямых
антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных средств, барбитуратов.
Бисептол не назначается
недоношенным детям, новорожденным и детям до 3 месяцев из-за риска развития
ядерной желтухи.
Режим дозирования
и способ применения бисептола
Бисептол применяется
внутрь 2 раза в день (утром и вечером) с интервалом 12 часов, (табл. 5),
У пациентов с нарушениями
функции почек, при которых клиренс эндогенного креатинина снижается до
30 мл/мин и ниже должны использоваться половинные возрастные дозы (1/2
возрастной терапевтической дозы).
Продолжительность терапии
бисептолом при острых инфекциях мочевой системы 5-10 дней.
При применении бисептола
обязательно соблюдение рационального питьевого режима, для чего ежедневно
должно контролироваться количество жидкости, пртребляемое ребенком. В качестве
питья используются отвары сухофруктов, соки, щелочные минеральные воды.
НИТРОФУРАНОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Препаратами выбора
при микробно-воспалительных заболеваниях почек у детей в амбулаторных условиях
являются нитрофурановые препараты. Они эффективны в отношении грамположительных
и грамотрицательных микробов, в ряде случаев задерживают рост микроорганизмов,
устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам. Препараты этой группы оказывают
прямое действие на цитоплазматическую мембрану, а также нарушают синтез
рибосомных белков микробов. Редкое развитие резистентности к нитрофуранам
микробной флоры, малая токсичность сделали их незаменимыми для лечения
инфекций мочевой системы у детей. К нитрофуранам, используемым при ИМС,
относятся фурагин,
фурадонин (нитрофурантоин), салафур. Нитрофураны секретиру-ются в просвет
почечных канальцев, создавая при этом высокую концентрацию препарата в
моче. Эффективность препаратов этой группы возрастает в кислой среде и
резко снижается при рН мочи > 8. Салафур (фурагин растворимый), благодаря
хорошей растворимости в воде, можно вводить внутривенно капельно. Фурагин
и фурадонин назначаются из расчета 5-8 мг/кг массы в сутки перорально (в
3-4 приема). Фуразолидон не используется при инфекциях мочевой системы
ввиду того, что он.плохо всасывается в кишечнике и выделяется с калом.
При длительном приеме в больших дозах возможны побочные явления:
- гемолиз (при дефиците
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы);
- внутрипеченочный
холестаз;
- хронический гепатит;
- фиброз легких;
- хроническая интерстициальная
пневмония;
- паротит.
Нитрофурановые препараты
противопоказаны при хронической почечной недостаточности, у новорожденных.
ПЕНИЦИЛЛИНЫ
Препараты этой группы
хорошо известны педиатрам. Бензилпенициллин (природный пенициллин) может
быть использован при инфекциях мочевой системы, вызванных грамположительной
флорой. К полусинтетическим пеницил-линам относится ампициллин. он обладает
более широким спектром действия по сравнению с пенициллином, активен в
отношении кишечной палочки, протея, энтерококка. Аналогом ампициллина по
спектру действия является амок-сициллин. Однако, препарат значительно лучше
всасывается в желудочно-кишечном тракте (на 90-95%) по сравнению с ампициллином
(на 50-60%) и меньше угнетает нормальную микрофлору кишечника. Амоксициллин
может быть препаратом выбора при первом эпизоде ИМС в амбулаторных условиях.
Природные и полусинтетические пенициллины хорошо переносятся, однако их
с осторожностью применяют у детей с аллергическими заболеваниями, в случаях
аллергии к цефалоспоринам (возможны перекрестные реакции) (табл. 6).
В настоящее время в
качестве эмпирической терапии пиелонефрита и инфекций мочевыводящих путей
более оправданным является использование «защищенных» пенициллинов. К ним
относятся амоксициллин с клавулановой кислотой, (аугментин), ампициллин
с сульбактамом (уназин), тикарциллин с клавулановой кислотой; пиперациллин
с тазобактамом.
Клавулановая кислота
и сульбактам необратимо связываются бета-лакта-мазами бактерий и антибиотик
получает возможность воздействовать на клеточную мембрану возбудителя.
Широкий спектр действия,
включая большинство грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов
позволяет рекомендовать «защищенные» пенициллины в качестве эмпирической
терапии до получения результатов бактериологического исследования мочи.
Особенностью этих препаратов является и низкая токсичность. Возможны диспептические
явления (рвота, диарея) при пероральном приеме препаратов этой группы за
счет изменения кишечной микрофлоры и моторики желудочно-кишечного тракта.
Этих симптомов можно
Таблица 6.
Осложнения при терапии
пенициллинами
| Группы
осложнений |
Проявления
осложнений |
| Аллергические |
Дерматит
Крапивница Отек Квинке Анафилактический шок |
| Прямое
токсическое действие (при передозировке) |
Тубулоинтерстициальный
нефрит Неврит VIII пары черепномозговых нервов |
| Иммунологические |
Гемолитическая
анемия Нейтропения |
| Нарушение
электролитного баланса (при применении больших доз) |
Гиперкалиемия
(при применении калиевой соли пенициллина) Гипернатриемия (при применении
натриевой соли) |
| Микроэкологические |
Дисбактериоз |
избежать при приеме
препаратов во время еды. Наиболее часто из препаратов этой группы используется
амоксициллин с клавулановой кислотой (аугмен-тин). Рядом клинических испытаний
установлено, что аугментин эффективен при лечении 88% больных с инфекциями
мочевой системы, в то время как при лечении амоксициллином положительные
результаты достигнуты лишь у 40% больных (Kosmidis J.,1983). Достоинством
аугментина является, помимо устойчивости к микробным бета-лактамазам, его
малая токсичность (табл. 7).
Нами проведена оценка
эффективности и безопасности аугментина у 24 больных с пиелонефритом в
возрасте от 9 месяцев до 14 лет. Аугментин назначался у тяжелых больных
в течение 3-4 дней внутривенно с последующим переходом на пероральный прием
(суспензия, таблетки). На фоне терапии ауг-ментином к 4-5 дню у подавляющего
числа больных отмечена значительная положительная динамика клинико-лабораторных
показателей, а к 8-10 дню — полная нормализация клинического анализа крови
и мочевого синдрома. Препарат хорошо переносился пациентами, побочных явлений
и нежелательных реакций нами отмечено не было. Широкий спектр антибактериального
действия, низкая токсичность аугментина позволяет применять его в виде
монотерапии при пиелонефрите и инфекциях мочевыводящих путей в качестве
эмпирического стартового лечения, когда микроорганизм возбудитель еще не
идентифицирован. В тяжелых случаях возможна комбинация его с аминогликозидами.
Не утратил своего значения в уронефрологической практике Карбенициллин,
основное преимущество которого воздействие на синегнойную палочку и протей.
Карбенициллин считается препаратом первой линии для лечения синег-нойной
инфекции, так как чувствительность к нему сохраняют около 60% штаммов синегнойных
палочек. Однако, нецелесообразно применение карбеницил-ллина у больных
с отечным синдромом ввиду высокого содержания натрия в его формуле, возможности
развития судорожного синдрома, особенно у детей раннего возраста с перинатальной
энцефалопатией. Ряд авторов указывает на вероятность развития кровотечения
у больных на фоне применения карбенициллина.
Во многих клиниках
существует проблема «госпитальных инфекций», обусловленных чаще всего устойчивыми
штаммами синегнойной палочки, протея, клебсиеллы. В этих случаях весьма
перспективным является использование новых препаратов, относящихся к классу
пенициллинов — ацилуреидо-пени-циллины — Мезлоциллин (Байпен), Азлоциллин
(Секуропен). Третий препарат из этой группы — Пиперациллин (Исипен, Пипракс).
Особенно актуальны эти препараты в урологической практике, у послеоперационных
больных.
Сходную структуру с
пенициллинами имеет Имипенем, высоко активный в отношении многих полирезистентных
грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и синегнойной
палочки. Однако, препарат обладает нефротоксичностью.
ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫЕ
АНТИБИОТИКИ
В настоящее время многочисленное
семейство цефалоспориновых препаратов подразделяется по хронологии разработки
и активности на 4 поколения, а по пути введения- на парентеральные и оральные.
Препараты разных поколений отличаются друг от друга по спектру антибактериального
действия и устойчивости к бета-лактамазам (табл. 8).
Цефалоспорины 1 поколения
обладают преимущественной активностью против грамположительных кокков,
включая золотистый стафилококк. Они стабильны по отношению к стафилококковой
бета-лактамазе и могут назначаться при инфекциях мочевой системы в случае
доказанной грамположительной бак-териурии.
Цефалоспорины 2 поколения
активны против большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.
Препараты этой группы рези-стентны к широкому спектру бета,вырабатываемых
бактериями.
Таблица 7.
Частота возникновения
тяжелых побочных реакций при применении аугментина (М. Фостер, 1992)
| Симптом |
% |
| Локальная
реакция на месте |
5,8% |
|
инъекции
|
|
|
Гиперчувствительность
|
2,1%
|
|
Тошнота
|
0,6%
|
|
Рвота
|
0,2%
|
|
Диарея
|
1
,0%
|
|
Суперинфекция
|
0,1%
|
|
Тромбоцитопения
|
7,1%
|
|
Повышение
трансаминаз
|
5,1%
|
|
Тяжелая
дисфункция печени
|
1,5
на 1 млн. леченых больных
|
|
Многоформная
эритема
|
1
на 1,64 млн. леченых больных
|
|
Синдром
Стивенса-Джонсона
|
1
на 5 млн. леченых больных
|
|
Псевдомембранозный
колит
|
0,7
на 1 млн. леченых больных
|
Следует помнить, что
к цефалоспоринам 1 и 2 генерации не чувствительны к Pseudomonas, Citrobacter,
Acinetobacter, Enterobacter. Эти препараты могут назначаться в качестве
эмпирической стартовой терапии инфекций мочевой системы в амбулаторных
и стационарных условиях.
Цефалоспорины 3 поколения
обладают повышенной активностью в отношении грамотрицательной флоры (кишечной
палочке, клебсиелле, протею) и менее чувствительны к ним стафилококки.
Цефалоспорины 3 поколения делятся на две подгруппы по способности подавлять
рост синегнойной палочки. К препаратам первой подгруппы высокочувствительна
синегнойная палочка. К ним относятся цефтазидим (фортум, кефадим); цефоперазон
(цефобид, дар-дум); цефтриаксон (роцефин, лонгацеф). Подгруппа цефотаксима
(клафоран, оритаксим) обладает лишь слабой противосинегнойной активностью.
Парентеральные Цефалоспорины 3 поколения рекомендуются для лечения пиело-нефрита
в стационарных условиях, особенно для лечения тяжелых «госпитальных» инфекций.
Цефалоспорины 4 поколения
цефпиром (цефром) подобен цефтазидиму, но более активен в отношении грамположительной
флоры. Оральные цефа-лоспорины 2 и 3 генерации отличаются от цефалоспоринов
1 поколения большей активностью в отношении энтеробактерий, за исключением
синегнойной палочки.
Таблица 8.
Классификация цефалоспоринов
| Парентеральные |
Пероральные |
| Препараты
I поколения |
| Цефалотин
(Кефлин), Цефалоридин Цефазолин (Кефзол, Ифизол, Рефлин, Оризолин) Цефапирин
(Цефадил) |
Цефалексин
(Кефлекс, Орацеф, Споридекс, Сепексин) Цефрадин (Велозеф) Цефадроксил (Дурицеф) |
| Препараты
II поколения |
| Цефуроксим
(Зинацеф) Цефамандол (Мандол) Цефоницид (Моноцид) Цефоранид (Прецеф) |
Цефаклор
(Цеклор, Верцеф, Альфацет) Цефуроксим аксетил (Зиннат) |
| Препараты
III поколения |
| Цефотаксим
(Клафоран, Оритаксим) Латамоксеф Цефсулодин Цефоперазон (Цефобид, Дардум)
Цефтазидим (Фортум, Кефадим) Цефтриаксон (Роцефин, Лендацин, Офрамакс,
Лонгацеф, Ифицеф) Цефтизоксим (Цефизон) Цефепим (Максепим) |
Цефтибутен
(Цедекс) Цефетамет пивоксил Цефдинир Цефподоксим проксетил Цефиксим Цефпрозил |
| Препараты
IV поколения |
| Цефпиром
(Цефром) |
Особенностью цефалоспоринов
3 поколения является:
- более высокая активность
in vitro в отношении Enterobacteriaceae;
- благоприятные фармакокинетические
свойства и хорошее проникновение в ткани;
- менее выраженная
активность в отношении грамположительных кокков;
- высокая активность
в отношении различных беталактазм;
- хорошие фармакокинетические
свойства — высокая биодоступность и длительный период полуэлиминации;
- повышенная активность
в отношении синегнойной палочки.
В тех случаях, когда
возбудитель неизвестен, эмпирическую терапию разумнее начинать с цефалоспориновых
препаратов 2 поколения. При тяжелом течении уроренальной инфекции и известном
возбудителе, при «госпитальной » инфекции (синегнойная палочка, протей,
клебсиелла) показано назначение цефалоспоринов 3 поколения. Неоправдано
частое, необоснованное использование парентеральных цефалоспоринов 3 поколения
во избежании селекции резистентных микроорганизмов.
Одним из перспективных
препаратов, по нашим данным, для лечения инфекций мочевой системы является
Цедекс (Цефтибутен) — пролонгированный пероральный цефалоспориновый антибиотик
третьего поколения. Цедекс является бактерицидным препаратом широкого спектра
действия, высоко эффективен в отношении большинства микроорганизмов, являющихся
этиологически значимыми при инфекциях мочевой системы (С.В. Сидоренко,
1996, М. Macias P. et al, 1995). Высокостабилен к действию бета-л актам
аз, в том числе пенициллиназ и цефалоспориназ. Согласно исследованиям,
проведенным сотрудниками кафедры, использование препарата Цедекс в терапии
микробно-воспалительных заболеваний почек у детей является эффективным
и безопасным. Подобно другим бета-л актам ам, Цефалоспорины хорошо переносятся.
Аллергические реакции при их применении встречаются редко, в 1-2% случаев.
Необходимо помнить о возможной перекрестной аллергии с пеницилли-нами у
5-10% больных. Может наблюдаться нарушение кишечного микробиоценоза. При
парентеральном введении возможна болезненность в месте инъекций и флебиты
(при в/в введении).
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Несмотря на появление
новых, малотоксичных антимикробных препаратов, тридцатилетний опыт отечественных
и зарубежных клиник свидетельствует о том, что аминогликозиды до сих пор
не потеряли своего значения. АМИНОГЛИКОЗИДЫ существуют двух основных поколений.
К препаратам 1 поколения относятся: Стрептомицин, Неомицин, Мономицин,
Канамицин.
К препаратам 2 поколения
относятся: Гентамицин, Сизомицин, Тобрамицин, Амикацин, Нетилмицин.
В настоящее время препараты
1 поколения в нефроурологической практике практически не используются.
Аминогликозиды 2 поколения привлекают клиницистов благодаря широкому спектру
действия, бактерицидности, чувствительности к ним 90% всех возбудителей,
редкой устойчивости к ним синегной-ной палочки. Однако, случаи резистентности
к этим препаратам обусловлены следующими механизмами:
- изменениями в рибосомах
бактерий;
- снижением проницаемости
клеточных мембран бактерий;
- продукцией бактериями
ферментов, разрушающих аминогликозиды.
В тяжелых случаях с
целью перекрытия всего возможного микробного спектра возбудителей, целесообразна
комбинация амино-гликозидов с карбени-циллином (особенно при генерализованном
течении уроренальной инфекции, протекающей с неитропенией); с цефалоспоринами
1-2-3 генерации, полусинтетическими пенициллинами. При одновременном использовании
препаратов этих групп следует помнить, что во избежании их взаимной инактивации,
вводить их необходимо в разные участки тела.
Ограничивает применение
аминогликозидов их ото- и нефротоксичность.
Ототоксичность проявляется
в виде вестибулярных повреждений (чаще «повинны» в этом гентамицин, сизомицин,
тобрамицин) и слуховых нарушений (стрептомицин, мономицин, канамицин, амикацин).
Усиливает Ототоксичность применение аминогликозидов с мочегонными (фуросемидом,
этакриновой кислотой). Следует помнить, что Ототоксичность необратима!
(табл. 9).
Нефротоксичность аминогликозидов
проявляется дистрофией проксималь-ных канал ьцев, нарушением структуры
щеточной каемки, изменением внутриклеточных органелл. При больших дозах
и длительном применении аминогликозидов развивается канальцевый некроз.
Факторами, способствующими не-фротоксичности, являются гиповолемия, применение
их с мочегонными, не-стероидными противовоспалительными препаратами, гидрокортизоном,
цефалоспоринами 1 генерации (цефалоридином) (табл. 10).
Таблица 9.
Ототоксичность аминогликозидов
| Название
препарата |
Нетромицин |
Гентамицин |
Тобрамицин |
Амикацин |
| Ототоксичность
в% |
2,3% |
7,7% |
9,7% |
13,8% |
Таблица 10.
Нефротоксичность аминогликозидов.
| Название
препарата |
Нетромицин |
Амикацин |
Гентамицин |
Тобрамицин |
| Нефротоксичность
в % |
2,8% |
8,5% |
11,1% |
1
1 ,5% |
Амикацин, гентамицин,
тобрамицин с осторожностью применяются в периоде новорожден ности и у недоношенных
детей ввиду незрелости мочевой системы, вследствие увеличения периода полувыведения
препаратов и усиления токсического эффекта. Ряд авторов указывает на возможность
усиления действия миорелаксантов на фоне применения аминогликозидов при
оперативном вмешательстве. Применяются аминогликозиды не более 5-7 дней.
Использование препарата свыше 7 дней нецелесообразно ввиду нарастания побочных
явлений. Дискутируется вопрос о кратности введения аминогликозидов. Существуют
многочисленные данные, свидетельствующие о том, что при однократном парентеральном
введении аминогликозидов (гентамицина, нетро-мицина) в дозе 7 мг/кг в сутки
создается оптимальная пиковая концентрация препарата и при этом не нарастает
токсичность (Nicolau DP. etal., 1995; Wamer B.R. et al., 1994, Van der
Auwera P., 1991). Однократное введение препарата считается целесообразным
в периоде новорожденное, недоношенным и незрелым детям (Berard E. et al.,
1994).
МАКРОЛИДЫ
В последние годы большое
внимание клиницистов привлекает хламидий-ная, мико- и уреаплазменная инфекции
урогенитального тракта (циститы, уретриты). Чаще всего хламидии и микоплазмы
встречаются в ассоциации с другими возбудителями, значительно ухудшая течение
заболевания. Эти патогены развиваются внутри клеток макроорганизма и недоступны
для большинства антибактериальных препаратов (бета-лактамных антибиотиков,
аминогликозидов и др.), которые плохо проникают через клеточную оболочку.
Многообразие форм патологии, вызываемых хламидиями, мико- и уреаплазмами,
определяется иммунобиологическими и микроэкологическими особенностями возбудителей,
своеобразием взаимодействия с клеткой хозяина, а также частым сочетанием
с инфекцией другой природы (смешанная инфекция). Терапия уро-генитальной
инфекции, обусловленной микст-инфекцией с хламидиями и ми-коплазмами затруднена.
Это обусловлено особенностями самих возбудителей — они являются облигатными
внутриклеточными паразитами, что создает значительные трудности воздействия
на возбудитель, особенно на его внутриклеточную форму — ретикулярные тельца.
Для терапии этих инфекций используются препараты, способные достигать высокой
концентрации в клетках уроге-нительного тракта. Для лечения хламидийной
и микоплазменной инфекции в педиатрической практике используются макролиды,
тетрациклины (с 8-ми летнего возраста). 90-е годы ознаменовались возрастанием
интереса к макроли-дам — антибиотикам, содержащим в своей структуре макроциклическое
лак-тоновое кольцо. В настоящее время существует более 20 макролидов, из
них только 10 применяются в клинической практике. По химической структуре
выделяют четыре класса макролидов, отличающихся друг от друга числом атомов
углерода в лактоновом кольце.
Классификация макролидов:
- 12-ти звеньевое кольцо
— метимицин;
- 14-ти звеньевое кольцо:
-Природные (эритромицин,
олеандомицин).
-Полусинтетические
(рокситромицин, диритромицин, кларитромицин, флуритромицин);
- 15-ти звеньевое кольцо
— азитромицин;
- 16-ти звеньевое кольцо:
- Природные (мидекамицин,
джозамицин, спирамицин, китазамицин).
- Полусинтетические
(мидекамицина ацетат, рокитамицин) (табл. 11). В течение многих лет клиницисты
знакомы с эритромицином. Недостатками эритромицина являются:
- низкая стабильность
в кислой среде (плохо всасывается в ЖКТ);
- низкая биодоступность;
- относительно небольшой
спектр антибактериального действия;
- склонность к быстрой
селекции резистентных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков группы
А, энтерококков);
- недостаточно высокая
концентрация в тканях;
- быстрая элиминация
(требуется частое дозирование);
- большое количество
побочных явлений со стороны ЖКТ;
- горький вкус;
- высокий риск нежелательных
взаимодействий с другими лекарствами.
Все эти недостатки
существенно ограничивают его широкое применение.
Макролиды обычно действуют
бактериостатически, однако, обнаружено, что эти препараты в больших концентрациях
действуют бактерицидно. В тоже время макролиды действуют не только на внутриклеточные
микроорганизмы, но и обладают высокой активностью в отношении грамположительных
бактерий (стрептококки, стафилококки), умеренно активны в отношении энтерококков/
что позволяет использовать их и в амбулаторной практике, в случаях доказанной
грамположительной бактериурии. Однако, следует иметь ввиду, что макролиды
неактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий (табл. 12).
Помимо эффекта макролидов
на быстроделяшиеся клетки, эти препараты действуют синергически с иммунной
системой. Они концентрируются в фагоцитах. Для макролидных антибиотиков
характерен выраженный постбиотический эффект, более медленное выведение
из организма, что особенно ценно для лечения инфекций, обусловленных внутриклеточными
паразитами. При применении макролидных антибиотиков, как и других антибактериальных
препаратов, возможно развитие побочных и нежелательных явлений (табл. 13).
Таблица 11.
Новые антибиотики-макролиды
| Международное
название |
Патентованное
Название |
| Мидекамицин |
Макропен |
| Рокситромицин |
Рокситем,
Рулид |
| Азитромицин |
Сумамед |
| Джозамицин |
Вильпрафен |
| Диритромицин |
Динабак |
| Китазамицин |
Лейкомицин |
| Кларитромицин |
Клацид |
| Спирамицин |
Ровамицин |
Таблица 12.
Минимальные ингибирующие
концентрации макролидов (по J.F. Desnottes, 1996; Йерман А, 1996, с изменениями)
| Антибиотик |
Ureaplasma
ur. |
Chlamidia
trach. |
| Эритромицин |
0,12-2,0 |
0,06 |
| Рокситромицин |
0,06-1,0 |
0,03 |
| Мидекамицина
ацетат |
0,003-0,25 |
0,06 |
| Кларитромицин |
0,025-1,0 |
0,007 |
| Азитромицин |
0,12-1,0 |
0,125 |
| Иозамицин |
0,02-
1.0 |
0,03 |
| Спирамицин |
4-12 |
0,5 |
Макролиды считаются
одной из наиболее безопасных групп антибактериальных препаратов. По сравнению
с другими антибиотиками они значительно реже вызывают аллергические реакции.
Одним из перспективных препаратов для лечения детей с инфекциями мочевыводящих
путей, ассоциированными с хламидийной и микоплазменной инфекцией, является
Мидекамицин (Макро-пен). Препарат связывается с рибосомами и, таким образом,
ингибирует синтез белков в бактериальных клетках. В низких дозах он действует
бактериостатически, в высоких — бактерицидно. Также, как и другие макролиды,
Макропен активен против внутриклеточных патогенов, причем по выраженности
эффекта в отношении Chlamidia tr. он практически не отличается от эритромицина,
а по действию на Ureaplasma иг. имеет превосходство перед эритромицином
и другими макролидами. В сравнении с другими макролидами он более эффективен
по отношению к Mykoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Согласно данным
Adostoni С. et al. (1988) Макропен обладает и иммунотропными свойствами,
повышая активность Т-киллеров.
Таблица 13.
Данные о гепатотоксичности
макролидов (Йерман А., Дриновец И., 1996)
| Значительная |
Незначительная |
Отсутствует |
| Эритромицин |
Джозамицин
Мидекамицин Мидекамицина ацетат Флуритромицин Кларитромицин Рокситромицин |
Спирамицин
Рокитамицин Диритромицин Азитромицин |
При приеме внутрь он
хорошо всасывается, у детей при дозе 30 мг/кг массы тела максимальные концентрации
в сыворотке 3,2 мг/л достигаются через час и терапевтический уровень сохраняется
в течение 8 часов. Концентрация препарата в тканях существенно превывает
его концентрацию в плазме и сохраняется на уровне, превышающем минимальную
подавляющую концентрацию (МПК) большинства чувствительных микроорганизмов
в течение 6-8 часов после приема препарата. Для лечения ИМС, ассоциированной
с внутриклеточными патогенами, рекомендуемая суточная доза для детей 30-50
мг/кг массы. Длительность терапии обычно составляет 14 дней. Препарат редко
вызывает побочные явления в виде слабых расстройств желудочно-кишечного
тракта (снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея). Возможны в редких случаях
аллергические реакции. Препарат рекомендуется принимать до еды.
Нами изучена эффективность
и безопасность мидекамицина (Макропена) у 38 детей с инфекцией мочевыводящих
путей (циститы, уретриты), ассоциированной с хламидийной инфекцией, которая
была подтверждена методом полимеразной цепной реакции, а у части детей
— выявлением специфических антител методом непрямой иммунофлюоресценции
и обнаружением хлами-дий в мазках уретры. Курс лечения составлял, в среднем,
14 дней. На фоне применения препарата практически у всех больных (р=0,9)
выявлен хороший клинический эффект с нормализацией лабораторных показателей.
У 10% наблюдаемых нами больных потребовалось продолжение курса макропена
до 3 недель. Необходимо отметить, что все эти больные до назначения Макропена
получали неоднократные курсы антибактериальной терапии, направленной на
грамотрицательную флору без существенного эффекта. Препарат хорошо переносился,
побочных и нежелательных явлений при его приеме отмечено не было.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
В настоящее время в
арсенале лечебных средств, применяемых для терапии кандидоза, существует
большой выбор средств для дифференцированной терапии. В последние годы
отмечена явная тенденция к росту частоты кандидоза в уронефрологических
клиниках. Чаще всего «повинен » в этом Candida albicans, хотя возможно
сочетание его с другими видами грибов и микроорганизмов. Кандидозы возникают
чаще всего при нарушении факторов естественной защиты организма — местного
иммунитета (эпителиальный барьер слизистой, секреторный иммуноглобулин
А, лизоцим, лактоферрин, лактоперокси-даза, нормальный кишечный микробиоценоз).
Распространение грибов контактным, гематогенным, лимфогенным путем может
привести к генерализованно-му кандидозу при котором поражаются практически
все органы и системы организма ребенка (табл. 14).
Длительная, интенсивная
антибактериальная терапия, нарушение местного иммунитета у нефроурологических
больных способствует у них развитию кандидозной
инфекции.
Стимуляция роста грибов
на фоне антибактериальной терапии происходит за счет:
- продуктов обмена
на фоне антибактериальной терапии;
- нарушения синтеза
бактериями витаминов группы В и К;
- повреждения слизистой
кишечника и нарушение синтеза ферментов;
- продуктов распада
бактерий;
- частичного повреждения
фагоцитоза (на фоне применения тетрациклина, хлорамфеникола).
Чаще всего для лечения
кандидоза органов мочевой системы применяются 4 группы антимикотических
препаратов:
Полиеновые антибиотики:
Нистатин;
Пимафуцин;
Леворин;
Амфотерицин В;
Амфоглюкамин.
Имидазольные антибиотики:
Кетоконазол (Низорал),
Миконазол (Дактарин).
Пиримидиновые производные:
Флуцитозин (Анкотил).
Препараты группы триазола:
Дифлюкан;
Интраконазол.
Весьма перспективным
препаратом для лечения кандиданосительства, вульвитов, вульвовагинитов,
является новый препарат из группы полиеновых антибиотиков, содержащих натамицин-Пимафуцин.
Препарат имеет широкий спектр антибактериального действия (дрожжевые, дрожжеподобные,
дерма-тофиты), обладает фунгицидным действием), к нему отсутствует резистент-ность
грибов. Пимафуцин нетоксичен, не имеет мутагенного и тератогенного эффектов,
хорошо переносится. Ввиду того, что препарат не обладает системным действием,
отсутствуют побочные реакции.
| Со
стороны макроорганизма |
Со
стороны микроорганизма |
| Возраст: |
Массивность
заражения. |
|
недоношенные,
|
Татогенность
гриба.
|
|
новорожденные,
|
Сенсибилизация
|
|
грудные
дети.
|
(гемолизин,
эндотоксин,
|
|
Характер
вскармливания: искусственное.
|
гиалуронидаза).
|
|
Иммунодефицитные
состояния:
|
|
|
первичные,
|
|
|
вторичные.
|
|
|
Эндокринопатии:
|
|
|
ожирение,
|
|
|
сахарный
диабет,
|
|
|
кандидо-эндокринный
синдром.
|
|
|
Терапия:
|
|
|
Длительная
интенсивная
|
|
|
антибактериальная
терапия.
|
|
|
Терапия
кортикостероидами.
|
|
|
Применение
цитостатиков,
|
|
|
иммуносупрессантов.
|
|
| Стрессовые
факторы: операция, травма. |
|
Таблица 14.
Факторы, предрасполагающие
к развитию кандидоза
Следует отметить, что
нистатин и леворин ввиду их крайне низкой всасываемости из желудочно-кишечного
тракта (3-5%) не должны использоваться для лечения системных кандидозов
мочевой системы. Эти препараты действуют местно, как и пимафуцин, и могут
быть использованы для лечения нарушений кишечного микробиоценоза, обусловленных
кандидозной инфекцией. В последние годы отмечено повышение резистентности
грибов к нистатину. Значительным преимуществом обладает пимафуцин, так
как к нему практически отсутствует резистентность грибов рода кандида.
Для лечения системного
кандидоза мочевой системы можно использовать препараты амфотерицина В,
амфоглюкамина, низорала, миконазола, анкотила,
дифлюкана.
Амфотерицин В хорошо
проникает во все ткани организма, за исключением ЦНС. Препарат вводится
внутривенно. Следует обратить внимание, что ввиду того, что амфотерицин
В обладает выраженной кумулятивной способностью, он является очень токсичным
препаратом, способным вызывать анемию, тромбоцитопению, нейропатию. Часто
после инфузии амфотерицина возникает лихорадка, озноб, тошнота, головная
боль, приливы и металлический привкус во рту. Возможность развития почечной
и печеночной недостаточности ограничивает его применение у нефроурологических
больных.
Амфоглюкамин по механизму
своего действия близок к амфотерицину, однако, менее эффективен. Препарат
также токсичен и с осторожностью должен применяться у нефрологических больных.
Низорал (Кетоконазол) — препарат перорального применения, хорошо всасывается
из желудочно-кишечного тракта, создает высокие концентрации в крови и большинстве
тканей организма, за исключением ЦНС. Выводится преимущественно желчью,
поэтому его применение при кандидозных инфекциях мочевой системы не является
целесообразным.
Миконазол (Дактарин).
Назначается внутрь и парентерально (в/в). Применение вместе с амфотерицином
снижает эффективность обоих препаратов.
Анкотил (Флуцитозин)обладает фунгицидным и фунгистатическим действием, хорошо проникает через
гематоэнцефалический барьер. Используется при системных и висцеральных
формах кандидоза.
Наиболее активным и
наименее опасным противогрибковым препаратом для лечения системных кандидозов
является Дифлюкан (Флюконазол). Препарат применяется парентерально и внутрь,
хорошо всасывается изЖКТ, прием пищи не влияет.на его всасывание. Низкий
процент связывания с белком способствует быстрому проникновению его в ткани
и жидкости. При почечной недостаточности необходимо помнить о модификации
дозы препарата.
Побочные явления встречаются
нечасто, в виде тошноты, рвоты, поноса,болей
в животе.
Мы располагаем опытом
парентерального использования дифлюкана у послеоперационных больных, оперированных
по поводу обструктивного пие-лонефрита при наличии клиники кандидосепсиса.
У всех пролеченных детей с генерализованной грибковой инфекцией отмечался
быстрый клинический эффект и прекращение выделения грибов. Препарат хорошо
переносился, побочные явления не наблюдались.
ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ
НЕФТОРИРОВАННЫХ ХИНОЛОНОВ
Нефторированные хинолоны
(НФХ), широко применяемые с начала 70-х годов, имеют ограниченный спектр
действия и могут использоваться только при ИМС и при некоторых кишечных
инфекциях. НФХ не могут обеспечить необходимую сывороточную и тканевую
концентрации препарата. К этим препаратам достаточно быстро развивается
лекарственная резистентность возбудителей, что значительно снижает их практическую
ценность (Падейская Е.Н., 1998). Препараты группы хинолонов в основном
эффективны в отношении гра-мотрицательных микроорганизмов: кишечной палочки,
протея. Хинолоны действуют бактерицидно или бактериостатически в зависимости
от чувствительности микроорганизма и концентрации. Абсолютно неактивны
хинолоны в отношении грам-положительной микрофлоры. К хинолонам с активным
веществом налидиксовой кислотой относятся Неграм, Невиграмон. Они являются
синтетическими антибактериальными препаратами, близкими по типу действия
к антибиотикам. Неграм, Невиграмон эффективны в отношении грамотрица-тельных
микроорганизмов (кишечная палочка, протей), неактивны в отношении грамположительной
флоры (стафилококки, стрептококки) и патогенных анаэробов. 80% препарата
выделяется с мочой в неизмененном виде. Детям назначается из расчета 60
мг/кг массы в сутки в 3-4 приема. При применении препаратов налидиксовой
кислоты возможны побочные явления:
со стороны ЖКТ:
- тошнота;
- рвота;
- понос;
- гепатотоксичность;
со стороны ЦНС:
- головокружение;
- головные боли;
- судороги;
- внутричерепная гипертензия;
- головокружение;
- нарушение зрения;
другие нарушения:
- лихорадка;
- эозинофилия;
- фотодерматозы;
- гемолитическая анемия;
- тромбоцитопения.
Необходимо отметить,
что препарат гепатотоксичен и противопоказан при нарушении функции печени.
С осторожностью применяется при нарушении функции почек. Следует помнить,
что препараты налидиксовой кислоты нельзя назначать одновременно с фурановыми
препаратами ввиду возможного снижения антибактериальной активности. К хинолонам
с активным веществом в виде пипемидовой кислоты относятся Палин, Пимидель,
Пипегал, Пипем. Эти препараты выпускаются в капсулах по 0,2 г и в таблетках
по 0,4 г. В отличие от хинолонов на основе налидиксовой кислоты, препараты
пипемидиновой кислоты активны в отношении стафилококка. Назначаются дважды
в день. Курс лечения
10 дней. Производные 8-оксихинолина — 5-НОК (нитроксолин). Препарат высокоэффективен
в отношении грамположительных и грамотрицатель-ных микроорганизмов, некоторых
грибов (рода кандида). Нитроксолин не влияет на синегнойную палочку. Помимо
антибактериального, противовоспалительного действия, 5-НОК обладает антисклеротическим
эффектом. Он быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и в неизмененном
виде выводится через почки, создавая высокую концентрацию препарата в моче.
Следует помнить, что при почечной недостаточности его следует принимать
с осторожностью ввиду возможной кумуляции препарата. Суточная доза для
детей до 5 лет составляет 200 мг/сутки, старше 5 лет — 200-400 мг/сутки.
Длительность терапии обычно составляет 2-3 недели.
Грамурин (оксолиниевая
кислота) — производное 4-оксихинолина, является химиотерапевтическим средством
широкого спектра действия, высоко эффективным против кишечной палочки,
протея, стафилококка. Назначается с двухлетнего возраста; детям от 2 до
12 лет — по 0,25 три раза в день после еды; старше 12 лет — по 0,5 (2 таблетки)
три раза в день. Курс лечения от 10 дней до 4 недель.
ФТОРХИНОЛОНЫ
Фторхинолоны — самостоятельная
группа антимикробных препаратов в пределах класса хинолонов. Группа фторхинолонов
обладает широким спектром действия, особенно в отношении грамотрицательных
микроорганизмов: синегнойной палочки, E.coli, протея, активны в отношении
стафилококков и микроорганизмов, продуцирующих р-лактамазы. Фторхинолоны
воздействуют на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, угнетают активность хромосомной
и плазмидной бактериальной ДНК, прекращают репликацию ДНК. Исходя из основного
механизма действия, эти препараты часто объединяют под названием «ингибиторы
ДНК-гидразы», а в связи с особенностями химического строения под названием
«4-хинолоны». Фторхинолоны- антимикробные препараты с бактерицидным типом
действия; по степени активности и бактерицидному эффекту они значительно
превышают нефторированные Фторхинолоны. Они достигают высокой концентрации
в почечной ткани. К фторхинолонам может развиться резистентность, однако,
частота спонтанных мутаций бактерий очень низкая и приобретенная резистентность
у клинических штаммов развивается относительно медленно. Препараты выпускаются
в формах для перорального и парентерального применения. В настоящее время
широко применяются фтор-хинолоны двух основных групп (табл. 15).
Монофторопроизводные:
ципрофлоксацин; офлоксацин; пефлоксацин; норфлоксацин; Дифторхинолоны:
ломефлоксацин. Особенностями фторхинолонов являются:
- хорошее всасывание
при приеме внутрь;
- высокая биодоступность;
- хорошее проникновение
в ткани; обеспечение высокой тканевой концентрации, превышающей сывороточную;
- достаточно медленное
выведение из организма, что позволяет использовать их 1-2 раза в сутки;
- отсутствие кумуляции
при длительном курсе лечения;
- отсутствие возможных
токсических реакций.
Таблица 15.
Препараты группы фторхинолонов.
| Международное
название |
Торговые
названия |
Лекарственные
формы |
Кратность
введения |
| Дипрофлоксацин |
Дипробай
Дипринол Цифран Цепрова Ципроксан Ципролет Ципроцинал Цитерол Цифлоцин
Квинтор Медоциприн Ципроквин |
Таблетки
250 мг; 500мг; 750 мг. Раствор для инфузий по 50 и 100мл (100-200 мг). |
2
раза в сутки с интервалом 12 часов |
| Офлоксацин |
Таривид
Заноцин Менефлокс |
Таблетки
200 мг. Раствор для инфузий 200 мг (100мл). |
2
раза в сутки |
| Пефлоксацин |
Пефлацин
Абактап Пефлацин Перти Хинодис |
Таблетки
400 мг. Раствор для инфузий -ампулы 5 мл. |
2
раза в сутки |
| Норфлоксацин |
Нороксин
Нолицин Норбактин Норилет Баразан Зороксин Нормакс Ютибид |
Таблетки
200 мг; 400 мг; 800 мг. |
2
раза в сутки, 1 раз в сутки |
| Ломефлоксацин |
Максаквин
Ломадей Ломфлокс |
Таблетки
400 мг. |
1
раз в сутки |
Амикацин, гентамицин,
тобрамицин с осторожностью применяются в периоде новорожден ности и у недоношенных
детей ввиду незрелости мочевой системы, вследствие увеличения периода полувыведения
препаратов и усиления токсического эффекта. Ряд авторов указывает на возможность
усиления действия миорелаксантов на фоне применения аминогликозидов при
оперативном вмешательстве. Применяются аминогликозиды не более 5-7 дней.
Использование препарата свыше 7 дней нецелесообразно ввиду нарастания побочных
явлений. Дискутируется вопрос о кратности введения аминогликозидов. Существуют
многочисленные данные, свидетельствующие о том, что при однократном парентеральном
введении аминогликозидов (гентамицина, нетро-мицина) в дозе 7 мг/кг в сутки
создается оптимальная пиковая концентрация препарата и при этом не нарастает
токсичность (Nicolau DP. et al., 1995; Warner B.R. et al., 1994, Van der
Auwera P., 1991). Однократное введение препаратанце
и ультрафиолетовое облучение .
Однако, в настоящее
время ни одного случая необратимых артропатий у детей при лечении фторхинолонами
не зарегистрировано (Белобородова Н.В., 1996). Большинство исследователей
полагают, что противопоказания к применению фторхинолонов не могут быть
абсолютными, несмотря на результаты экспериментальных исследований на щенках
(Maggiolo E.et al., 1990). Фторхи-нолоны могут применяться в педиатрической
практике по жизненным показаниям при неэффективности предшествующей антибактериальной
терапии.
ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ
БОЛЬНЫХ С ПИЕЛОНЕФРИТОМ
Лечение острого пиелонефрита
у детей, как в домашних, так и в стационарных условиях, должно начаться
немедленно с назначения антибактериального препарата. Опираясь на знания
микроэкологии, механизмов формирования антибиотикорезистентности, при лечении
пиелонефрита необходимо выделить препараты для амбулаторной и госпитальной
практики. Различия между «домашней» и «стационарной» флорой определяет
выбор рациональной антимикробной терапии. Чаще всего «устойчивые штаммы»
циркулируют в больничных условиях (протей, клебсиелла, синегнойная палочка,
стафилококк и др.). Это требует назначения антибактериальных препаратов,
обладающих высокой эффективностью против «резистентных штаммов» (препараты
2 ряда). В амбулаторных условиях микробная флора чаще всего сохраняет достаточно
высокую чувствительность к традиционно используемым антибактериальным средствам
(препаратам 1 ряда) (табл. 17).
В поликлинических условиях
в дебюте заболевания и при обострении инфекции мочевой системы лечение
можно начать с сульфаниламидных препаратов (бисептола), полусинтетических
пенициллинов (Амоксициллин, Ампиокс). Препаратами выбора могут быть пероральные
цефалоспориновые препараты 2-3 поколений. При рецидивах уроренальной инфекции
или при амбулаторном долечивании ребенка посде выписки из стационара лучше
использовать пенициллины, «защищенные» от бета-лактамаз (Аугментин, Уназин).
Сохраняется чувствительность микробной флоры, выявленной у амбулаторных
больных, к препаратам фуранового ряда, налидиксовой кислоты, хинолонам.
(Использование в амбулаторной практике аминогликозидов возможно в исключительных
случаях при систематическом контроле за состоянием больного, анализами
мочи, диурезом и слухом (табл. 18).
Таблица 18.
| Антибактериальная
терапия ИМС в амбулаторных условиях |
| Клиническая
ситуация |
Эмпирическая
терапия |
Стихание
активности |
Ремиссия |
| Манифестное
начало острого i пиелонефрита, тяжелое течение |
"оспитализация
в нефрологическое этделение |
Печение
в J условиях i стационара |
Печение
в цомашних условиях, зисептол Нитрофураны |
| Манифестное
начало острого пиелонефрита, среднетяжелое течение |
Ампициллин
Ампиокс Аугментин Зиноцеф Мандол Цедекс Бисептол Гентамицин* |
Зиннат
Декпор Цедекс Бисептол Нитрофураны |
Бисептол
Нитрофураны |
| Случайное
выявление латентно текущей инфекции |
Бисептол
Нитрофураны Ампициллин Амоксициллин Аугментин, ЦФ 2-3 поколения Хинолоны
5-НОКК |
Бисептол
Нитрофураны |
|
| ИМС,
ассоциированные с хламидиями, микоплазмами |
Макролиды |
Макролиды
природные и полусинтетические |
|
| Тентамицин
используется в амбулаторной практике в исключительных случаях при нормальном
диурезе и сохранной функции почек. |
Таблица 19.
Антибактериальная терапия
ИМС в условиях стационара
| (Клиническое
течение |
Эмпирическая
терапия |
Стихание
активности |
| Манифестное
течение пиелонефрита, тяжелая форма |
ЦФ
2 поколения в/в, в/м (зиноцеф, мандол) ЦФ 3 поколения (фортум, кефадим,
роцефин и др.) Аугментин в/в Карбенициллин Аминогликозиды Карбапенемы Монобактамы
Фторхинолоны* Монотерапия или Комбинированная терапия |
Аугментин
per os Зиннат Цеклор Цедекс |
| Манифестное
течение пиелонефрита, среднетяжелая форма |
Зиноцеф
Мандол Карбенициллин Аминогликозиды Ампициллин** Ампиокс |
Бисептол
Нитрофураны Хинолоны |
* Фторхинолоны используются
в исключительных случаях.
** Ампициллин в стационарных
условиях может использоваться при нетяжелых формах острого пиелонефрита
при первом эпизоде заболевания.
При стационарном лечении
используются парентеральные и пероральные цефалоспорины 2-3 генерации,
аминогликозиды, «защищенные» пенициллины. В тяжелых случаях применяются
карбапенемы, монобактамы, фторхино-лоны (табл. 19).
Длительность терапии
должна быть оптимальной для полного подавления активности возбудителя.
При инфекции мочевыводящих путей (цистит, уретрит) достаточным обычно бывает
5-10 дневный курс лечения. При остром пи-елонефрите и обострении хронического
пиелонефрита требуется назначение антибактериальных препаратов обычно в
течение 2—4 недель с последующим переходом при обструктивном пиелонефрите
на поддерживающую или прерывистую терапию сульфаниламидами или фурановыми
препаратами в течение еще 4-8 недель при условии стойкой ремиссии. Из сульфаниламидных
препаратов для противорецидивного лечения пиелонефрита лучше всего использовать
Бисептол из расчета (2мг по триметоприму + 10 мг по сульфаметоксазо-лу)/кг
массы внутрь 1 раз в сутки. Можно использовать также для профилактики рецидивов
фурагин из расчета 1-2 мг/кг массы в сутки или через день перед сном. Общая
продолжительность антибактериальной терапии пиелонефрита у детей составляет
12 недель.
ОСОБЕННОСТИ ВЕДЕНИЯ
БОЛЬНЫХ С ЦИСТИТАМИ
При циститах парентеральное
назначение препаратов неоправданно, предпочтение отдается уросептикам,
выводящимся преимущественно через почки и создающих максимальную концентрацию
препарата в мочевом пузыре. По-прежнему эффективны нитрофурановые препараты,
сохраняется чувствительность микробной флоры к левомицетину. Однако следует
помнить, что при его назначении необходимо учитывать преморбидный фон ребенка
(не использовать при лейкопении и анемии), длительность терапии не должна
превышать 3-5 дней.
Для лечения острого
неосложненного цистита может быть использован Монурал (фосфомицина трометамол).
Это производное соединение фосфо-мицина, обладающее бактерицидным свойством,
активно действующее при приеме внутрь. Механизм действия препарата обеспечивается
ингибировани-ем.одного из этапов синтеза клеточной стенки микроорганизма.
Фосфомицин трометамол обладает широким антимикробным спектром действия
в отношении почти всех грамотрицательных бактерий, включая синегнойную
палочку. Препарат активен также в отношении грамположительных бактерий:
стафилококков (золотистого, эпидермального) и стрептококков (сапрофитного,
фекального). Высока эффективность монурала в отношении бактерий, продуцирующих
бета-лактамазу и устойчивых к другим антибиотикам. Важным свойством монурала
является его антиадгезивная способность, что особенно важно при «инфицированности»мочевых
путей E.Coli. Препарат выводится путем клу-бочковой фильтрации, рециркуляция
монурала в печени и кишечнике обеспечивает поддержку его терапевтического
эффекта в течение 48 часов, что является достаточным для стерилизации мочи
и получения лечебного эффекта (табл. 20).
Монурал принимается
только внутрь за 3 часа до еды или через 3 часа после еды (лучше перед
сном, после опорожнения мочевого пузыря). Препарат рекомендуется детям
с годовалого возраста, по 2 грамма, старшим детям по 3 грамма 1 раз в сутки
в течение 1-2 дней. Противопоказанием к назначению монурала является почечная
недостаточность и повышенная чувствительность к фосфомицину. Побочные явления
при приеме монурала встречаются нечасто в виде слабых гастроинтестинальных
нарушений (тошнота, изжога, диарея) и сыпи, проходящих обычно без терапии
при отмене препарата.
| Таблица
20. Эффективность монурала при острых циститах у детей |
| Микроорганизм |
Монурал |
Норфлоксацин |
Ко-тримок-сазол |
Налидиксовая
кислота |
| Е.
coli |
100% |
94% |
89% |
92% |
| Proteus
mirabilis |
100% |
97% |
83% |
91% |
| Klebsiella |
100% |
79% |
89% |
77% |
| Enterococcus |
100% |
5% |
95% |
4% |
| Staphylococcus |
89% |
83% |
86% |
15% |
Нами проведено изучение
эффективности монурала у 20 детей с ИМС в возрасте от 3 до 14 лет. Препарат
назначался по 2 грамма однократно в качестве профилактического средства
перед проведением микционной цистогра-фии, а также перед и после цистоскопического
исследования. Ни у одного ребенка не было обострения инфекции мочевой системы
после проведения этих инструментальных методов исследования.
Наш опыт свидетельствует
о нецелесообразности применения при острых циститах препаратов налидиксовой
кислоты. Учитывая возможное действие фторхинолонов на зоны роста и хрящ,
применение их при острых циститах у детей также неоправданно. По нашему
мнению, при остром цистите использование вышеприведенных средств оказывается
достаточно эффективным. При отсутствии эффекта необходимо обследование
для уточнения причины неэффективности проводимой антибактериальной терапии.
ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК
ПРИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ
Почки могут повреждаться
при антибактериальной терапии, так как они являются органом выведения антибиотиков
и их метаболитов. В связи с этим все антибактериальные препараты можно
разделить на три основные группы: АБ, практически не обладающие нефротоксичностью
(выделяются через желудочно-кишечный тракт):
эритромицин.
Малотоксичные АБ,
подвергающиеся быстрой элиминации: бензилпенициллин;
полусинтетические пенициллины; ЦФ2 и 3 генерации. Нефротоксичные АБ:
Аминогликозиды; ЦФ 1 поколения; Карбапенемы; Монобактамы.
При введении нефротоксичных
АБ может развиться острый тубулоинтер-стициальный нефрит, проявляющийся
острой почечной недостаточностью. Нефротоксичность антибиотиков проявляется
чаще всего при применении больших доз препарата в случае функциональной
несостоятельности мочевой системы. Может быть поражение почек вследствие
идиосинкразических реакций, то есть гиперчувствительности организма к определенному
препарату, что не зависит от дозы препарата и длительности терапии. Эти
реакции проявляются чаще в виде клинического синдрома некротического васкулита
и вызываются чаще пенициллинами и тетрациклинами (И.П. Замотаев, 1978).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основной задачей при
лечении детей, больных пиелонефритом, является ликвидация или уменьшение
микробно-воспалительного процесса в почечной ткани и мочевыводящих путях
(М.С. Игнатова, Н.А. Коровина, 1989). Низкая эффективность антибактериальной
терапии при лечении инфекции мочевой системы обусловлена в ряде случаев
наличием аномалий развития, нарушениями уродинамики, а также постоянно
изменяющимися свойствами бактериальной флоры, обуславливающей воспаление
в органах мочевой системы. Это и определяет необходимость постоянного поиска
новых антибактериальных
препаратов, высоко
эффективных при лечении прежде всего грамотрицатель-ных инфекций. В настоящее
время мы располагаем большим количеством антибактериальных средств, позволяющих
выбрать оптимальный из них. Несмотря на то, что антибиотики являются высокоэффективными
препаратами, способные при рациональном их использовании спасти ребенку
жизнь, терапия ими всегда является компромиссом между желаемым действием
препарата и оценкой возможных побочных эффектов. Современный врач-педиатр
должен знать показания к назначению тех или других антибактериальных препаратов
и оценивать их отрицательные свойства и последствия терапии. Следует помнить,
о том, что необоснованное назначение антибиотиков может быть причиной нарастания
резистентности к целому ряду препаратов.
Факторами, снижающими
эффективность терапии и затрудняющими выбор антибактериального препарата
являются:
- увеличение антибактериальной
резистентности;
- нарастание частоты
«проблемных» инфекций (синегнойная палочка, клебсиелла, протей, цитробактер),
заболеваний, обусловленных внутриклеточными микроорганизмами, плохо контролируемых
антибактериальными препаратами;
- рост аллергической
патологии;
- нарушение микробиоценоза
организма (желудочно-кишечного тракта,
мочевыводящих путей,
кожи и т. д.).
Для достижения хорошего
эффекта при проведении антибактериальной терапии необходимо учитывать следующие
рекомендации:
- как можно раньше
провести идентификацию возбудителя и подобрать антибиотик с учетом чувствительности
к нему микробной флоры;
- выбрать «идеальный»
антибиотик для конкретного больного, то есть (высокоэффективный и малотоксичный);
- использовать оптимальные
дозы и пути введения антибиотика;
- подобрать достаточный
курс лечения;
- чаще использовать
«ступенчатую» терапию, которая меньше травмирует психику ребенка и имеет
преимущества в плане фармакоэконо-
мики;
- в тяжелых случаях
использовать комбинированную терапию;
- учитывать особенности
взаимодействия антибиотиков с другими препаратами и пищевыми продуктами;
- при тяжелом течении
инфекции мочевой системы предпочтительнее внутривенное струйное, «болюсное»
а не капельное введение антибиотиков, обеспечивающее «пиковую» концентрацию
препарата в крови;
- знать и профилактировать
возможные побочные явления при применении антибактериальных препаратов;
- при назначении антибиотика
учитывать преморбидное состояние больного;
- возможен возврат
к «старым» препаратам, которые редко использовались в последние годы и
к которым восстановилась чувствительность, например к бисептолу.
Сложность и многогранность
патогенетических механизмов, лежащих в основе пиелонефрита у детей, высокий
риск хронизации заболевания, связанный с особенностями макро- и микроорганизмов,
требуют проведения не только этиотропной терапии, но и целого комплекса
лечебных мероприятий, направленных на нормализацию метаболических нарушений,
функционального состояния почек, восстановление гемо- и уродинамики, стимуляцию
регенераторных процессов и уменьшение склеротических процессов в интерстиции
почек. Лечебный комплекс должен предусматривать правильную организацию
лечебно-охранительного режима, диетотерапию, направленную на коррекцию
обменных нарушений и уменьшение нагрузки на транспортные системы тубу-лярного
аппарата почек.
ЛИТЕРАТУРА
1.А.А. Баранов. Страна
без детей не имеет будущего.//Мед. курьер. 1997.-№2(3).-с. 10-12.
2. Н.В. Белобородова,
Е.Н. Падейская, А.В. Бирюков. Дискуссия о ципроф-локсацине и других фторхинолонах
в педиатрии.- Москва.- 1996.
3. А.В. Демидова. Современная
антибиотикотерапия в практике терапевта.
— Москва.— 1997.-57
с.
4. И.П. Замотаев. Клиническая
фармакология антибиотиков и тактика их применения. — Москва. - 1978.
5. М.С. Игнатова, Ю.Е.
Вельтищев. Детская нефрология. - Л.: Медицина, 1989.-с. 306-308.
6. М.С. Игнатова. Педиатрическая
нефрологическая служба на современном этапе. // Клин, нефрология. - 1997.
- №2. - с. 4-8.
7. Г.В. Калугина, М.С.
Клушанцева, Л.Ф Шехаб Хронический пиелонефрит.
- М.:Медицина, 1993.
- 240 с.
8. Д.С. Страчунский,
С.Н. Козлов. Макролиды в современной клинической практике — «Русич». -
Смоленск. - 1998.
9. И.В. Маркова, М.В.
Неженцев, А.В. Папаян. Лечение заболеваний почек у детей. - Санкт-Петербург
- 1994. - с. 186-192.
10. И.Г. Мултых, Е.А.
Молодова Возбудители клинически значимых бакте-риурий. // Клин. лаб. диагн.
- 1994. - №5. - с. 44-45.
11 А.В. Терещенко,
Д.А. Сеймивский, С.А. Ильин и др. //Урол. и нефрол. — 1991,-№2. -с. 24-28.
12. Дж. Сэнфорд, Д.
Гилберт, Дж. Герберинг. Антимикробная терапия. Карманный справочник. -
Практика. - Москва. - 1996.
13. С.В. Сидоренко.
Цедекс (цефтибутен)-цефалоспорин 3 поколения для приема внутрь.// Экспер.
и клин, фармак. - 1996. - №3. - с. 64-71.
14. В.К. Таточенко.
Антибиотике- и химиотерапия инфекций у детей (Справочник). - Москва. -1996.
15. Р. Таушниц. Антибактериальная
химиотерапия. Карманный справочник.
16. О.Л. Тиктинский.
Воспалительные неспецифические заболевания мочеполовых органов. -Л.:Медицина,
1984. - 290 с.
17. О.Л. Тиктинский,
С.Н Калинина. Пиелонефриты.-СПб МАПО.-Медиа npecc.-1996.-c. 240.
18. П.К. Яцык, Т.Б.
Сенцова, Р.Т. Габибли. Микробиологические особенности инфекционного процесса
у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом.
// Урол. и нефрол. — 1988. — №4. - с. 17-20.
19.
Agostoni С.,
Giovannini M., Fraschini F.et al. Comparison of miocamycin versus amoxicillin
in lower respiratory tract infections in children. Clinical responce and
effect on natural killer activity. //J. Int. Med.Res., 1988,16: 305-311.
20.
Begue P. et al. Proc 27 International Congress on Antimicrobial Agent and
Chemothrapy, Berlin 1991: Abstr 301.
21.
M. Macias, P.Saltigeral S. et all. Comparison ofceftibuten and trimethoprim
sulfamethoxazole for the treatment of infections of the urinary tract in
children. // Revista de enfermedades en pediatria. - Vol. VIII. - N32.
- 1995.
22.
E. Maggiolo, S.Caprioli, E.Suter. Risk/benefit analysis ofquinolone use
in children: the effect on diartrodialjonts.// J.Antimicrob. Chemother.
- 1990 - V.26. -P.
469-471.
23.
F.C. Tenover. Глобальная
проблема антимикробной резистентности.//Русский
медицинский журнал. -Т.З. - №4. - 1996. - с. 217-219.
24.
Tolaymat A., Al-Jayousi Z. Staphylococcus saprophyticus Urinary-Tract Infection
in Male Children. //Child Nephrology and Urology. - Vol.ll. - №2. - 1991. |
