СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ В НЕОНАТОЛОГИИ

Чубарова А.И., Гераськина В.П., Таболин В.А

Период новорожденное — это особый период в жизни человека. С одной стороны, он характеризуется очень тесной связью организма ребенка и матери: в этот период большинство патологических процессов в организме связаны с действием пре- и интранатальных факторов. С другой стороны, это период постепенного отдаления от матери и адаптации к самостоятельной внеутроб-ной жизни. Адаптация — процесс длительный и сложный, затрагивающий все органы и системы. Проведение фармакотерапии в этом периоде является непростой задачей, поскольку необходимо корректировать патологические процессы, протекающие в постоянно изменяющемся организме.

На новорожденного в раннем неонатальном периоде продолжают действовать фармакологические препараты, назначенные беременной женщине. Это действие не всегда однозначно положительное. Хорошо известно депрессивное влияние на дыхательный центр наркотических средств. Существует масса других примеров отрицательного действия препаратов, назначаемых матери. Так, антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента) нарушают функцию почек у плода, приводя к анурии после рождения; а-адреномиметики, назначаемые в родах приводят к обратимым нарушениям скорости гломерулярной фильтрации, и др. Однако, и препараты, назначаемые для профилактики заболеваний новорожденного могут оказать отрицательное действие. Так, дексаметазон широко применяется у женщин с угрозой преждевременных родов, что значительно снижает частоту и тяжесть синдромов дыхательных расстройств (СДР) у новорожденных (3). В то же время есть данные, что увеличение числа антенатальных курсов дексаметазона с 1 до 2-3 приводит к депрессии выработки собственного кортизола ребенком и повышению риска летального исхода, а также снижению массы тела при рождении (9).

Какие же факторы следует учитывать, назначая лекарственные препараты новорожденному. Необходимо иметь в виду, что, во-первых, большинство органов и систем в этом периоде проходят процесс перестройки и их функции меняются; во—вторых, что при патологических процессах у недоношенного очень часто изменяется функция органов, участвующих в усвоении и элиминации лекарственных веществ, и в третьих, что различия в фармакодинамике и фар-макокинетике не являются однонаправленными для всех препаратов.

Дозы, режимы и способы введения лекарственных веществ выбираются в зависимости от биодоступности, распределения и элиминации препарата. Но все эти характеристики для большинства препаратов существенно отличаются для новорожденных от аналогичных параметров у взрослых и детей старшего возраста.

Биоусвояемость препарата —доля введенного внутрь вещества, попадающая в системный кровоток в неизмененной форме. Она зависит от химической структуры препарата, рН в кишечнике, микроциркуляции в слизистой, особенностей микрофлоры, приема пищи. Поскольку рН в желудке у новорожденных, особенно недоношенных будет больше (среда более щелочная), слабые кис-

лоты будут всасываться хуже, а слабые основания — лучше, чем в старшем возрасте. Кроме того, всегда следует учитывать взаимодействие препаратов с молоком. Более частое кормление приводит к тому, что желудок опорожняется не ранее чем за час до следующего кормления (на естественном вскармливании опорожнение происходит за 2-3 часа). Препараты, полученные ребенком через 2 часа и ранее после кормления, будут контактировать с молоком — образовывать соединения с кальцием, белком и т.п.

Всасывание препаратов из кишечника у новорожденных сильно варьирует. Известно, что до 34-37 недель гестации всасывание белка в кишечнике происходит путем пиноцитоза без гидролиза молекулы. После 37 недель, включая период после рождения, проницаемость для белка снижается (4). Но все же у новорожденного многие белковые молекулы способны всасываться целиком. Пассивный транспорт доминирует у новорожденных над активным транспортом. Тем не менее, препараты, всасывающиеся путем пассивного транспорта, усваиваются у новорожденных хуже, чем у взрослых. Так, известно, что у новорожденных снижено всасывание D-ксилозы (вещества, используемого для изучения всасывания). При этом всасывание дигоксина и фенобарбитала также оказывается хуже (3). С другой стороны, незрелость некоторых ферментных систем в слизистой оболочке кишечника может способствовать всасыванию лекарств. Например, незрелость ферментной системы глюкуронидазы обуславливает снижение количества образующихся полярных метаболитов. Всасывание неполярного исходного вещества происходит быстрее, чем его полярного метаболита.

При патологии периода новорожденности часто имеют место нарушения микроциркуляции, особенного в органах, не являющихся жизненно важными. Учитывая высокую частоту нарушения микроциркуляции в кишечнике, даже при умеренной гипоксии, всасывание большинства веществ из кишечника при гипоксии, инфекционном токсикозе будет снижено. Причем это не зависит от вида всасывания — активный или пассивный.

Следует учитывать также возможность повреждения слизистой кишечника при введении гиперосмолярных растворов, особенно у недоношенных детей. Как быстрое увеличение объема питания, так и введение гиперосмолярных растворов может существенно увеличить риск развития некротического энтероколита.

В целом можно сказать, что биодоступность при назначении препаратов через рот может сильно варьировать у разных детей. Поэтому для получения высокой биодоступности предпочтительнее парентеральное введение лекарственных веществ, а при нарушении микроциркуляции —только внутривенное.

В неонатологии выбор вены для проведения терапии может отразиться как на состоянии ребенка, так и на фармакодинамике лекарственного препарата. Часто в ближайшее время после родов для внутривенных введений используют пупочную вену. В течение 10-15 минут после рождения еще функционирует аранциев проток и часть введенного вещества попадает в печень, где подвергается биотрансформаций, а результате чего системная концентрация оказывается меньше ожидаемой. Введение в другие вены в этом возрасте обеспечивает более высокие концентрации вещества в плазме крови. Широкое использование для внутривенных инфузий вен головы новорожденного нежелательно, так как эти инфузий существенно изменяют мозговой кровоток. Особенно важно избегать колебаний кровенаполнения мозга у недоношенных и детей, перенесших гипоксию, поскольку резкие колебания давления перфузии головного мозга провоцируют внутричерепные кровоизлияния. Таким образом, предпочтительнее использовать периферические вены конечностей, а для длительного введения больших объемов — центральные вены.

В случае длительных внутривенных введений необходимо принимать во внимание нестойкость многих препаратов (например, амфотерицина) на свету, что особенно актуально при проведении фототерапии. Вводя небольшие объемы нужно учесть «мертвое пространство» шприца, для уменьшения погрешности желательно вводить препарат в разведении.

Последнее время чаще стал применяться способ введения лекарств новорожденным путем ингаляций или эндотрахеальных инстилляций. Так, ингаляционное введение глюкокортикоидов (беклометазона) при бронхо-легочной дисплазии дает хороший клинический эффект и не вызывает угнетения собственной продукции кортизола (3). Перспективным является способ введения жирорастворимых веществ в подслизистую носа. Ректальный способ введения веществ дает более низкие цифры биоусвояемости, чем введение per os.

При выборе способа введения лекарственного вещества желательно избегать болевых воздействий. Например, при наличии катетера лучше вводить препараты внутривенно, а не внутримышечно. Последние исследования показывают, что новорожденные, особенно недоношенные более чувствительны к боли: после болевого воздействия болевые реакции сохраняются у них гораздо дольше и могут приводить к серьезным осложнениям.

Распределение вещества в организме будет зависеть от содержания в нем воды и соотношения интра- и экстрацеллюлярной жидкости, от связи препаратов с белками плазмы, от тропности препарата к определенным органам и тканями (например, от наличия рецепторов к препарату), проницаемости гис-тогематических барьеров. Особое влияние на распределение веществ в организме и их элиминацию оказывает система регуляции водно- электролитного обмена.

Во втором триместре беременности внутриклеточная жидкость составляет одну треть общего количества жидкости, а внеклеточная — две трети. К концу беременности это соотношение становится обратным. В ранний неонатальный период происходит значительное увеличение экстрацеллюлярной жидкости за счет плацентарной трансфузии, резорбции жидкости из легких и перехода жидкости из клетки во внеклеточное пространство. Увеличение объема циркулирующей жидкости (ОЦК) приводит к повышению сердечного выброса и артериального давления (АД), а также к повышению выработки предсердного натрий-уретического пептида. В результате увеличивается давление в почечных артериях, повышается фильтрация и уменьшается реабсорбция натрия и воды; появляется спонтанных диурез. С уменьшением объема внеклеточной жидкости, сокращением размеров правого предсердия и закрытием артериального протока снижается концентрация предсердного натрийуретического пептида. В дальнейшем изменение и перераспределение объема внеклеточной жидкости происходит в зависимости от функции почек и гормональной регуляция водно-солевого обмена.

В отличие от взрослых, восстановление водно-электролитного баланса у новорожденных протекает с гораздо большим напряжением. Дело в том, что к моменту рождения почки новорожденных сформированы не полностью. Процесс нефронообразования идет до 36 недель и число нефронов у недоношенных меньше. У доношенных еще продолжается процесс развития поверхностных нейронов, и, хотя они способны отвечать увеличением гломерулярной фильтрации на повышение АД, но скорость гломерулярной фильтрации у них все же в 3-4 раза ниже» чем у взрослых (6). Следовательно, почки новорожденных, особенно недоношенных не способны корригировать резкое повышение ОЦК.

Необходимо отметить также низкую способность почек новорожденных к осмотическому концентрированию. Меньшая длина петли Генле и меньшая гиперосмолярность мозгового слоя почек способствуют большей потере профильтрованной воды. У недоношенных эти особенности наиболее выражены. В результате, при падении ОЦК или/и концентрации плазмы новорожденные не могут задерживать большие количества жидкости, и экскретируется моча, близкая по осмолярности плазме.

Таким образом, как существенные колебания ОЦК, так и осмолярности плазмы опасны для новорожденного. Введение больших объемов жидкости, превышающих суточную потребность, введение гиперосмолярных растворов будут существенно нарушать хрупкое равновесие водно-электролитного баланса у новорожденных и приводить к таким серьезным осложнениям как сердечная недостаточность, позднее закрытие открытого артериального протока, клеточной дегидратации.

В целом у новорожденного объем распределения лекарственных веществ обычно больше, чем у взрослых за счет большего содержания жидкости в организме.

Однако, терапевтический эффект препарата и его фармакодинамика зависят не только от концентрации в плазме, но и от связи с белками плазмы и распределения в тканях. Чем больше вещество связано с белками плазмы, тем оно имеет меньшую способность покидать сосудистое русло. Например, дигитоксин связывается с белками плазмы на 95-97%, а дигоксин на 20-30%, поэтому начальный эффект действия дигоксина появляется раньше. У новорожденных фракция препаратов, связанная с белками плазмы меньше чем у взрослых, так как в плазме меньше содержание общего белка и альбуминов в частности, а также повышено количество свободных жирных кислот в сыворотке, препятствующих связыванию некоторых веществ с альбуминами (3). Гипо-альбуминемия может быть также связана с нарушением белково-синтетичес-кой функции печени у детей в критическом состоянии. Однако, целый ряд лекарственных веществ больше и сильнее связывается с тканевыми структурами, чем с белками плазмы. Например, анапредин, верапамил создают большую концентрацию в тканях при низких концентрациях в крови.

Кроме того, распределение вещества в организме будет зависеть от полярности вводимого вещества. Неполярные, жирорастворимые молекулы у новорожденных будут в плазме в большей концентрации, чем у взрослых, так как содержание жира в организме новорожденных ниже, чему взрослых. Полярные водорастворимые вещества будут в плазме в меньшей концентрации в связи с большим относительным содержанием воды.

Большое значение в распределении лекарственных веществ играет проницаемость гистогематических барьеров. В большинстве случаев у новорожденных их проницаемость выше. Особенно важна высокая проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Гематоэнцефалический барьер образован мембранами клеток эндотелия капилляров, периваскулярной базальной мембраны и плазматических мембран глиальных клеток. Эндотелиальные клетки капилляров мозга и хориоидального сплетения имеют между собой плотные межэпителиальные контакты. В клетках, образующих Гематоэнцефалический барьер работают специфические транспортные системы для поглощения или экскреции некоторых веществ. Например, хорошо известна система активного транспорта глюкозы в мозг. Некоторые вещества способны проникать через Гематоэнцефалический барьер только будучи связанными с белками плазмы (21). Огромную роль в регуляции проницаемости гематоэнцефалического барьера играют вещества, вырабатываемые астроглией. Только под их воздействием клетки эндотелия приобретают плотные контакты, теряют способность к пиноцитозу, утрачивают поры. При гипоксии и ишемии повреждаются эндоте-лиоциты, в них образуются микровакуоли, деформируются межклеточные контакты и проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается. При менингитах, энцефалитах на эндотелии осаждаются иммунные комплексы, приводя к воспалению по аллергическому типу и нарушаю плотные межэпителиальные контакты. Есть данные об отчетливых изменениях ГЭБ при нарушении детоксицирующей функции печени, в этом случае повреждаются в основном конечные разветвления астроцитарных отростков (2). Таким образом, при заболеваниях, характерных для новорожденных детей существенно изменяется, в основном в сторону увеличения, проницаемость гематоэнцефалического барьера. Введение гиперосмолярных веществ также повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера, поэтому следует осторожно вводить, а у детей из группы риска по поражению ЦНС, не вводить, вообще, гиперосмоляр-ные растворы. Существенное влияние на проницаемость ГЭБ оказывает уровень рН. Развитие ацидоза способствует проникновению в ЦНС слабых кислот. Стабилизирует барьерные функции ГЭБ пренатальное введение дексазо-на (2).

В других органах могут быть также рецепторы к лекарственным веществам. Такие препараты (например, гормоны) будут распределены в организме неравномерно.

Итак, у новорожденных больше относительное содержание воды в организме (70% против 60% у взрослого) и больше объем внеклеточной жидкости (40% в отличие от 20% у взрослых), поэтому для большинства препаратов для получения тех же концентраций в плазме крови требуется введения больших доз; больше несвязанная с белком фракция препарата, что для большинства препаратов ускоряет проникновение в ткани, но для некоторых — замедляет; многие препараты лучше проникают через Гематоэнцефалический барьер.

Элиминация лекарственного вещества из организма осуществляется путем биотрансформации, в основном в печени, и выведения почками.

Биотрансформация на первом этапе осуществляется путем окисления, на втором — путем конъюгирования. Система цитохрома Р-450, осуществляющая окисление большинства веществ, имеет наибольшую активность в печени. Часть продуктов окисления неактивны, но некоторые более реакционнос-пособны, чем исходный продукт (например, токсичен продукт окисления фенобарбитала, триметоприма). Усиление токсичности после первой фазы обусловлено также развитием свободно-радикальных процессов. Вторая фаза биотрансформации осуществляется путем конъюгации. В ней участвуют глюкуро-нилтрансфераза, глутатионредуктаза, ацетилтрансфераза и др. Конъюгаты в отличие от продуктов окисления фармакологически неактивны. У плода активность системы цитохрома Р-450 составляет от 1/5 до 4/5 активности у взрослых. Причем наибольшая его активность не в печени, а в надпочечниках. Эндогенные продукты у плода окисляются лучше, чем экзогенные, Активность глутатионтрансферазы — выше. Способность ферментов биотрансформации к индукции у плода ниже. Ферменты конъюгации созревают не одномоментно. К рождению ребенка скорость окисления цитохромом Р-450, НАДО и цитохро-мом С снижена по сравнению со взрослым на половину; как правило, в полной мере осуществляется сульфатирование, метилирование — к концу первого месяца, глюкуронидация — к 2 мес., соединение с глутатионом — к 3 мес. (по другим данным ее активность у новорожденных высокая), глицином — в 6 мес. (3, 5) Низкая активность глюкуронилтрансферазы приводит к снижению мета-болизирования таких продуктов, как адреналин, кофеин, сердечные гликози-ды, анальгин, парацетамол, сульфаниламиды, антибиотики группы левомице-тина, викасол. При хронической внутриутробной гипоксии снижается активность глутатионредуктазы, для повышение ее активности целесообразно назначать витамин В₂ (5). Таким образом, у новорожденного, особенно у недоношенного, многие системы биотрансформации являются незрелыми и основную роль в выведении медикаментов играют почки.

Помимо сниженной способности почек новорожденных к увеличению фильтрации и реабсобции, на выведении лекарственных препаратов будет сказываться высокая частота повреждений почек и нарушений водно-электролитного обмена в неонатальном периоде. Так, частота патологии почек среди детей в отделениях реанимации и интенсивной терапии составляет 34%, а острой ренальной почечной недостаточности (ОПН) — 5,5% (6). Рассмотрим некоторые типичные ситуации, приводящие к изменению объема распределения и элиминации лекарственных веществ.

При тяжелой гипоксии и асфиксии значительно снижается кровоток в почках. Высокая частота поражений почек у детей, потребовавших реанимационных мероприятий, показана многими исследователями (1, 6). В то же время именно эта группа детей требует интенсивной медикаментозной терапии. У большинства таких детей диурез снижен в течение нескольких дней из-за снижения скорости гломерулярной фильтрации. В результате сохраняется избыточное количество экстрацеллюлярной жидкости и появляется отечный синдром. Это приводит к существенному увеличению объема распределения многих препаратов и снижению их экскреции. С одной стороны, в этой ситуации необходимо увеличить перфузию почек, а с другой стороны, даже в случае ограничения объема вводимой жидкости и электролитов не всегда удается предотвратить формирование отека легких. Особенно актуальна проблема интер-стициального отека легких у недоношенных с СДР Поэтому у недоношенных детей с СДР, несмотря на снижение диуреза, в транзиторный период (период физиологической убыли массы тела и олигурии) рекомендуется назначать меньшие объемы жидкости, с тем чтобы физиологическая убыль массы тела составляла не 5-10%, а около 15%.

У детей, родившихся в состоянии шока (вследствие асфиксии, кровопоте-ри) после рождения объем циркулирующей крови не увеличивается, а остается сниженным, так как жидкость теряется за счет кровопотери (например, при отслойке плаценты) или за счет пропотевания в интерстиций (при асфиксии, инфекционном токсикозе). Диагностика гиповолемии по клиническим признакам сложна, наиболее информативным является снижение центрального венозного давления; но о выраженном нарушении микроциркуляции будет говорить симптом «белого пятна», наблюдаемый более 3 секунд. Низкий ОЦК и АД приводят к позднему появлению спонтанного диуреза и длительной олигурии. При этом применение мочегонных препаратов было бы ошибкой —дальнейшее падение ОЦК приведет к усугублению гипоперфузии органов, в том числе головного мозга, поскольку дети, перенесшие длительную или тяжелую асфиксию не способны регулировать мозговой кровоток. В данной ситуации необходимо начать терапию с восстановления ОЦК и вернуться к физиологическому соотношению жидкости в организме, что иногда достаточно для восстановления диуреза. Назначая лекарственные препараты, следует учесть ухудшение доставки их к органам и затруднение элиминации.

Особое внимание хочется обратить на наличие неолигурической формы ОПН (диурез > 1 мл/кг ч, креатинин > 130 ммоль/л). Довольно высокий диурез в этой ситуации отражает не высокую фильтрацию, а снижение реабсорбции натрия и вместе с ним воды (6). При этом клиренс креатинина, а, следовательно, и многих препаратов будет существенно снижен и вводить их надо реже. Обманчивое впечатление в плане благополучной адаптации почек может сложиться и у глубоко недоношенных детей. Эти дети имеют относительно большую по сравнению с доношенными поверхность тела и теряют в ходе физиологической убыли массы тела с испарением с одной стороны, и за счет выведения менее концентрированной мочи с другой стороны, до 20% массы. Возрастание осмотической концентрации экстрацеллюлярной жидкости, повышение концентрации натрия в плазме при сниженной способности почек реабсор-бировать воду приводят в выделению высоко концентрированной мочи. Создается видимость достаточной концентрационной функции почек. В организме при этом жидкость из интерстициального пространства поступает в плазму и возможны также потери жидкости из клеток и внутриклеточная дегидратация. Таким детям противопоказано введение растворов натрия и калия, при этом попытки восполнить потери воды за счет больших объемов (более 180 мл/кг/ сут) бессолевых растворов могут привести к серьезным осложнениям- перси-стированию фетальной циркуляции, отеку легких и др.

Итак, у здорового новорожденного:

а) выведение препаратов почками снижено,.особенно в период физиологической олигурии, что увеличивает период полувыведения препаратов, экскретирующихся преимущественно почками;

б) снижена биотрансформация в печени;

в) поскольку большинство препаратов обладают высокой осмолярностью (дигоксин 3647 мосм/л, 7,45% р-р хлорида калия — 1840 мосм/л (3)), превышающей осмолярность плазмы, вводить их надо в разведении. Еще более выраженные отклонения в фармакодинамике лекарственных препаратов возникают при заболеваниях. Высокая частота и разнонаправлен-ность нарушений водно-электролитного обмена и функций почек у новорожденных отражается в изменении объема распределения и скорости элиминации лекарственных веществ, что требует учета индивидуальных особенностей каждого ребенка и коррекции доз и режимов введения лекарств. С этой целью у тяжело больных детей помимо традиционного контроля КОС, АД, диуреза необходимо контролировать центральное венозное давление, интенсивность кровотока в почечных артериях, мозговой кровоток, определить наличие и ге-модинамическую значимость сброса по открытому артериальному протоку. Назначая инфузионную терапию нежелательно существенно уменьшать или превышать суточную потребность в жидкости, следует избегать резких колебаний ОЦК и осмолярности плазмы. У большинства детей в критическом состоянии необходимо корригировать дозы и режимы введения препаратов с учетом увеличенного или уменьшенного объема распределения и снижения почечной элиминации.

Следует учесть также влияние некоторых препаратов на функцию почек. Например, талазолин и р-адреноблокаторы, применяемые для лечения персистирующей легочной гипертензии, а также индометацин приводят к почечной вазоконстрикции и гипоперфузии почек, что нежелательно для детей, имеющих предрасполагающие факторы к снижению почечной фильтрации.

Оптимальные режимы введения препаратов, особенно гормональных, выбирают с учетом циркадных ритмов выработки собственных гормонов у новорожденного. Ранее считалось, что у новорожденных циркадные ритмы еще не сформированы, но последние исследования доказывают, что формирование циркадных ритмов выработки кортизола может происходить уже со 2 недели жизни и у большего числа детей такие ритмы сформированы к 8 неделям жизни.

Многоплановость патологии неонатального периода приводит к тому, что в лечении новорожденных практически не удается избежать полипрагмазии. Ниже в таблице 1 приведены примеры наиболее часто встречающихся в неонатологии неблагоприятных сочетаний препаратов и их последствия (2).

Побочные эффекты действия лекарственных препаратов также могут существенно отличаться от наблюдаемых у детей в старшем возрасте. По данным литературы наибольшее число побочных эффектов наблюдается при применении гидрокортизона, теофиллина, сальбутамола. Так, назначение гормональных препаратов в возрасте до 35 дней существенно повышает риск гене-рализованной кандидозной инфекции. Фуросемид, часто используемый при олигурии, повышает риск персистирования открытого артериального протока, гиперкальциурии, вторичных нарушений функций паращитовидных желез у новорожденных (6).

Последнее время в целях снижения неонатальной смертности и инвалиди-зации детей большое внимание уделяется разработке алгоритмов и схем наблюдения, профилактики и лечения наиболее распространенных заболеваний периода новорожденности. Такие алгоритмы уже разработаны для СДР, профилактики пери- интравентрикулярных кровоизлияний (1) и др.

Таким образом, можно сформулировать следующие особенности фарма-котерапии у новорожденных:

1) нет единой формулы пересчета доз препаратов, исходя из дозировок для взрослых, но для многих препаратов они больше пересчитанных на килограмм веса, так как больше объем распределения;

2) биодоступность препаратов сильно варьирует в зависимости от состояния желудочно-кишечного тракта и микроциркуляции;

3) основную долю лекарственного вещества выводят почки и необходима коррекция дозы при почечной недостаточности, особенно часто такая необходимость возникает у детей в критическом состоянии;

4) элиминируются препараты медленнее, поэтому большинство их них следует вводить реже;

5) выбирая способ введения необходимо учитывать большую чувствительность новорожденных к стрессовым воздействиям;

6) необходимо учитывать взаимодействие лекарственных веществ в организме новорожденного.

Таблица 1.

Неблагоприятные сочетания фармпрепаратов
 

ЛИТЕРАТУРА:

1. Антонов А.Г, Буркова С.А., Байбарина Е.А. Пери- и интравентрикуляр-ные кровоизлияния у новорожденных: профилактика их возникновения и про-грессирования. // Педиатрия, 1996,.

2. Турина О.И. Клинико-иммунологическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у недоношенных детей с перинатальным поражение центральной нервной системы, Дисс. к.м.н., М., 1996.

3. Маркова И.В, Шабалов Н.П. Клиническая фармакология новорожденных, Санкт-Петербург, Сотис, 1993.

4. Стаченкова С. В. Кишечная проницаемость у новорожденных детей, Дисс. к.м.н., М., 1997.

5. Щельцина Н.Ю. Нарушение системы биотрансформации у доношенных новорожденных и их значения для патологии детей первого года жизни, Дисс. к.м.н., Н.Новгород, 1995.

6. Чугунова О.Л. Клинические особенности, ранняя диагностика и лечение заболеваний почек у новорожденных детей, Дисс.к.м.н., М., 1995.