НОВЫЙ ОТЕЧЕСТВЕННЫЙ КОМПЛЕКСНЫЙ ПРЕПАРАТ ВИФЕРОН, ПРИНЦИПЫ ЕГО СОЗДАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ В ПЕДИАТРИЧЕСКОЙ И АКУШЕРСКОЙ ИНФЕКЦИОННОЙ ПРАКТИКЕ

В.В. Малиновская

Известно, что широкое применение антибиотиков, химиотерапевтических и противовирусных препаратов в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний часто приводит ко многим побочным эффектам (аллергические реакции, дисбактериоз, гепатотоксичность, иммунодепрессивные состояния) и может сопровождаться появлением новых устойчивых штаммов микроорганизмов.

Часто развивающийся после курса антибиотикотерапии синдром «иммуно-логической недостаточности» может повышать вероятность последующих заражений инфекционными агентами другой природы, поскольку восстановление иммунного статуса протекает недостаточно быстро.

В связи с этим медицинская практика решает задачу одновременного повышения эффективности этиотропной терапии и снижения побочных эффектов, появляющихся в ходе ее применения, увеличения функциональной активности собственной иммунной системы и ускорения восстановления ее нарушенных звеньев, исключения аллергизации организма и развития иммунодефицита.

В настоящее время в терапии многих инфекционных заболеваний все шире и чаще применяются препараты интерферонов.

Задолго до открытия интерферона вирусологи столкнулись с малопонятным феноменом интерференции (взаимного подавления) вирусов. В случае заражения животных вирусом одного типа они становились невосприимчивыми к вирусам другого типа.

В 1957 году английский ученый Алик Айзеке и швейцарский Джин Линден-ман впервые получили белок, определяющий феномен интерференции, и назвали его «интерферон». Это открытие послужило толчком к развитию самостоятельного направления в медицинской науке на стыке вирусологии и иммунологии — интерферонологии. Об интенсивности исследований в этой области свидетельствует тот факт, что в день выходит около 1200 научных и медицинских публикаций, связанных с проблемой интерферона.

Было установлено, что интерфероны (ИФН) — это белки, которые могут вырабатываться практически всеми клетками организма в любой момент в ответ на внедрение чужеродной информации вне зависимости от ее природы (вирусы, бактерии, грибы, онкогены).

Главный биологический смысл ИФН — участие в процессах распознавания и удаления чужеродной информации. Уникальность свойств интерферона состоит в сочетании антивирусной, иммуномодулирующей и антипролифератив-ной активности. Исходя из этого было сформулировано понятие системы интерферона.

Система интерферона включает механизмы индукции и продукции различных белков, отличных по аминокислотной последовательности, молекулярной массе и осуществляемым ими в организме функциям в нескольких наиболее изученных направлениях: формировании противовирусной и антибактериальной защиты, поддержании устойчивости клеток к внедрению микроорганизмов, воздействии на систему клеточного иммунитета. Даже простое перечисление эффектов интерферона свидетельствует о том, что по весомости эта система сравнима с системой иммунитета, а по универсальности — даже превосходит ее.

В начале в медицинскую практику нашей страны были внедрены природные интерфероны. Эта работа проводилась под руководством академика Соловьева В.Д. Первое производство лейкоцитарного интерферона было организовано на базе НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМЫ, его возглавил академик РАЕН Кузнецов В.П. В середине семидесятых годов в целях укрупнения масштабов производства и исключения использования в качестве сырья донорской крови были разработаны способы получения ИФНов генно-инженерным путем. В результате совместной работы институтов АН И АМН СССР под руководством Ю.А. Овчинникова во ВНИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов Главмикробиопрома СССР был создан штамм-продуцент рекомбинан-тного интерферона а₂. В восьмидесятых годах в системе Главмикробиопрома СССР было организовано производство а.₂ интерферона.

Рекомбинантные интерфероны по составу и происхождению делятся на три основных типа: а-ИФН, р-ЙФН и у-ИФН.

Схематически действие ИФН можно представить следующим образом: ИФНы индуцируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции. В результате не образуется инициирующий комплекс для начала процесса трансляции. Избирательное подавление трансляции вирусных матриц обусловлено либо большей чувствительностью вирусной системы трансляции к фосфорилированию инициирующего фактора, либо специфическим выключением трансляции зараженной клетки.

Кроме того, активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая к быстрой деградации матричных РНК вируса.

С этих позиций легко объяснить антивирусный и антипролиферативный эффекты ИФН: ингибирование процессов транскрипции и трансляции обусловливает прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) или торможение размножения клеток (антипролиферативный эффект).

Было установлено, что рекомбинантные интерфероны активируют лизис и переваривание золотистого стафилококка, хламидий, легионелл, токсоплазм, листерий и кандид. Механизм бактерицидной и фунгицидной активности аналогов природного интерферона состоит в активации трансмембранного и ци-тозольного потока ионов Са*, в дозозависимом усилении фагосомальной активности и фагоцитоза, стимуляции респираторного взрыва.

Перечисленные эффекты, присущие ИФН, делают их универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидий, микоплазмы, патогенные грибы).

Кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов, ИФНы являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов. Среди проявлений иммуномедиаторных свойств ИФНов особо стоит выделить следующие:

1. Под действием ИФНа увеличивается число Fc-рецепторов к IgG на мембранах макрофагов, что способствует выполнению ими таких важных функций как фагоцитоз и антителозависимую цитотоксичность (Vogel J. et al., 1983).

2. ИФН-р является мощным ингибитором Т-супрессоров, а ИФН-у—активирует их и инициирует синтез растворимого фактора супрессии иммунного ответа (Мота Т., Dorf M., 1985).

3. ИФНы являются основными модуляторами системы естественной цито-токсичности, воздействуя на активность естественных киллеров (Herberman R. et al., 1982).

4. Усиливается экспрессия на поверхности клеток антигенов гистосовмес-тимости I класса под действием ИФН-а и ИФН-р" (Zinkernagel R., Doherty P., 1974).

5. Усиливается экспрессия антигенов гистосовместимости II класса под действием ИФН-у(ВазпатТ.У., MeriganT.C., 1983), что приводит к увеличению функциональной активности антиген-презентирующих клеток, усилению сенсибилизации Т-хелперов, увеличению цитотоксичности моноцитов, повышению секреции других лимфокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкин-2 (Blackman M., Morris А., 1985).

Биологическое действие интерферонов характеризуется:

- универсальностью (ИФН активен против многих ДНК- и РНК-содержа-щих вирусов);

- выраженной тканевой специфичностью (ИФН высокоактивен в гомологичных системах, мало или неактивен в гетерологичных);

- последействием (даже после удаления ИФНа в обработанных клетках сохраняется способность подавлять размножение вирусов);

- внутриклеточной активностью (ИФН действует на вирусы лишь в процессе их репродукции);

- необходимостью полноценного метаболизма клеток (действие ИФНа снимается ингибиторами синтеза белка и нуклеиновых кислот);

- дискретностью (ИФНы не чувствительны к антителам против вирусов, его индуцирующих).

Многообразие обнаруженных и изученных к настоящему времени функций и свойств ИФНа указывает на их контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза.

Выявлены прямые и обратные связи системы интерферона с системой иммунитета и нейроэндокринной системой.

В настоящее время производятся следующие генно-инженерные препараты интерферонов: отечественные препараты Реаферон, Реальдирон, Реколин, а также зарубежные — Интрон А, Роферон, Инрек.

Определены показания и противопоказания для клинического применения ИФНов.

ИФНы вводили подкожно, внутримышечно, внутривенно в больших дозах — до 10x10⁶ ME в сутки, в основном при онкологических заболеваниях и вирусных гепатитах. Наряду с высокой клинической эффективностью ИФНов при их применении часто наблюдаются побочные эффекты в виде гриппоподобного синдрома, артралгии, депрессивных состояний, диареи. У 30% больных при длительном применении больших доз рекомбинантных ИФНов образовывались нейтрализующие антивирусную активность ИФНа антитела, что сопровождалось развитием резистентности к рекомбинантным ИФНам.

В 60-х годах были опубликованы работы д-ра Грессера, в которых обосновывались необходимость тщательного исследования и длительного клинического наблюдения применения интерферонов у детей, особо в период новорож-денности.

Введение одинаковой дозы интерферона на единицу массы тела, безопасной для половозрелых животных (крысы, мыши), приводило к диффузным некрозам печени, гломерулонефритам (как отсроченный эффект) и гибели новорожденных животных. Такая же картина наблюдалась и при индукции эндогенного интерферона. Антитела к интерферонам снимали этот эффект. Механизм патологического действия интерферона на развивающийся организм был неизвестен. Применение препаратов ИФНа у детей, особенно в период новорожденное, составляло один из наименее изученных разделов интерферонологии.

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА.

В целях обоснования применения интерферонов в педиатрической практике было необходимо изучить становление системы интерферона в онтогенезе. Изучение возрастных особенностей системы ИФНа стало приоритетным для нашей страны. Развитие этого направления было начато в 70-х годах с работ академика В.Д. Соловьева и профессора Т.А. Бектемирова и позже продолжено в лаборатории «Онтогенез и коррекция системы интерферона» в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

В наших экспериментальных исследованиях было установлено, что клетки новорожденных животных (мыши, крысы) продуцировали «ранний интерферон» (р-ИФН), состоящий из 1 субъединицы с молекулярной массой 45-62 КД. Это отличало р-ИФН от интерферона, синтезируемого клетками половозрелых животных, который состоял из 2 субъединиц с молекулярной масеой 25-30 КД и 32-45 КД. Ранний ИФН обладал сниженными антипролиферативными, противовирусными и гидрофобными свойствами. Вероятно, действие р-ИФН было направлено, в основном, не на неспецифическую защиту организма, а на участие в размножении и дифференциации клеток плода. Были определены факторы, свидетельствующие о том, что созревание интерфероновой системы происходит поэтапно с переходом одного возрастного периода в другой. Так, в сыворотке крови новорожденных животных наблюдали факторы с молекулярной массой 15-18 КД, способствующие выходу из лизосом фермента катепси-на Д. Последний обусловливал модификацию молекулы интерферона предположительно на посттрансляционном уровне. Другой фактор, определяющий синтез р-ИФН, был взаимосвязан с липидной природой энергетической составляющей раннего этапа жизни организма. Изменение интенсивности пере-кисного окисления липидов (ПОЛ), ответственного за проницаемость клеточных мембран и, в частности, лизосом для катепсина Д, изменялось «буквально по дням». У новорожденных мышей сыворотка крови обладала 50% проокси-дантным действием, а 1-, 2- и 10-ти дневных сосунков — 3%, 14%, и 20-30% антиокислительной активностью (АОА) соответственно. Кроме того, по мере взросления организма происходила замена факторов с молекулярной массой 15-18 КД в сыворотке крови, повышающих выход из лизосом катепсина Д, на высокомолекулярные факторы с молекулярной массой 30-40 КД, ингибирую-щие выход катепсина Д из лизосом. Как следует из данных литературы, активация выхода катепсина Д из лизосом всегда взаимосвязана с процессами регенерации и активного размножения клеток. Если к клеткам брюшнополостно-го экссудата новорожденных добавляли сыворотку крови взрослых животных, содержащую факторы, ингибирующие выход катепсина Д из лизосом, и обладающую выраженной антиокислительной активностью, — происходил синтез «взрослого» интерферона (в-ИФН), состоящего из 2 субъединиц. Такая же картина наблюдалась, если к клеткам брюшнополостного экссудата новорожденных добавлялся антиоксидант — витамин Е.

Исследования антивирусного действия интерферонов и их возможного побочного действия на развивающийся организм проводились на модели гриппозной инфекции у неполовозрелых животных. Введение р-ИФНа отражало активацию эндогенной системы интерферона, а применение в-ИФНа служило моделью экзогенной интерферонотерапии. В процессе развития инфекции происходило снижение АОА плазмы крови и усиление перекисное окисление ли-пидов (ПОЛ) мембран клеток, что повышало текучесть мембран клеток, увеличивая их проницаемость, в частности, и для катепсина Д. В этих условиях усиливалось и действие низкомолекулярных факторов, интенсифицирующих выход катепсина Д из лизосом. В конечном счете действие комплекса указанных факторов приводило к увеличению доли р-ИФНа в общем пуле продукции интерферона. Конечный метаболизм р-ИФНа в связи сего низкой гидрофобнос-тью осуществлялся в почках путем фагоцитоза.

При развитии инфекционного процесса чувствительность ткани почек к ПОЛ усиливалась на фоне нарастания концентрации конечных продуктов ПОЛ. Поэтому дополнительная индукция ПОЛ, происходящая при фагоцитозе ИФНа, приводила к дегенеративным изменениям ткани почек (данные пато-морфо-логических исследований). Катаболизм в-ИФН, синтезированного клетками половозрелых животных, как более гидрофобного, происходил в клетках печени. При моделировании инфекционного процесса ткань печени, аналогично почечной ткани, проявляла повышенную чувствительность по отношению к усилению процессов ПОЛ. Поэтому конечный катаболизм ИФНа приводил к нарушению целостности мембран гепатоцитов, что регистрировалось по усилению концентрации в сыворотке крови пятого изофермента лактатдегидрогенезы. При сочетанном введении интерферонов с природным антиоксидантом витамином Е побочных эффектов интерферонов на паренхиматозные органы не наблюдалось.Кроме того, значительно усиливалась противовирусная активность как р-ИФНа, так и в-ИФНа.

Таким образом, в результате наших экспериментальных исследований установлены механизмы токсического действия ИФНов на растущий организм. Выявлены некоторые закономерности, лежащие в основе возрастных особенностей системы интерферона: в различные периоды онтогенеза продуцируются интерфероны, отличные по физико-химическим и биологическим свойствам. Показана целесообразность применения антиоксидантов для устранения побочных действий эндогенного и экзогенного интерферона на растущий организм.

Комплексный подход к изучению проблемы позволил установить ряд механизмов сниженной неспецифической резистентности раннего этапа онтогенеза и ее взаимосвязь с несовершенством функционирования системы ИФНа. Особенно четко эта закономерность проявлялась в период новорожденное и у детей раннего возраста от 1 года до 3 лет (таблица 1).

У человека появление так называемого «раннего» а-интерферона зафиксировано, начиная с 10 недели беременности. Интерферон в значительных количествах (1-10 МЕ/г) выявляется в крови, тканях легкого, сердца, кишечника, скелетных мышцах, костях и мозговой ткани плода. Большие количества интерферона определялись и в амниотической жидкости, т. е. развивающийся плод как бы «пропитан» и «окружен» интерфероном. На этом фоне эмбрион интенсивно развивается, атипролиферативные свойства интерферона не проявляются, интерферон не может активировать натуральные киллеры (НК). Анализ имеющихся литературных данных позволяет рассматривать направленность действия «раннего» ИФНа не столько на защиту, сколько на размножение и дифференциацию клеток плода. У новорожденных детей в сыворотке крови циркулирует значительное количество «раннего» интерферона. Наибольшее его количество определяется у глубоконедоношенных детей. Установлена взаимосвязь снижения уровня продукции «раннего» ИФНа с отклонениями от нормы развития плода у беременных женщин.

В становлении противоинфекционной защиты организма в период новорожденное™ принимает участие только а-звено интерфероновой системы. Однако синтез а-ИФНа значительно снижен, особенно у глубоконедоношенных детей (таблица 1). Уменьшение способности новорожденных к синтезу а-ИФНа обуславливало нарушение показателей иммунорегуляторного индекса в сторону преобладания супрессорной активности Т-лимфоцитов и снижения кил-

Таблица 1.

Возрастные особенности системы интерферона
 

Примечание. * Ранний период ,** Начало переходного периода , *** Переходный период.

лерной активности клеток. Сниженная способность к синтезу-r-интерферона и своеобразие его действия были физиологически обусловлены и отражали длительную ингибицию отторжения плода. Однако -у-ИФН, так же как и «ранний» а-ИФН, принимал участие в развитии плода, но необходимы были лишь низкие количества (единицы) ИФНа. Из всех типов ИФНа только у-ИФН участвовал в созревании эритроцитов. Несколько единиц у-ИФНа подавляли экспрессию гена фетального гемоглобина в эритроцитах. При этом тотальная продукция гемоглобина не изменялась вследствие эквивалентного усиления синтеза р-гемоглобина. Действие -у-ИФНа было специфичным и зависело от возрастных характеристик эритроидных предшественников. Синтез фетального гемоглобина значительно (на 38%) снижался, если эритробласты имели неонаталь-ное происхождение, и оставался неизменным, если эритробласты получали из печени плода со сроком беременности 18-21 неделя.

Особое значение для функционирования системы ИФНа имела интенсивность перекисного окисления липидов мембран клеток. Отмечалась прямая зависимость снижения с возрастом ПОЛ и циркуляции «раннего» а-ИФНа и обратная — в отношении продукции у-ИФНа.

Усиленное образование продуктов перекисного окисления липидов на раннем этапе жизни организма физиологически обусловлено, так как липиды в этот период являются основной составляющей энергетического обмена. Одновременно отмечается гиповитаминоз Е и дисбаланс ферментных систем, участвующих в антиокислительной защите организма. При развитии инфекционных заболеваний интенсивность ПОЛ возрастала. При этом отмечалась обратно пропорциональная ингибиция синтеза ИФНа и увеличение в общем пуле «раннего» ИФНа. Исследования in vivo показали, что применение ИФНа вместе с антиоксидантами на этом этапе развития корригирует нарушенное функционирование системы ИФНа. Участие антиоксидантов в интерферонотера-пии предупреждало развитие возможных побочных эффектов ИФНа на развивающийся организм.

У детей следующей возрастной группы — от 1 года до 3 лет — свойства ИФНов соответствовали таковым взрослого организма. Не наблюдалось цир-кулирования «раннего» ИФНа, у-ИФН проявлял способность активировать кил-лерную активность клеток, происходил синтез а-ИФНа, участвующего в проти-воинфекционной защите организма. Однако, синтез интерферонов был резко снижен и также зависел от состояния равновесия в системе перекисное окисление липидов— антиокислительная активность (ПОЛ-АОА).

У детей младшего школьного возраста синтез ИФНов тоже не достигал уровня взрослых доноров. Биологические свойства интерферонов были аналогичны таковым взрослого организма.

Условно развитие системы ИФН можно разделить на 3 периода: ранний период (период новорожденное™); начало переходного периода (дети раннего возраста); переходный период (дети младшего школьного возраста).

Установлено, что при любом инфекционном процессе синтез интерферонов значительно нарушался.

Исследования in vitro показали, что способность к продукции ИФНов значительно повышалась при добавлении к ИФН-продуцирующим клеткам а-токо-ферола ацетата. При выраженной степени инфекционного процесса для повышения синтеза ИФНов клетками крови необходимо было внесение двух антиоксидантов — остокоферола ацетата и аскорбиновой кислоты. По-видимому, а-токоферол ацетат частично окислялся активно образующимися в этих случаях продуктами ПОЛ, и аскорбиновая кислота восстанавливала активный центр а-токоферол ацетата, пролонгируя его действие.

Приведенные данные свидетельствуют, что ИФНы принимают участие не только в защите организма от инфектов, но и участвуют в развитии различных физиологических процессов на разных этапах развития организма.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ СОЗДАНИЯ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН

В экспериментальных и клинических наблюдениях были определены основные подходы к применению ИФНов в педиатрической практике. Один из них — необходимость сочетания ИФНа с препаратами антиоксидантного действия. В поиске оптимального состава комплексного препарата был использован созданный в России рекомбинантный интерферон а₂Ь (Р-ИФН), а применение формулы индекса эффективности сочетания препаратов позволило провести скрининг различных препаратов с антиоксидантным действием. Установлено, что использование Р-ИФНа с антиоксидантами (витаминами Е и С) оказывало синергидное действие на противовирусный эффект Р-ИФН. Сочетание с одним антиоксидантом усиливало противовирусное действие ИФНа в 7 раз, а с двумя — в 14 раз.

В экспериментах на половозрелых и новорожденных кроликах, а также в наблюдениях на добровольцах был разработан ректальный способ введения ИФНов. Как показали наблюдения на добровольцах, введение интерферона ректально позволило достичь более высокой концентрации ИФНа в сыворотке крови и обеспечить более длительное его присутствие в крови, чем при парентеральных методах введения.

Эти исследования послужили основой для создания нового комплексного препарата Виферон — суппозитории, в состав которых входит рекомбинантный интерферон «₂Ь, витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах.

Комплексное действие Виферона обусловливает множественность эффектов: снижение уровня циркулирующего «раннего» ИФНа, усиление синтеза <х-ИФНа; увеличение количества и функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета, нормализация показателей гуморального иммунитета, отсутствие присущих ИФНам побочных эффектов; отсутствие образования антител, нейтрализующих антивирусную активность Р-ИФНа; оптимальную, в сравнении с другими способами введения, фармакокинетику.

Изучение показателей ИФН статуса в динамике показало, что Виферон очень быстро (в первые часы после введения) активизирует функционирование эндогенной системы ИФНа в отношении как а-, так и -у- интерфероногене-за, т. е. препарат совмещает способность заместительной терапии с индукцией эндогенной системы интерферона.

Виферон выпускается в трех вариантах: Виферон-1, Виферон-2, Виферон-3.

Виферон-1 содержит человеческий рекомбинантный интерферон-а₂ в количестве 150 000 ME (международных единиц) ИФНа в одной свече.

Виферон-2 содержит человеческий рекомбинантный интерферон-а₂ в количестве 500 000 ME ИФНа в одной свече.

Виферон-3 содержит человеческий рекомбинантный интерферон-а₂ в количестве 1 000 000 ME ИФНа в одной свече.

Виферон-1 назначается детям до 7 лет, детям старше 7 лет — Виферон-2. Виферон-3 назначается преимущественно для лечения вирусных гепатитов у детей.

В состав всех вариантов Виферона помимо рекомбинантного интерферо-на-а₂ входят антиоксиданты — а-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах.

Многолетние фундаментальные исследования, доказавшие необходимость антиоксидантной коррекции функционирования системы ИФН, позволили впервые применить Виферон в педиатрической практике, в том числе у новорожденных недоношенных детей, а также у беременных женщин при инфекционной патологии.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА ПРИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ В ПЕРИОД НОВОРОЖДЕННОСТИ

Виферон положительно зарекомендовал себя при лечении вирусных и бактериальных инфекций у новорожденных: ОРВИ, сепсис, пневмония, специфические внутриутробные инфекции (хламидиоз, герпес, цитомегалия, уреаплаз-моз, микоплазмоз, инфекционные поражения ЦНС). Результаты проведенного анализа, основанного на непараметрических статистических критериях, показали четкую корреляционную взаимосвязь между различными факторами специфической, неспецифической и антиоксидантной защиты организма, корригируемой Вифероном (а-ИФН, IgG, интенсивность фагоцитоза, R-белки, МДА, АОА). Анализ данных клинической эффективности включения Виферона в общепринятую терапию заключался в более быстром разрешении патологического очага, уменьшении длительности инфекционного токсикоза. Применение Виферона также способствовало сокращению длительности антибактериальной терапии (на 10 дней) и ее массивности (в 2-3-раза), снижению случаев хрониза-ции патологического процесса и случаев развития дисбактериоза, значительному снижению (в 2,5 раза) необходимости переливания крови и плазмы.

Выраженный эффект наблюдался при пневмонии хламидийной этиологии у глубоконедоношенных детей, находящихся на искусственной вентиляции легких. У детей, получавших Виферон, хламидийный антиген не выявлялся уже через 4 недели, тогда как в группе сравнения он присутствовал в течение 5 месяцев.

У новорожденных, родившихся от матерей с вирусовыделением во время беременности и леченных Вифероном, отмечалась нормализация повышенных в результате внутриутробного инфицирования сывороточных IgA и IgM, a также увеличение уровня у-интерферона до 32 ME при исходном значении 2-4 ME. Последнее, вероятно, связано со стимуляцией Вифероном выработки цитокинов, что подтверждает усиление рецепторов для ИЛ-2 после курса ви-феронотерапии. Катамнестические наблюдения за детьми показали, что все новорожденные дети, получавшие в течение первых 5 дней после рождения Виферон, в течение первого месяца жизни в 6 раз реже болели инфекционно-воспалительными заболеваниями, чем дети группы сравнения.

У детей с менингитами различной этиологии при виферонотерапии на 2 недели раньше, чем в группе сравнения нормализовались показатели цитоза в ликворе. Одновременно отмечалось более быстрое (через 3 часа после начана курса Виферона) усиление способности клеток крови и ликвора к продукции а-ИФНов. Через сутки синтез а-ИФНа клетками ликвора увеличивался примерно в 6 раз.

Одновременно наблюдалась быстрая нормализация состояния системы ПОЛ-АОА как в ликворе, так и в плазме крови (табл. 2). АОА повышалась с 15% до 37% в ликворе и с 20% до 29% в плазме, а МДА снижался с 4 тМ/л до 2 тМ/л и с 13 тМ/л до 7 тМ/л, соответственно.

У этой группы детей на две недели раньше, чем в группе сравнения, происходила нормализация цитоза в ликворе, и отмечалось значительно меньшее количество гнойных и неврологических осложнений. В группе сравнения на этот срок наблюдения показатели системы ИФНа были значительно снижены, наблюдался дисбаланс в системе ПОЛ-АОА и значительное нарушение цитоза в ликворе.

Установлен выраженный положительный эффект Виферона при включении в терапию сепсиса, осложненного острым (подострым) ДВС-синдромом у новорожденных детей.

В лабораторных исследованиях у данного контингента больных обнаруживалась анемия 2-3 степени, тромбоцитопения, нейтрофильный лейкоцитоз, моноцитопения, а также разнонаправленные сдвиги в системе гемостаза с прогрессирующей тромбоцитопенией. В 100% случаев среди клинических проявлений септического процесса на первый план выступали признаки генерали-зованного инфекционного токсикоза. В 80% случаев длительные нарушения приводили к необходимости проведения искусственной вентиляции легких

Таблица 2.

Показатели перекисного окисления липидов (МДА) и антиокислительной активности (АОА) в цереброспинальной жидкости и в плазме крови новорожденных с инфекционными заболеваниями ЦНС до и после лечения Вифероном
 

(ИВЛ). Использование Виферона сопровождалось более быстрой нормализацией уровня тромбоцитов и увеличением до нормальных значений числа им-мунокомпетентных клеток (моноцитов). На 10-14 дней раньше, чем в группе сравнения (общепринятая терапия), у детей, дополнительно получавших Ви-ферон, наступало купирование инфекционного токсикоза и связанного с ним ДВС-синдрома. Длительность антибиотикотерапии сокращалась на 7-10 дней, продолжительность ИВЛ — на 7-9 дней, пребывание в стационаре — в среднем на 7 дней.

Не было отмечено случаев образования у детей антител, нейтрализующих антивирусную активность рекомбинантного интерферона, ни сразу после курса виферонотерапии (5-10 дней), ни в течение последующего 2-х летнего наблюдения.

Получены данные об эффективности Виферона при лечении внутриутробных вирусных инфекций у детей. Так, например, в группе детей, получавших Виферон, активная энтеровирусная инфекция к 16-20 дню от начала лечения снизилась в 66,7% случаев и в 33,3% наблюдений вирус не обнаруживался в моче, что значительно отличалось от показателей группы сравнения (7,1% и 0%, соответственно). Кроме того, назначение Виферона позволило предупредить развитие осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (миокардиты, кардиопатия), которые наблюдались в 25% случаев у детей группы сравнения. Особое значение имеют данные о том, что у детей с инфекционными поражениями ЦНС различной этиологии значительно реже, чем в группе сравнения (44,4% против71,4%)диагносцировались неврологические осложнения, а у детей с менингитами в дополнение к этому был меньше и процент гнойных осложнений.

Новорожденным детям (в том числе недоношенным новорожденным детям с гестационным возрастом более 34 недель) показан Виферон-1. Препарат применяют по 1 свече 2 раза в сутки через 12 часов. Курс лечения составляет 5 дней.

Недоношенным детям с гестационным возрастом менее 34 недель Виферон-1 назначают по 1 свече 3 раза в сутки через 8 часов. Курс лечения составляет 5 дней.

Рекомендуемое количество курсов Виферона-1 при различных инфекци-онно-воспалительных заболеваниях у новорожденных детей, в том числе недоношенных:

ОРВИ — 1 курс, пневмония (бактериальная — 1-2 курса, вирусная — 1 курс, хламидийная — 1 курс), сепсис — 2-3 курса, менингит— 1-2 курса, герпетическая инфекция — 2 курса, энтеровирусная инфекция — 1-2 курса, цито-мегаловирусная инфекция — 2-3 курса, микоплазмоз — 2-3 курса. Перерыв между курсами составляет 5 дней.

Необходимо подчеркнуть, что Виферон всегда включается в общепринятую терапию. В отдельных наиболее тяжелых случаях при недостаточном эффекте Виферона-1 возможно применение Виферона-2 по той же схеме.

Указанные выше клинические наблюдения были проведены:

- в отделении физиологии и патологии новорожденных Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ на базе 13 городской клинической больницы (зав. отделением профессор Дементьева Г.М.; ведущие научные сотрудники д.м.н. Кешишян Е.С. и д.м.н. Рюмина И.И.);

- на базе детской городской инфекционной больницы №6 г. Москвы (зав. отделением реанимации к.м.н. Борщ-Компаниец С.Ф.);

- в НИИ педиатрии РАМН (зав. лабораторией вирусологии д.м.н., профессор Лозовская Е.С.);

- на кафедре факультетской педиатрии Новосибирского медицинского института (зав. кафедрой д.м.н., профессор Чупрова А.В.).

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА У ДЕТЕЙ ПРИ ДИФТЕРИИ

Впервые в мировой практике д.м.н., профессором Ивановой В.В. и д.м.н. Родионовой О.В. Виферон был успешно применен в НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга в период подъема заболеваемости детей дифтерией. Был раскрыт механизм участия Виферона в процессах детоксикации дифтерийного токсина в организме. Он заключался в активации препаратом процессов антителогенеза и формирования иммунных комплексов малой молекулярной массы. Такие иммунные комплексы более доступны как для их инактивации, так и для элиминации из организма. У детей, находящихся на виферонотерапии, поступивших в ранние сроки, в острый период заболевания достоверно увеличивался синтез антитоксических антител, а в конце острого периода — антибактериальных. У больных, поступивших в поздние сроки заболевания, в 8 раз эффективнее увеличивался синтез антибактериальных антител по сравнению с общепринятой терапией (группа сравнения).

Несмотря на отсутствие специфической терапии посредством введения антитоксической противодифтерийной сыворотки, у детей, получавших Виферон, не диагносцированы специфические осложнения как со стороны сердечно-сосудистой, так и нервной систем. В этой группе детей не регистрировались миокардиодистрофии и полинейропатии, тогда как в группе сравнения они отмечались в 16,6% случаев. Частота патологических изменений со стороны сердца на основании ЭКГ снижалась с 91,6% в группе сравнения до 37,5% в основной. Назначение Виферона облегчало течение заболевания, укорачивало сроки интоксикации, длительность лихорадочного периода, местные изменения в зеве.

Коррекции нарушений интерфероновой системы соответствовала и коррекция клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Только у больных, получавших дополнительно Виферон, наблюдалось увеличение уровней IgM и IgG, достоверный подъем относительного и абсолютного числа лимфоцитов, Т-кле-ток, В-клеток и нормализация показателей иммунорегуляторного индекса.

При лечении локализованной формы дифтерии у детей Виферон применяют ежедневно по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 5 дней.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА У ДЕТЕЙ С ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ВИРУСНО-БАКТЕРИАЛЬНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА

Д.м.н., профессором Нестеровой И.В. было установлено, что при использовании Виферона в течение 2,5 месяцев у детей 3-7 лет с персистирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, в том числе с аллергическим синдромом в виде астматического компонента и аллергодерма-тоза, протекающего на фоне вторичного иммунодефицита, выявлена положительная клиническая (снижение частоты и длительности заболеваний, более легкое течение) и иммунологическая динамика в виде нормализации количества лейкоцитов до возрастной нормы к концу курса лечения. Наблюдалось увеличение Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов, увеличение количества нейтро-фильных гранулоцитов, усиление их функциональной активности по показателям фагоцитоза и НСТ-теста, восстановление иммунорегуляторного индекса. Схема применения Виферона следующая: ежедневно в течение 10 дней по 2 свечи в сутки через 12 часов, далее 3 раза в неделю по 2 свечи в сутки через 12 часов. Курс лечения составляет 2,5 месяца.

ВКЛЮЧЕНИЕ ВИФЕРОНА В КУРС ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ

Широко известен положительный терапевтический эффект рекомбинант-ных интерферонов при лечении вирусных гепатитов у взрослых. Однако, у детей, как показывает анализ литературных данных, схемы применения реком-бинантных интерферонов для лечения хронических вирусных гепатитов находятся в стадии разработки. Клинические испытания Виферона при вирусных гепатитах у детей проводились на базе кафедры детских инфекций (зав. кафедрой — профессор, член-корр. РАМН Учайкин В.Ф.) Российского Государственного Медицинского Университета и в Институте Педиатрии РАМН под руководством профессора Л.В. Чистовой. Показания к применению Виферона и оценка критериев эффективности лечения проводилась согласно международному протоколу.

Этиологическая верификация гепатита проводилась на основании наличия маркеров гепатита В — HBsAg, HBeAg, анти-НВе, анти-НВс IgM методом ИФА и концентрацию HBsAg методом РПГА; репликативную активность вируса гепатита С выявляли по обнаружению РНК HCV в ПЦР (при наличии анти-HCV) и пункционной биопсии печени. У всех больных регистрировался хронический гепатит в стадии обострения: активность АЛТ и ACT была повышена в 6-10 раз.

Профессором Учайкиным В.Ф. с сотрудниками было установлено, что стабильная ремиссия у детей с хроническим гепатитом В, получавших в течение 6 месяцев Виферон, наблюдалась в 59% случаев. В контрольной группе активность болезни сохранялась.

Эффективность применения Виферона у детей с хроническим вирусным гепатитом С при 6-ти месячном курсе терапии (дети до 4 лет—108 млн. ME на курс; дети после 4 лет 216 млн. ME — на курс) стабильная ремиссия наблюдалась в 72% случаев на фоне ее отсутствия в группе контроля.

В течение виферонотерапии и дальнейшего катамнестического наблюдения за детьми отмечено д.м.н. Харламовой Ф.С. прогредиентное нарастание активности макрофагальных клеток — усиление миграционной активности и нарастание уровня 5-нуклеотидазы их мембран, что указывало на улучшение их фагоцитарного потенциала.

У большинства больных, находящихся на глюкокортикоидной терапии, включение Виферона в схему лечения позволило снизить дозу преднизолона в 2-3 раза, а у 28% больных отменить гормоны полностью.

Необходимо подчеркнуть, что антител, нейтрализующих антивирусную активность рекомбинантного интерферона, входящего в состав Виферона, не наблюдалось.

Отмечено успешное применение Виферона в комплексном лечении детей хроническим вирусным гепатитом выраженной степени активности и циррозом печени с применением экстракорпоральных методов лечения — плазмафере-за и гемосорбции. Проведение 14-ти дневного курса виферонотерапии перед плазмаферезом и/или гемосорбцией предупреждало развитие ОРВИ.

В комплексной терапии хронических вирусных гепатитов В, С, D детям до 7 лет назначается Виферон-2, старше 7 лет — Виферон-3. Препарат назначается по 2 свечи в сутки ежедневно, с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней. Далее 3 раза в неделю через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 6-12 месяцев. Продолжительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей.

Больным хроническим гепатитом с выраженной степенью активности и циррозом печени перед проведением плазмафереза и/или гемосорбции показано применение Виферона-1 или Виферона-2 (в зависимости от возраста) в тече^ ние 14 дней по 2 свечи ежедневно с 12-ти часовым интервалом.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА ПРИ ИНФЕКЦИОННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ

Изучение эффективности виферонотерапии у детей с инфекционными заболеваниями мочевой системы было проведено в следующих медицинских учреждениях:

- Московском НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ (зав. отделением нефрологии д.м.н., профессор Игнатова М.С. и в.н.с. д.м.н., профессор Длин В.В.);

- Российской медицинской академии постдипломного образования (зав. кафедрой, главный нефролог МЗ РФ профессор, д.м.н. Коровина Н.А., к.м.н. Захарова И.Н., к.м.н. Мумладзе Э.Б.);

- Московском областном научно-исследовательском клиническом институте (главный детский нефролог Московской области к.м.н. Горчакова Л.Н.).

Всего Виферон получило около 200 детей с вирусассоциированным гломе-рулонефритом и 140 детей, страдающих пиелонефритом.

В комплексном лечении гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита В, герпесвирусной (ВПГ) и цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекциями применение Виферона позволяло в 58% случаев получить ремиссию (полную, частичную, неполную) гломерулонефрита, ассоциированного с вирусом гепатита В, а при использовании Виферона в сочетании с иммуносупрессивными препаратами — в 75% случаев, что в 1,5 раза выше, чем в группе больных, получавших только иммуносупрессивную терапию.

Включение Виферона в комплекс терапии больных вирусассоциированным гломерулонефритом, получавших иммуносупрессивные препараты, позволяло в 88% случаев предотвратить реактивацию вируса гепатита Вив 86% случаев — вируса простого герпеса 1 типа. Противовирусный эффект состоял в значительном уменьшении персистенции ВГЦ" и ЦМВ.

У 42% больных наблюдалась сероконверсия HBeAg на анти-НВе и у 52% больных — исчезновение маркеров активной репликации вируса гепатита В.

У детей с нефротической формой гломерулонефрита выявлено более раннее наступление ремиссии. Более того, получена стойкая клинико-биохими-ческая ремиссия у детей с нефротической формой на фоне HBs-антигенемии, которой не удавалось добиться до назначения Виферона.

У больных, получавших только иммуносупрессивные препараты, серокон-версия HbeAg на анти-Hbe наблюдалась только в 15% случаев, а у 46% детей появились маркеры активной репликации вируса гепатита В и одновременно у 38% — HBsAg, а также в 2-6 раз увеличивалась активность трансаминаз в сыворотке крови.

У 1/3 детей, резистентных к иммуносупрессивной терапии, проявлялся терапевтический эффект при включении в курс терапии Виферона.

Установлена более высокая эффективность Виферона в сравнении с Ви-ролексом для профилактики рецидивов герпесвирусной инфекции у больных гломерулонефритом, ассоциированным с вирусом простого герпеса I типа, получавших иммуносупрессивные препараты: в 86% и в 66% случаев соответственно.

Виферонотерапия эффективно сочеталась с поддерживающими дозами кортикостероидов (1,0-1,5 мг/кг в сутки). У 25% детей удалось снизить дозу преднизолона. Участи детей, получавших ранее гормоны, удалось достигнуть выхода из обострения, не прибегая к терапии кортикостероидами.

Установлена терапевтическая эффективность Виферона у детей с остропротекающим гломерулонефритом, ассоциированным с герпес-вирусами.

Зависимость изменений состояния детей от вида терапии проявлялась более четко после трехмесячного курса лечения. При сочетании Виферона с преднизолоном через 2 недели удавалось начать снижение суточной дозы гормона, а через 4-6 недель больные входили в стойкую ремиссию (до 9 месяцев и более) с полной отменой гормонотерапии.

При пиелонефрите Виферон применялся в активную фазу болезни одновременно с антибактериальными препаратами. Применение Вмферона в комплексной терапии пиелонефритов у детей способствовало ускоренной ликвидации симптомов интоксикации, клинических признаков пиелонефрита и бак-териурии.

В последние годы у больных с инфекцией мочевой системы нередко выявляется хламидиоз, при котором течение болезни носит торпидный характер с частым рецидивированием. Это позволило включить в комплексную терапию наряду с антибактериальными препаратами, действующими на хламидии (мак-ролиды, антибиотики тетрациклинового ряда), в качестве иммунокорректора Виферон. Виферон применялся по той же методике, что и при пиелонефритах, но более длительным курсом — от 4 до 8 недель.

Комплексная терапия позволила ускорить наступление ремиссии и увеличить ее продолжительность. Контрольное исследование на хламидиоз: цитологическое и иммунологическое — свидетельствовало о санации мочевой системы.

У детей с пиелонефритами очень часто развивается дисбактериоз. У большинства больных высевались протей (19%), клебсиелла(19%), золотистый стафилококк (24%), синегнойная палочка (5%). Практически у трети детей отмечалось снижение содержания кишечной палочки и изменение ее свойств. Нарушения в анаэробном компоненте микрофлоры характеризовались отсутствием или снижением лакто- и бифидобактерий. Более чем у половины больных пиелонефритом обнаружены в кале грибы рода кандида. На фоне терапии

Вифероном уровень R-белков в крови, повышенный до лечения, снижался в основной группе на 48%, а в контрольной — на 20%. Наряду с этим, после лечения отмечено исчезновение R-белков в моче. После проведенного курса терапии Вифероном отмечено восстановление или тенденция к нормализации микрофлоры. В контрольной группе частота восстановления биоценоза кишечника была достоверно ниже. Восстановление стабильности цитомембран и микробиоценоза кишечника способствовало достижению клинико-лаборатор-ной ремиссии у больных пиелонефритом.

У больных детей с гломерулонефритом и пиелонефритом, получавших Виферон, по мере стихания активности болезни отмечено повышение показателей а- и b-интерферонов.

Отмечен иммуномодулирующий эффект препарата, который заключался в повышении сниженного количества Т-лимфоцитов, нормализации иммуноре-гуляторного индекса, а также количества натуральных киллеров и активированных киллеров, одновременном повышении количества Т-хелперов, Т-суп-рессоров, повышении экспрессии рецепторов для интерлейкина-2 на Т-лим-фоцитах, а также экспрессии HLA-DR антигена мононуклеарами. Изначально повышенное число натуральных киллеров, как правило, снижалось до нормальных значений. Об иммунокорригирующем действии Виферона свидетельствовала также в 6 раз меньшая частота заболеваемости этой группы детей респираторными заболеваниями, что способствовало урежению рецидивов.

Особую группу составили дети с гломерулонефритами, попавшие в контакт с инфекционными заболеваниями (ветряная оспа, корь). Виферон в данной группе назначался на период карантина (ежедневно от 7 до 10 дней, далее два или три раза в неделю, в течение 4-8 недель). При этом из 14 контактных детей, получавших Виферон, заболело ветряной оспой двое. Ветряная оспа протекала в легкой форме и не вызвала обострения ГН. Случаев кори в этой группе детей не регистрировалось.

Катамнестическое наблюдение за детьми, получавшими лечение Вифероном, свидетельствует о сохранении стойкой клинико-лабораторной ремиссии пиелонефрита в течение 6-12 месяцев у большинства больных.

В комплексном лечении гломерулонефрита, ассоциированного с вирусным гепатитом В, герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекциями, у детей рекомендуется использовать Виферон ежедневно по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом в течение 10 дней, далее в течение недели — через день по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом, затем в течение недели — через день по 1 свече на ночь, после того — по 1 свече на ночь 2 раза в неделю в течение 6-7 недель, и далее — 3 недели по 1 свече на ночь 1 раз в неделю. Общий курс составляет 3 месяца. При остром гломерулонефрите рекомендуется проводить два курса, при хроническом и рецидивирующем — 4 курса. Перерыв между курсами составляет 3 месяца.

При пиелонефрите Виферон назначается по 2 свечи в сутки ежедневно с 12-ти часовым интервалом в течение 7 дней. Далее 2 раза в неделю по 2 свечи в сутки в течение 4-х недель. При тяжелом течении курс составляет не менее 6-8 недель.

ПРИМЕНЕНИЕ ВИФЕРОНА В АКУШЕРСКОЙ ПРАКТИКЕ

Анализ имеющихся к настоящему времени литературных данных показывает, что Виферон является единственным препаратом из класса рекомбинан-тных ИФНов, разрешенных к применению в акушерской практике.

Внедрению препарата в клинику предшествовали длительные исследования по ежедневному введению Виферона беременным крысам в течение всего антенатального периода и наблюдения за состоянием здоровья их потомства Побочного действия препарата на состояние фето-плацентарного комплекса, развитие плода и потомства отмечено не было.

Особое внимание было уделено разработке схемы терапии Вифероном беременных женщин с верифицированными урогенитальными инфекциями (герпетические заболевания, обусловленные вирусами простого герпеса I и II типов, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, цитомегаловирусная инфекция), хроническими заболеваниями почек и бронхолегочными заболеваниями.

В работе принимали участие: Московский областной НИИ акушерства и гинекологии (д.м.н., профессор Федорова М.В., зав. акушерским отделением МОНИИАГ к.м.н. Тареева Т.Г); Родильный дом № 15 г. Москвы (главный врач больницы к.м.н. Кузнецов В.П., вед.н.с. МНИИПДиХМЗ РФ д.м.н. Рюмина И.И.).

При исследовании исходного интерферонового статуса пациенток выявлено выраженное снижение уровней продукции а- и у-интерферонов, а также циркулирующего интерферона в сыворотке крови. Причем нарушение функционирования системы интерферона наблюдалось вне зависимости от типа ин-фекционно-воспалительного процесса: 1-й тип — острая вирусная инфекция; 2-й тип — смешанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирусного процесса во время беременности; 3-й тип — хроническая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии.

Все вышесказанное свидетельствовало об обоснованности включения в комплекс терапии Виферона. Препарат назначали беременным с острыми инфекционными заболеваниями, с хроническими заболеваниями (неспецифическими заболеваниями легких, заболеваниями мочевыводящих путей) в стадии обострения и во время ремиссии. Всего Виферон применили у 560 беременных женщин. Виферонотерапию начинали с 28-ой недели беременности. С 28 по 34 неделю гестации применяли Виферон-1.

С 35 недели гестации до родоразрешения применяли Виферон-2. После введения Виферона одновременно происходит увеличение уровня сывороточного интерферона в крови (заместительная терапия) и усиление способности клеток к выработке а- и у-интерферонов (индукция эндогенной системы интерферона).

На фоне применения препарата у беременных женщин выявлено снижение колонизации родовых путей условно патогенными микроорганизмами, уменьшение обсемененности эндоцервикса хламидиями, уреаплазмами, гени-тальным герпесом, цитомегаловирусом. Влечении пациенток с типичной формой генитального герпеса наблюдалось сокращение длительности рецидивов и увеличение межрецидивных промежутков в 1,5 раза. У каждой 2-3 больной происходила элиминация указанных возбудителей. У каждой 6 пациентки происходило восстановление микробиоценоза влагалища без дополнительного применения эубиотиков.

Исследование интерферонового статуса и фармакокинетики интерферона подтвердило иммуномодулирующее действие и нормализацию системы интерферона. Виферонотерапия обусловливала достоверное повышение специфических противовирусных иммуноглобулинов класса G, фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа, завершенности фагоцитоза, повышение уровня а-ИФНа, полную нормализацию у-звена интерферонового статуса, а также относительных показателей субпопуляций лимфоцитов (CD₃, CD₄, CD₄/CD₈).

Противовирусный характер действия препарата состоял в сокращении длительности рецидивов и увеличении межрецидивных промежутков. В процессе виферонотерапии отмечалось достоверное повышение уровня специфических противовирусных иммуноглобулинов класса G, а также нормализация относительных показателей субпопуляции лимфоцитов (CD₃, CD₄, CD₄/CD₈).

Раннее начало виферонотерапии у беременных с аутоиммунными процессами позволило отказаться от назначения глюкокортикоидов. Применение Виферона у беременных с высоким риском развития перинатальной инфекции позволило снизить частоту генерализованных форм внутриутробной инфекции с 25,6% до 4,7%.

СХЕМА ПРИМЕНЕНИЯ ВИФЕРОНА У БЕРЕМЕННЫХ

1. Клинический вариант: острая вирусная инфекция.

Режим виферонотерапии:

20 свечей Виферона-2 в течение 10 дней (по 1-2 раза в день через 12 часов), далее — по 1 свече в день в течение 10 дней.

При использовании режима в качестве дородовой подготовки, курс пролонгируется вплоть до момента родоразрешения.

2. Клинический вариант: смешанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирусного процесса во время беременности.

Режим виферонотерапии:

2 курса Виферона-1 по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней, с перерывом 5 дней, всего 20 свечей.

3. Клинический вариант: хроническая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии.

Режим виферонотерапии: 10 свечей Виферона-2 (по 1 через 12 часов) в течение 5 дней.

При использовании режима в качестве дородовой подготовки, курс повторяется через 5 дней в случае пролонгирования беременности.

ВИФЕРОНОТЕРАПИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ ОТ МАТЕРЕЙ С ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

Были исследованы новорожденные от матерей следующих трех групп:

- вирусная инфекция в анамнезе, женщины без реактивации во время беременности с проведением профилактической иммунокоррекции Вифероном;

- вирусная инфекция в анамнезе женщины, без реактивации, без профилактической иммунокоррекции Вифероном;

- вирусная инфекция выявлена во время беременности с проведением комплексной терапии Вифероном с 28 недели беременности. 

Было установлено, что среди детей, рожденных от матерей второй группы, значительной чаще наблюдались нарушения в период адаптации, связанные в основном с влиянием гипоксии. У новорожденных были проведены иммуноло-гические наблюдения по следующим параметрам.

Оценка клеточного звена иммунитета: Т-лимфоциты (CD₃+); их иммуноре-гуляторные субстанции —Т-хелперы (CD₄+) и Т-супрессоры (CD₈+); величина иммунорегуляторного индекса (ИРИ=С0₄+/С0₈+); относительное содержание натуральных киллеров (NK) (CD_]6+).

Функциональная активность клеточного звена иммунитета: количество клеток, экспрессирующих на своей поверхности рецептор к интерлейкину-2 (ИЛ-2) (CD₃+/ CD₂₅+) и антигены HLA-DR (CD₃+/HLA-DR); число активированных клеток (CD₃₆+); число активированных NK (CD₈+/CD₁₆+); фагоцитарная активность нейтрофилов — их поглотительная способность и завершенность фагоцитоза убитой взвеси Staph. Aureus и в НСТ-тесте.

Гуморальное звено иммунитета: относительное и абсолютное содержание В-лимфоцитов (CD₂₂+); концентрация иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови; количество активированных лимфоцитов, экспрессирующих на мембране антигены HLA-DR.

Наблюдения показали, что, хотя новорожденные по клиническим данным и относились к группе здоровых детей, у них наблюдались изменения в иммуно-логическом статусе: повышенное содержание в крови незрелых предшественников Т-лимфоцитов, нарушение показателя иммунорегуляторного индекса. Латенция цитомегаловирусной инфекции подтверждалась сниженными показателями у-интерферона и повышенным содержанием сывороточных иммуноглобулинов IgA и IgM. Многие исследователи приходят к выводу, что цитомега-ловирусная инфекция у новорожденных в субклинической или стертой форме может стать одним из определяющих моментов возникновения у этих детей различных хронических заболеваний в связи с возможной манифестацией инфекции в более старшем возрасте. Поэтому всем новорожденным из трех групп была проведена превентивная терапия Вифероном.

После курса Виферона наблюдалась тенденция к нормализации или повышению уровня естественной цитотоксичности и иммунорегуляции. Нормализовались показатели спонтанного и индуцированного НСТ-теста нейтрофилов. Кроме того, снижение в крови количества незрелых предшественников Т-лимфоцитов (CD₄+, CD₈+ и CD₃₈+) свидетельствует о стимуляции созревания ти-муса у детей.

Увеличение уровня у-ИФН до 32 ME при исходном 2-4 ME может быть связано со стимуляцией Вифероном выработки цитокинов, что подтверждает усиление экспрессии рецепторов для ИЛ-2 после включения курса Виферона.

Под влиянием Виферона отмечалась нормализация повышенных в результате внутриутробного инфицирования сывороточных IgA и IgM.

Дети от леченых Вифероном матерей (третья группа) оказались более чувствительными к иммунотерапии Вифероном.

О выраженном иммунокорригирующем действии препарата Виферон свидетельствовало катамнестическое наблюдение — дети в течение первого месяца жизни в 6 раз меньше болели инфекционно-воспалительными заболеваниями.

Выявленный иммунокорригирующий эффект Виферона свидетельствует, что вне зависимости от того, была ли вирусная инфекция только в анамнезе или она выявлена во время беременности, мать и ребенок должны получить полноценную виферонотерапию.

Исключительно важные данные, подтверждающие правильность высказанного положения, были получены доктором Коченгиной С.А. на базе детской областной клинической больницы г. Челябинска. Данные отдаленного (4-6 лет) катамнеза детей, перенесших в первые месяцы жизни (от 7 дней до 6 месяцев) активную цитомегаловирусную инфекцию, показывают, что в группе детей, получавших Виферон, не было погибших до 6-ти летнего возраста. В группе сравнения (без Виферона) летальность составила 30%.

У 28% детей, получавших Виферон, наблюдались органические поражения ЦНС. Вероятно, в этих случаях имело место внутриутробное инфицирова-ние ЦМВ плода, которого можно было избежать в случае лечения беременных Вифероном.

После полного курса виферонотерапии экскреция вируса с мочой и ЦМВ-IgM антитела у детей не определялась. У одного ребенка ЦМВ-lgM антитела исчезли после дополнительного лечения Вифероном в течение месяца. Установлено, что без включения Виферона в курс терапии, репликация ЦМВ в организме, экскреция вируса с мочой, ЦМВ-lgМ-емия, как и клиническая манифестация заболевания, продолжались у детей первых месяцев жизни длительное время, не менее двух месяцев.

Превентивная терапия Вифероном цитомегаловирусной инфекции должна проводится у всех беременных женщин, вне зависимости от того была ЦМВ в анамнезе или реактивировалась во время беременности.

Беременные получают препарат по схеме для беременных (см. выше). Новорожденным Виферон-1 назначают 2 раза в день с интервалом 12 часов 5 дней. При активной цитомегаловирусной инфекции у детей первых месяцев жизни — два курса по 5 дней Виферон-2 с 5-ти дневным перерывом по 2 свечи вдень с интервалом 12 часов, с последующим переходом на поддерживающий курс 1-2 месяца по 1 свече в день с интервалом в 2 дня.

ВКЛЮЧЕНИЕ ВИФЕРОНА В КУРС ТЕРАПИИ ДЕТЕЙ С ГЛУБОКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРОЙ (ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ)

Тромбоцитопеническая пурпура — тяжелое, плохо поддающееся лечению заболевание. До сих пор вопросы этиологии и патогенеза тромбоцитопении у детей не решены. В связи с этим и терапия этого заболевания до конца не разработана. Основанием для включения Виферона в курс терапии данного заболевания послужили полученные в последние годы доказательства участия интерферонов в процессах гемопоэза, дифференцировки крови и функционирования клеток крови. Кроме того, при тромбоцитопении отмечено нарушение иммунологической защиты. Клинические наблюдения проводились на двух базах: кафедре факультетской педиатрии Новосибирского медицинского института (зав. кафедрой д.м.н. Чупрова А.В.); гематологическом отделении детской областной клинической больницы г. Нижнего Новгорода (зам. руководителя отделения гематологии врач-педиатр Шамардина А.В.).

В случае острой тромбоцитопенической пурпуры (12 детей) Виферон применяли одновременно с преднизолоном. Во всех случаях, даже у детей с недостаточным ответом на преднизолон, был получен эффект в виде нормализации уровня тромбоцитов и прекращения геморрагических проявлений. Применение Виферона позволило снизить терапевтически эффективную дозу пред-низолона до 2-3 мг/кг/сут. После завершения курса гормонотерапии лечение продолжалось в течение 1-2 месяцев. Отмена преднизолона у таких больных не сопровождалась усугублением тромбоцитопении. Последующая отмена Виферона проводилась постепенно за 2-3 недели.

У 80% больных с аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (у 16 из 20), торпидной к преднизолону, наблюдался постепенный, в течение 2-х недель, положительный эффект в виде повышения уровня тромбоцитов до 70-100 тыс. вмкл. со стабилизацией на этом уровне и прекращением геморрагических проявлений.

У 20% больных отмечалось полное, но кратковременное восстановление количества тромбоцитов в крови до нормы с последующим снижением до уровня 30-50 тыс. в мкл. Однако, кровоточивости при этом не было, но петехии и экхи-мозы на коже сохранялись, что свидетельствовало о необходимости более длительного курса Виферона у данного контингента больных.

Детям до 7 лет применяли Виферон-1, детям старше 7 лет — Виферон-2. Препарат назначался в течение 10 дней 2 раза в сутки через 12 часов, затем переходили на поддерживающую дозу: 3 раза в неделю в течение 1,5-6 месяцев.

ВКЛЮЧЕНИЕ ВИФЕРОНА В КУРС ОБЩЕПРИНЯТОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ РИСКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Исследования проводились на базе НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ (врач-кардиолог к.м.н. Алпаев Д.В., 1996 г.).

Виферон впервые применен у взрослых пациентов кардиохирургического стационара, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Виферон использовали у больных с пороками сердца ревматической этиологии, перенесших клапанзамещающую операцию. На фоне виферонотерапии была отмечена положительная динамика показателей интерферонового и иммунного статусов, что клинически проявлялось в снижении частоты и тяжести послеоперационных инфекционных осложнений (в контрольной группе послеоперационные инфекционные осложнения развились у 17% пациентов, в основной группе осложнений данной категории выявлено не было), сокращении периода температурной реакции и, как следствие — длительности превентивной антибиотикотерапии (Алпаев Д.В., 1996).

Для профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений Виферон-1 назначается ежедневно по 2 свечи с 12-часовым интервалом в течение 5 дней, начиная со вторых послеоперационных суток.

Низкая доза препарата была обоснована необходимостью беспрепятственного приживления трансплантата. Положительный эффект подтверждался нормализацией киллерной активности, которая в группе сравнения была повышена.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВИФЕРОНА С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Виферон совместим и хорошо сочетается со всеми лекарственными препаратами, традиционно применяемыми при лечении указанных выше заболеваний (антибиотики, химиопрепараты, глюкокортикостероиды, иммуносупрес-соры). При сочетании Виферона с курсом антибиотиков и последующем поддерживающем курсе 3 раза в неделю через день в течение месяца отмечено восстановление или тенденция к нормализации биоценоза кишечника.

Назначение Виферона позволяет значительно снизить курсовые дозы и длительность применения антибиотиков, глюкокортикоидов, а также уменьшить токсический эффект при применении иммуносупрессивных препаратов. У 1/3 детей, резистентных к иммуносупрессивной терапии, удавалось достичь эффекта при включении в курс терапии Виферона.

Виферон хорошо переносится больными, не дает побочных эффектов и аллергических реакций.