ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

Коровина Н. А., Чебуркин А. В., Заплатников А. Л., Захарова И. Н.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУППЫ ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что в среднем каждый ребенок переносит от 3 до 5 эпизодов ОРЗ в год. Как свидетельствуют популяционные исследования J. Monto (1987), наиболее часто острые респираторные инфекции встречаются у детей раннего возраста, дошкольников и младших школьников. У детей в возрасте 10 лет и старше частота переносимых ОРЗ в течении года, практически в 2-2,5 раза ниже, чем у детей первых 3 лет жизни.

При этом отмечено, что определенная часть детской популяции подвержена частым повторным респираторным заболеваниям. Детей, часто и длительно болеющих ОРЗ, принято выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения — группу ЧДБ. Ребенка правомочно отнести в группу ЧДБ в тех случаях, когда повышенная заболеваемость вирусно-бактериальными респираторными инфекциями не связана со стойкими врожденными, наследственными или приобретенными патологическими состояниями. Эти дети заслуживают особого внимания, т. к. частые респираторные инфекции могут обусловить срыв основных адаптационных механизмов, привести к значительным нарушениям функционального состояния организма и способствовать раннему развитию хронической патологии.

Отечественные педиатры относят детей в группу ЧДБ на основании критериев, предложенных В.Ю. Апьбицким и А.А. Барановым (1986) (табл. 1).

У детей в возрасте старше 3 лет в качестве критерия для включения в группу ЧДБ можно использовать инфекционный индекс (ИИ), определяемый как отношение суммы всех случаев ОРЗ в течение года к возрасту ребенка: ИИ = (сумма всех случаев ОРЗ в течение года)/(возраст ребенка (годы)). ИИ у редко болеющих детей составляет 0,2-0,3, а у детей из группы ЧДБ — 1,1-3,5.

Таблица 1.

Критерии включения детей в группу ЧДБ (В. Ю. Альбицкий, А. А. Баранов, 1986)
 

Следует отметить, что ЧДБ — это не нозологическая форма заболевания и не диагноз. Нередко частые и длительные ОРЗ являются проявлением наследственной, врожденной или приобретенной патологии (например, муковисци-доза, врожденного стридора, болезни Незелофа, селективного дефицита slgA, швейцарского типа иммунопареза и др.). В каждом конкретном случае необходимо определять причину повышенной респираторной заболеваемости. При установлении у детей причины рецидивирования ОРЗ, реабилитационные программы при конкретных нозологических формах должны строиться с учетом нормативных требований диспансеризации. Своевременное выявление основного заболевания позволяет целенаправленно и эффективно проводить лечебно-профилактические мероприятия и существенно снизить риск развития повторных респираторных заболеваний.

В группу часто и длительно болеющих принято относить детей, подверженных частым респираторным заболеваниям из-за транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма и не имеющих стойких органических нарушений в них.

КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И ЭТИОЛОГИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ ИЗ ГРУППЫ ЧДБ

Острые респираторные заболевания у детей из группы ЧДБ наиболее часто проявляются в виде инфекций:

1. Верхних дыхательных путей: ринит; назофарингит; ангина; тонзиллофарингит; ларинготрахеит; трахеит; бронхит; ларинготрахеобронхит.

2. Терминальных респираторных отделов и легочной паренхимы: бронхопневмония.

3. ЛОР-органов:отит; евстахиит; аденоидит; синусит.

Среди этиологических факторов ОРЗ у детей ведущую роль играют вирусы. Удельный вес вирусов среди этиологических факторов ОРЗ составляет 65-90%. Следует отметить возможность «смешанной» вирусно-бактериальной инфекции (до 25% случаев). Среди вирусных возбудителей ОРЗ у детей чаще всего выявляются вирусы гриппа А , парагриппа (серотипы 1-3), респиратор-но-синцитиальные вирусы, аденовирусы (серотипы 1-4, 5, 7), риновирусы, эн-теровирусы ECHO (серотипы 2, 4, 9) и Коксаки (серотипы 2, 4, 6, 8) (Жовнирен-ко Л.П., 1980; Гвоздилова Д.А. и соавт., 1982; Карпова Л.С., 1982; WHO, 1980). Среди бактериальных возбудителей, вызывающих ОРЗ у детей, ведущие места занимают Strept. pneumoniae, Haemophylus influenzae, Strept. pyogenes, Staphyl. aureus. В последние годы привлекает внимание возросшая роль в развитии ОРЗ микоплазм, уреаплазм, хламидий и грамотрицательных бактерий (Каганов С.Ю. и соавт., 1996).
Высокие содержания различных ксенобиотиков в воздухе, воде, продуктахпитания сопровождается накоплением их в организме, что приводит, вконечном счете, к изменениям клеточного метаболизма, нарушениям гомеостаза и извращениям иммунной защиты.

Из вышеизложенного следует, что система оздоровления часто и длительно болеющих детей требует планомерного проведения комплекса медико-социальных мероприятий.

ПРИНЦИПЫ ОЗДОРОВЛЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ, ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Разработка эффективных профилактических и лечебных мероприятий для детей, часто болеющих респираторными заболеваниями, представляет не только медицинскую, но и социальную проблему. Для каждого ребенка необходим поиск индивидуальных методов оздоровления с учетом этиологических и патогенетических механизмов заболевания, а также факторов внешнего окружения, формирующих предрасположенность организма ребенка к частым респираторным заболеваниям.

Комплексная реабилитация часто болеющих детей на всех этапах оздоровления (семья, организованный коллектив, поликлиника, санаторий) включает проведение профилактических мероприятий, направленных на предупреждение заболеваний, и укрепление здоровья детей, а также лечебных воздействий, способствующих коррекции выявленных патологических отклонений.

Режим дня и рациональное питание

Одним из важных мероприятий является рациональный режим дня. В связи с тем, что у детей из группы ЧДБ наблюдаются функциональные нарушения со стороны центральной и вегетативной нервной системы, необходимо исключение переутомления и перевозбуждения. Целесообразно увеличить продолжительность сна на 1-1,5 часа. Обязательным является дневной сон или отдых. При наличии нарушений сна, других астено-невротических расстройств показаны прогулки на свежем воздухе перед сном, а также прием седативных трав (типа пустырника, валерианы). В качестве фитотерапии можно использовать готовые лекарственные формы из трав типа саносана (экстракта шишек хмеля и корней валерианы), персена (драже и капсул, содержащих экстракты валерианы, перечной мяты и лимонной мяты), алта-лекса (смеси эфирных масел из 12 лекарственных трав, в том числе и лимонной мяты). Эти препараты обладают успокаивающим действием, снимают раздражительность, нормализуют сон.

Питание часто болеющих детей должно быть разнообразным, калорийным, содержащим оптимальное количество белков, жиров, углеводов, минеральных солей и витаминов. Важное значение имеет обязательное включение в ежедневный рацион свежих овощей и фруктов. Детям с пищевой аллергией рекомендуется гипоаллергенная диета с исключением облигатных аллергенов. Важно помнить, что своевременное выявление причинно-значимого аллергена и проведение специфической гипосенсибилизации позволяет предупредить развитие тяжелых форм аллергии, являющихся фоном для формирования контингента часто болеющих детей.

Закаливание, общеукрепляющая и лечебная физкультура

Учитывая, что у детей из группы ЧДБ одной из причин, способствующих их высокой заболеваемости, нередкО'Является незрелость системы терморегуляции с пониженной устойчивостью к изменяющимся климатическим и гелиогеог-рафическим факторам внешней среды (Змановский Ю.Ф., 1989; Чуканин Н.Н., 1990), все большую популярность завоевывают методы рационального закаливания и физического воспитания. Под влиянием закаливающих мероприятий вместе со снижением уровня заболеваемости происходит и нормализация иммунологических показателей (Алымкулов Р.Д., 1991). Систематическое контрастное воздушное или водное закаливание сопровождается повышением устойчивости организма к температурным колебаниям окружающей среды и повышением иммунобиологической реактивности организма. Закаливание по контрастным методикам способствует нормализации ионного гомеостаза и проявляется уменьшением выделения из организма ионизированного кальция, повышением выделения клетками натрия и хлора, что свидетельствует об улучшении вегетативной регуляции (Кузнецова М.Н., 1994). Детям в периоде ре-конвалесценции после перенесенного ОРЗ применять контрастные закаливающие процедуры можно в условиях щадящего режима с использованием двигательных нагрузок, примерно в половинном объеме в первые 5-7 дней. Очень важно проводить закаливающие процедуры систематически и соблюдать принцип постепенности увеличения нагрузки. Закаливающие процедуры необходимо сочетать с проведением гимнастики и массажа грудной клетки. Эти процедуры повышают функциональную эффективность дыхательной системы. Массаж проводится 2-4 раза в год, курс составляет 14 дней.

У детей из группы ЧДБ часто наблюдается повышенная потливость из-за дисфункции вегетативной нервной системы. Поэтому оправданы рекомендации частой (2-3 раза в сутки) смены в течение дня белья (трусиков, маечки, носочков). Одежду желательно носить хлопчатобумажную. Рекомендуется систематическое проведение так называемой стопотерапии, представляющей собой массаж стоп. Выполняется он следующим образом: ладонью, подушечками пальцев или пальцами, сложенными в кулак, проводится поглаживание, растирание и снова поглаживание подошв обнаженных стоп.

В оздоровлении часто болеющих детей важное значение имеет систематическое проведение специальных комплексов лечебной физкультуры, направленных на обеспечение хорошего дренажа бронхов и повышение тонуса дыхательной мускулатуры.

Фитотерапия

Фитотерапия является одним из компонентов реабилитационных программ часто и длительно болеющих детей. Фитотерапия может применяться в виде перорального приема лекарственных фитосборов, лечебных ингаляций и местной терапии.

Для санации очагов хронического воспаления ротоносоглотки показано промывание носовых ходов, полоскания полости рта и зева фитонастоями и отварами. Используются отвары и настои трав, обладающие антибактериальными и протективными свойствами (зверобой, календула, ромашка, чистотел, эвкалипт, подорожник, шалфей).

Можно рекомендовать кислородные коктейли с настоями трав (подорожник, зверобой, ромашка). Применять кислородную пену лучше натощак за 30минут до еды. Продолжительность курса — до 3 недель. Желательно проведение 2 курсов в год. Следует помнить, что кислородные коктейли с отварами трав рекомендуется использовать с осторожностью у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Витаминотерапия

Рациональная витаминотерапия — обязательный компонент программ оздоровления детей, часто и длительно болеющих ОРЗ. Витамины являются кофакторами ферментов, участвующих практически во всех видах обмена веществ в организме. При инфекционных заболеваниях потребность организма в витаминах резко повышается, что нередко сопровождается развитием относительной витаминной недостаточности. Последняя, в свою очередь, негативно влияет на функциональный статус иммунной системы, снижает резистент-ность организма к инфекциям и способствует развитию аллергических состояний (P.M. Хаитов, 1995).

Витаминный дефицит у часто болеющих детей не ограничивается только дефицитом аскорбиновой кислоты, а носит, как правило, характер сочетанного полигиповитаминоза. Наряду с недостатком витамина С, наиболее часто отмечается дефицит витаминов В, В₂, В₆, PR фолиевой кислоты и каротина. Нарушая обмен веществ, ослабляя организм, дефицит витаминов утяжеляет течение респираторных инфекций у детей, снижает эффективность профилактических и лечебных мероприятий, способствует хронизации воспалительных процессов. Прием поливитаминных препаратов существенно снижает заболеваемость ОРЗ. Так, проведенная витаминизация в школах Москвы снизила острую респираторную заболеваемость у школьников на 30% по сравнению с контролем (Трофименко Л.С., 1994).

При проведении витаминотерапии у детей с частыми и длительными респираторными инфекциями целесообразно использовать поливитаминные комплексы, обогащенные микроэлементами. Микроэлементы являются активаторами различных биохимических реакций в клетках, в том числе и иммуноком-петентных. Так, кобальт участвует в обмене нуклеиновых кислот, синтезе белка и соответственно в синтезе форменных элементов крови. Марганец и цинк увеличивают содержание витамина С в тканях, участвуют в синтезе белка, оказывают антитоксическое и противовоспалительное действия. Медь и марганец регулируют обмен витамина А. Молибден активирует фермент ксантиноксида-зу, которая участвует в обмене пуриновых и пиримидиновых оснований, являющихся компонентами при синтезе нуклеиновых кислот. Можно использовать отдельные препараты микроэлементов для стимуляции иммунитета (глюконат или цитрат цинка). Для проведения профилактической витаминизации могут быть использованы отечественные или импортные поливитаминные комплексы, разрешенные к применению в Российской Федерации (таблица 2 и 3).

В качестве физиологичного способа терапии витаминной недостаточности у детей можно рекомендовать включать в рацион напитки, обогащенные набором основных витаминов. Может быть использован концентрат освежающего напитка «Золотой шар», содержащий 12 необходимых организму человека витаминов: А, Е, D, В,, В₂, В₆, В₁₂, С, ниацин, пантотеновую кислоту, фолиевую кислоту, биотин и бета-каротин. Один стакан напитка (15 г концентрата на 200 мл воды) обеспечивает 100% суточной потребности в указанных витаминах детей в возрасте от 1 до 6 лет, 75% потребности детей 7-10 лет и 50% потреб-

ности детей 11-17 лет. Могут быть использованы сходные по составу концентраты витаминных напитков, таких как: Вибовит (Польфа, Польша), Кальцинова (KRKA, Словения), Витанова (KRKA, Словения).

Таблица 2.

Поливитаминные препараты и витаминно-минералыные комплексы отечественного производства
 

Таблица 3.

Поливитаминные и витаминно-минеральные комплексы зарубежного производства

Продолжение табл. 3.
 

детей с частыми респираторными заболеваниями можно использовать в качестве регулятора иммуной системы бета-каротин. Он представляет собой ценное пищевое вещество растительного происхождения и является ингибитором синглетного кислорода и свободных радикалов. Бета-каротин является не только предшественником витамина А, но и выполняет антиоксидантные функции. Образующийся из бета-каротина витамин А играет исключительно важную роль в обеспечении физиологических функций организма (процессов роста и развития, обновления эпителиальных тканей и регуляции иммунных реакций). Синтезируемая из витамина А ретиноевая кислота осуществляет протективные функции от канцерогенных воздействий внешней среды. В качестве антиоксиданта бета-каротин подавляет процессы преждевременного старения, снижает риск развития сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний (Букин Ю.В., 1996; Кипе G.A. et al., 1992; Gey K.F. et al., 1994; Buring J.E.,1995). Суточное потребление бета-каротина должно составлять не менее 5-6 мг в сутки. В настоящее время налажен выпуск отечественного водорастворимого жидкого пищевого бета-каротина, выпускаемого под названием Веторон (НПП «АКВА-МДТ»). В 1 мл веторона содержится 20 мг бета-каротина, 8 мг витамина Е и 8 мг витамина С. В профилактических целях капли Веторона разводят в воде или любом¹ напитке, принимают внутрь после еды один раз в день. Суточные возрастные профилактические дозировки Веторона представлены в таблице 4.

Адапгогены и биогенные стимуляторы

Адаптогены и биогенные стимуляторы — вещества, повышающие общую сопротивляемость организма. К ним относятся продукты растительного или животного происхождения, а также синтетические препараты.

В качестве адаптогена можно использовать апилактозу, которая представляет собой маточное молочко пчел и содержит незаменимые аминокислоты (аргинин, валин, метионин, триптофан и другие), биологически активные вещества (ацетилхолин, холинэстеразу), витамины (B_v В₂, В₃, В₆, В₁₂, С, Н, PR E, фолиевую кислоту, биотин). Апилактоза оказывает тонизирующее, антимикробное, иммуногенное, стимулирующее обмен веществ действия. Выпускается в твердых желатиновых капсулах по 0,25 г.

Интересен новый препарат апиликвирит — пчелиное молочко с солодкой. Он представляет собой поликомпонентную смесь апилака лиофилизирован-ного, экстракта солодкового корня и сахара молочного. Пчелиное молочко с солодкой оказывает стимулирующее воздействие на ЦНС, активизирует процессы обмена веществ, иммуногенез, обладает противовоспалительным и тонизирующим действиями. Апиликвирит выпускается в твердых желатиновых капсулах по 0,25 г.

В качестве биологической добавки к пище используется женьшень медовый (смесь порошка женьшеня и натурального меда). Корень женьшеня, благодаря входящим в его состав биологически активным веществам, обладает тонизирующим действием, регулирует обмен веществ и повышает иммуноло-гическую реактивность организма. Выпускается в твердых желатиновых капсулах по 0,1 г.

Политабс — препарат из ферментированной пыльцы специально культи-

Таблица 4.

Возрастные суточные дозы ВЕТОРОНа для профилактического приема
 

Примечания - в регионах экологического неблагополучия суточные профилактические дозы могут быть увеличены в 1,5-2 раза.

вированных растений. Содержит белки, жиры, углеводы, гормоны роста, комплекс витаминов, коферменты. Политабс нормализует обмен веществ, усиливает действие кортикостероидов, стимулирует связывание их с белками.

Цернилтон — экстракт сухой пыльцы, содержит аминокислоты, энзимы, коферменты, все известные витамины, 13 микроэлементов. Показания: частые респираторные заболевания.

Прополис — пчелиный клей, состоящий из смол, 50-80% воска, эфирных масел, дубильных веществ, белков, пыльцы, содержащей витамины А, Е, С, группы В. Антимикробная активность прополиса направлена более чем на 100 видов грибов и бактерий. Доказана и антивирусная активность прополиса. Препарат стимулирует фагоцитоз, лейкопоэз, антителообразование, увеличивает активность комплемента, пропердина. Стимулирует гипоталамо-гипофизарную и иммунную системы.

К растительным адаптогенам относятся экстракты родиолы розовой, лев-зеи, элеутерококка; настои заманихи, лимонника китайского, аралии (сапарал), стеркулина, корня женьшеня. Препараты этой группы стимулируют обмен веществ, усиливают устойчивость организма к действию неблагоприятных факторов, обладают антитоксическим действием. Противопоказанием к назначению этих препаратов является повышенная возбудимость, эпилепсия, артериальная гипертония. Их целесообразно применять весной, при выраженных климатических колебаниях, в течение 1-3 нед. после перенесенных заболеваний.

Следует отметить и лекарственные средства, приготовленные из эхинацеи пурпурной (эхинацин, иммунал, гомеопатический препарат эхинацея компози-тум С и др.). Терапевтический эффект данных препаратов связан с адаптоген-ным, биостимулирующим и неспецифическим иммуностимулирующим воздействием алкалоидов эхинацеи на организм. При этом отмечается активация клеточного иммунитета, фагоцитарной активности макрофагов, хемотаксиса гра-нулоцитов, продукции цитокинов.

Эффективен при частых ОРВИ у детей линетол — препарат из льняного масла, представляющий собой смесь эфиров ненасыщенных жирных кислот, являющихся предшественниками простагландинов.

Среди адаптогенов животного происхождения можно выделить пантокрин — жидкий 50%-й экстракт из неокостеневших рогов оленя. Однако, следует помнить, что препарат противопоказан при нефрите, диареях, тромбофилии.

Стимуляции неспецифических факторов защиты способствуют анаболические средства (оротат калия, неробол, ретаболил). Оротовая кислота участвует в синтезе уридинфосфата, являющегося предшественником нуклеиновых кислот. Сафинор — комплексный препарат, содержащий рибоксин (0,2 г), оротат калия (0,25), сапарал (из аралии — 0,02 г), фловерин (0,5 г). Применяется для профилактики частых респираторных заболеваний у детей.

Особо следует отметить, что туберкулез, онкологические заболевания, кол-лагенозы, рассеянный склероз являются абсолютными противопоказаниями для назначения адаптогенов и биостимуляторов.

Фармакологическая иммунокоррекция

Повышение общей реактивности организма является важным и общепризнанным разделом оздоровительных мероприятий часто и длительно болеющих детей. При этом особые надежды возлагаются на иммунореабилитацион-ные мероприятия, в том числе и на современную фармакологическую иммунокоррекцию (Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996; Коровина Н.А. и соавт, 1996). Иммунокоррекция рассматривается в качестве одного из основных компонентов патогенетической терапии рецидивирующих респираторных инфекций, а также используется для профилактики частых ОРЗ.

Согласно классификации, предложенной J. H. Madden (1993) и дополненной отечественными иммунологами, все фармакологические иммуностиму-ляторы и иммунокорректоры разделяют на 4 основные группы: препараты микробного происхождения, препараты тимуса, костного мозга и «химически чистые» препараты (Хаитов P.M., 1995). Под последними понимают лекарственные средства, активным субстратом которых являются соединения, полученные методом химического или генно-инженерного синтеза. К препаратам микробного происхождения относят продигиозан, пирогенал, натрия нуклеинат. Препаратами тимуса являются тималин, тимактид, тимоптин, тактивин, тимос-тимулин. К препаратам костного мозга относится миелопид. «Химически чистыми» иммунокорректорами являются химические вещества с выраженными иммуностимулирующими свойствами, но не имеющие природных аналогов (ле-вамизол, полиоксидоний, дибазол, диуцифон, инозин и др.), а также синтезированные аналоги естественных иммуномодуляторов, биологически активных субстанций (рекомбинатные интерфероны, тимоген, ликопид и др.) (Хаитов P.M., 1995). Подробное описание фармакологических иммунокорригирующих средств, зарегистрированных и разрешенных к применению в Российской Федерации, их терапевтическая эффективность, а также основные принципы им-мунокорригирующей терапии детей с частыми и длительными ОРЗ представлены в следующем разделе.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ИММУНОКОРРЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ, ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

Классификация иммунокорригирующих лекарственных средств, зарегистрированных и разрешенных к применению в РФ

Классификация иммунокорректоров, представленная в предыдущем разделе, основана на происхождении лекарственных веществ. Данный подход позволяет представить как основные (положительные), так и отрицательные (побочные, нежелательные) фармакологические эффекты препаратов. Так, всем препаратам тимического происхождения в большей или меньшей степени присущи нормализация функционального состояния Т-системы иммунитета, стимуляция синтеза лимфокинов. Препараты микробного происхождения модулируют в основном систему фагоцитоза, стимулируя активность макрофагов. Для препаратов костного мозга характерны неспецифическая иммуномодуляция, дифференцировочный и нейротропный эффекты (Петров Р.В., 1984, 1995).

Принимая во внимание положительные стороны обсуждаемой классификации, стоит все же обратить внимание на необходимость внесения в нее некоторых дополнений. Последние имеют очень важное практическое значение и основаны на том, что группа «химически чистых» иммунокорректоров неоднородна по клинико-фармакологическим и генетическим параметрам. Целенаправленное и углубленное изучение биологических иммуностимуляторов позволило не только идентифицировать активные субстанции, входящие в состав этих веществ, но и искусственно синтезировать их. Лекарственные препараты, полученные путем химического или генно—инженерного синтеза только «активного компонента», сохраняют, а иногда и значительно превышают исходные положительные биологические эффекты аналогичного естественного иммуномодулятора. Следовательно, данные препараты целесообразно было бы относить к группам природных препаратов, производными (синтетическими аналогами) которых они являются.

Таблица 5.

Классификация фармакологических иммунокорректоров, зарегистрированных и разрешенных к применению в РФ
 

Учитывая вышеизложенное, считаем необходимым представить модифицированную классификацию фармакологических иммунокорректоров (табл. 5).

Характеристика основных иммунокорригирующих лекарственных средств, зарегистрированных и разрешенных к применению в РФ

Препараты микробного происхождения

Все иммуностимуляторы микробного происхождения делятся на 3 основные группы:

- очищенные бактериальные лизаты,

- иммуностимулирующие мембранные фракции,

- бактериальные рибосомы в комбинации с мембранными фракциями.

Анализируя действие препаратов микробного происхождения, содержащих липополисахариды грамотрицательных бактерий (пирогенал, продигиозан) и мембранные фракции (ликопид), следует отметить, что основной механизм их действия связан с активирующим влиянием на функциональный статус макрофагов (табл. 6). Данные препараты стимулируют фагоцитоз и через него могут влиять на иммунокомпетентные клетки. Бактериальные лизаты (ИРС-19, брон-хомунал) инициируют специфический иммунный ответ на бактериальные антигены, присутствующие в препарате. Комбинированный иммунокорректор ри-бомунил, сочетающий в себе антигенные носители бактерий (рибосомы) и активные неантигенные компоненты бактериальной оболочки (протеогликаны), вызывает вакцинальный и иммуномодулирующий эффекты.

Очищенные бактериальные лизаты

Бактериальные лизаты предназначены для стимуляции специфической защиты организма от патогенного воздействия тех микробов, антигенные субстраты которых входят в состав препарата. При иммунотерапии бактериальными лизатами происходит увеличение содержания специфических антител к микробам, входящим в состав препарата.

В настоящее время на фармацевтическом рынке нашей страны появились новые очищенные бактериолиза, разрешенные к применению — ИРС-19 и бронхомунал.

Таблица 6.

Макрофаги и иммунный ответ

Участие макрофагов в системе иммунной защиты организма

- основной компонент неспецифической иммунной защиты;

- «подготовка» чужеродных антигенов для их распознавания В-клетками («переработка» антигена и соединение с HLA-Dr);

- синтез и секреция интерлейкина-1 с последующей активизацией Т-лимфоцитов-амплифайеров;

- регуляция процессов взаимодействия Т- и В-лимфоцитов;

- цитолитическая или супрессивная активность при участии лимфокинов;

цитотоксическая активность.

ИРС-19 (Solvay Pharma, Германия). Препарат приготовлен из 19 штаммов наиболее частых бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей: Dipplococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Hemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Micrococcus pyogenes, Neisseria catarralis, Neisseria perflava, Gaffkya tetragena, Neisseria flava, Moraxella. ИРС-19 — препарат для местной иммунотерапии. Он усиливает природный специфический и неспецифический иммунитет. Препарат оказывает прямое терапевтическое действие, направленное на непосредственную стимуляцию местного специфического иммунитета, повышает фагоцитарную активность макрофагов (качественное и количественное усиление фагоцитоза), повышает активность лизоцима. ИРС-19 оказывает одновременно и профилактическое действие за счет стимуляции местного иммунитета (повышения секреторных иммуноглобулинов). Показано и десенсибилизирующее действие ИРС-19. Препарат содержит элементы полипептидной структуры, поступление которых в организм препятствует образованию сенсибилизирующих антител. Последние обнаруживаются при аллергии, вызываемой микробами.

ИРС-19 выпускается в виде аэрозоля, после распыления которого образуется тонкий слой, покрывающий слизистую оболочку носа и способствующий быстрому проникновению в нее препарата. ИРС-19 уменьшает отек в полости носа, разжижает экссудат слизистой оболочки и облегчает его отток. Благодаря этому предупреждается развитие таких осложнений, как синусит и отит. Препарат хорошо переносится. Иногда может быть транзиторная риноррея. Желательно не применять одновременно с сосудосуживающими средствами. Препарат назначается детям в любом возрасте с целью профилактики и лечения ринита и ринофарингита, а также для профилактики осложнений (отита, синусита и др.). В острой стадии заболевания, в зависимости от возраста, по 1 дозе препарата распыляют в каждую половину носа от 2 до 5 раз в день до исчезновения симптомов инфекции. Для профилактики: распыляют по 1 дозе препарата в каждую половину носа 2 раза в день в течение 2 недель.

Бронхомунал — содержит лиофилизированные бактериальные лизаты наиболее частых бактериальных возбудителей респираторных заболеваний. Повышает гуморальный и клеточный иммунитет. Оказывая воздействие на пейеровы бляшки в слизистой кишечника, стимулирует перитонеальные макрофаги. В сыворотке крови повышается количество Т-лимфоцитов, IgA, G, М. Увеличивается количество антител вдыхательных путях. Препарат применяют как с лечебной, так и с профилактической целью — по 1 капсуле 1 раз в день. В остром периоде курс длится от 10 до 30 дней. Профилактический курс — 10 дней каждого месяца в течение 3 мес. Для использования в ледиатрической практике применяют Бронхомунал П, в котором содержится половинная взрослая доза бактериального лизата (0,0035 г). Среди побочных реакций возможны: диспептические явления, боли в эпигастрии, редко — повышенная чувствительность к препарату.

Мембранные фракции

Селективные неантигенные мембранные фракции бактерий стимулируют неспецифические факторы иммунной защиты организма. Мембранные фракции имеют различные точки приложения на клетки и медиаторы иммунитета. Они влияют на макрофаги, стимулируют выработку интерлейкина-1 и колони-естимулирующего фактора, стимулируют В-лимфоциты через'ответ на мито-гены и влияют на увеличение секреции антител. Неантигенные мембранные фракции бактерий приводят к мобилизации 3 уровней защиты фагоцитоза; клеточного иммунитета (опосредованно); гуморального иммунитета (опосредованно).

Препараты, содержащие селективные неантигенные структуры бактериальных мембран повышают неспецифическую резистентность организма, но не влияют на выработку специфических антител. К тому же. продолжительность иммуностимулирующего эффекта после отмены этих препаратов ограничена

Представителем препаратов селективных мембранных фракций является ликопид. Ликопид — синтетический аналог клеточной стенки бактерий (мура-мил дипептид). Структурно ликопид представлен повторяющимся фрагментом пептидогликана клеточной стенки всех известных бактерий Механизм действия связан со способностью стимулировать фагоцитоз и, опосредованно, Т- и В-звенья иммунитета.

Комбинированные иммунокорригирующие препараты (рибосомы + мембранные фракции)

Теоретические предпосылки о необходимости соединения в одном препарате положительных сторон бактериальных лизатов (специфическая иммуно-стимуляция) и мембранных фракций бактерий (неспецифическая иммунокор-рекция) для усиления терапевтического эффекта сплотились на практике в создание уникального фармацевтического средства — рибомунил (Pierre Fabre Medicament, Франция).

Специфическая активная иммунизация против наиболее распространенных возбудителей острых респираторных заболеваний, выгодно отличается от неспецифической иммуностимуляции своей эффективностью. Однако она до настоящего времени не нашла широкого применения в России. В то же время за рубежом в последние годы особое место в системе иммунореабилитации ЧДБ занимают поликомпонентные препараты, содержащие рибосомы и мембранные фракции бактерий (Lacomme Y., Narsy Ph., 1985; Boissier M.C., 1987; Clot J. et al., 1987; Haguenauer J.P., 1988; Bremont F. et al., 1989 и др.).

Особого внимания заслуживает рибомунил («Пьер Фабр Медикамент», Франция) — комплексный препарат, содержащий рибосомальные фракции бактерий, наиболее часто осложняющих вирусные заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов, а также протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumomae (табл. 7).

Входящие в состав этого препарата бактериальные рибосомы обладают антигенными свойствами соответствующих микроорганизмов, что и определяет возможность проведения специфической иммунизации (вакцинации). Неантигенные структуры бактериальных мембран (протеогликаны) Klebsiella pneumoniae обладают иммуномодулирующими эффектами на неспецифическое звено иммунного ответа, а также являются адъювантами, потенцирующими специфическую иммунизацию. Весь спектр иммунокоррегирующего воздействия рибомунила представлен в таблице 8 (Хаитов P.M. и соавт., 1994; Горди-енко С.М. и соавт., 1995; Michel G. et al., 1978; Mantovani A. et al., 1988; Faure G., 1989 и др.).

Применение рибомунила приводит к активной выработке секреторного IgA, специфических антител против Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и созданию поствакцинального иммунитета. Усиление иммуногенного эффекта рибосом, входящих в состав

Таблица 7.

В состав РИБОМУНИЛА входят

Рибосомы:

* Klebsiella pneumonioe;

* Streptococcus pneumoniae;

* Streptococcus pyogenes;

* Haemophylus influenzae.

Селективные мембранные фракции:

протеогликаны клеточной мембраны Klebsiella pneumoniae

рибомунила, достигается благодаря наличию в препарате неантигенных мембранных протергликанов Klebsiella pneumoniae, стимулирующих фагоцитоз, синтез альфа-интерферона, интерлейкинов-1, 6 и клеток-киллеров. Имеющиеся убедительные клинико-иммунологические данные свидетельствуют о высокой эффективности рибомунила в педиатрической практике (Bremont F. et al., 1989; Lebranchu Y. et al., 1989, J.P. Haguenauer et al., 1989). При изучении эффективности применения рибомунила двойным слепым методом у 38 детей в возрасте 2-5 лет с рецидивирующими инфекционными заболеваниями ЛОР-органов отмечено, что через 6 мес снизилась частота рецидивов более, чем на 40%, а длительность курсов антибактериальной терапии и средняя продолжительность эпизодов заболевания сократились в 2 раза по сравнению с плацебо и с исходными значениями. A. Grimpheld et al. (1989) установил, что назначение рибомунила в течение 6 мес детям, страдающим бронхиальной астмой, сопровождалось уменьшением как количества приступов (в 2,7 раза), так и снижением заболеваемости острыми респираторными инфекциями (в 2,3 раза). У 80% детей с дефицитом IgA, получавших рибомунил в течение 6 мес., отмечено 4-5-кратное достоверное, по сравнению с исходным уровнем и плацебо, увеличение синтеза специфических антител класса IgG против Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae (Lebranchu Y. et al., 1989). Установлено, что у детей, переносящих острую инфекцию ЛОР-органов или дыхательного тракта и нуждающихся по тяжести состояния в антибактериальной терапии, одновременное с антибиотиками применение рибомунила увеличивает адгезию полинуклеарных нейтрофилов, что может рассматриваться как синергический эффект базовой терапии (Bremont F. etal., 1989).

Наиболее часто в педиатрической практике используется пероральный метод применения рибомунила.

Формы выпуска рибомунила:

- таблетки (1 табл. содержит 0,25 мг бактериальных рибосом и 0,375 мг мембранных протеогликанов) по 12 штук в упаковке;

- гранулят для приготовления питьевого раствора в пакетиках (1 пакетик содержит 0,75 мг рибосом и 1,125 мг мембранных протеогликанов), по 4 пакетика в упаковке. Режим дозирования и продолжительность курсов терапии рибомунилом

представлены в таблице 9.

Нами было проведено изучение клинической эффективности различных по длительности курсов лечения рибомунилом детей, часто и длительно болеющих ОРЗ. Под наблюдением находились дети в возрасте 5-6 лет, часто и длительно болеющие ОРЗ (ЧДБ): основную группу составили пациенты без сопутствующих хронических воспалительных заболеваний, группу сравнения — дети с очагами хронического воспаления в носоглотке. Терапия рибомунилом продолжалась в течение 3 мес. Контрольная группа была сопоставима с основной и группой сравнения и удовлетворяла принципам клинической парако-пии. Все дети постоянно проживали в сельской местности (Сергиевс—Посадский район Московской области) и посещали один v лэт же детский сад (гл. врач поликлиники — Кангина Н.Г., врач детского сада —- Селиверстова Н.Н.). Критериями включения в исследование являлись частота острой респираторной заболеваемости — не менее 4-5 эпизодов в год, отсутствие эффекта от проводимой ранее традиционной оздоровительной и неспецифической иммунокор-регирующей терапии (дибазол, элеутерококк). Отбор детей в группы наблюде-

Таблица 8.

Иммуномодулирующие эффекты РИБОМУНИЛа

Влияние на гуморальный иммунитет:

1. Синтез специфических антител (вакцинальный эффект) против <lebsiella pneumoniae, Streptococci pneumoniae et pyogenes, Haemophilus influenzae

2. Умеренное повышение в сыворотке общих Ig A, G, М

Влияние на клеточный иммунитет:

1. Нормализация содержания зрелыхТ-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических супрессорных Т-лимфоцитов

2. Возрастание индекса Т-хелперы/Т-супрессоры

3. Повышение активности естественных киллеров

Влияние на неспецифическую резистентность:

1. Повышение адгезии полинуклеарных нейтрофилов

2. Стимуляция миграции лейкоцитов

3. Индукция секреции интерлейкинов-1 и 6

4. Повышение ферментативной активности макрофагов

Влияние на местный иммунитет:

1.Повышение уровней секреторных IgA и IgD

2. Возрастание в слизистых дыхательных путей популяций плазмсцитов, синтезирующих антитела против антигенов Klebsielo pneumoniae, Streptococci pneumoniae et pyogenes, Haemophilus influenzae

ния осуществлялся с обязательным выполнением рекомендаций ВОЗ по медико-биологическим исследованиям и соблюдению прав пациентов, а терапия начиналась только после собеседования с родителями и получения их осознанного добровольного и информированного согласия. В протоколе исследования анализировались частота, продолжительность, тяжесть ОРЗ и возникающие при этом осложнения. Отдельно учитывалась частота применения антибактериальных средств при ОРЗ и обострениях основного заболевания. Особо фиксировались побочные и нежелательные эффекты от применения рибо-мунила. Эпидемиологический анализ дополнялся динамическим клинико-ла-бораторным мониторингом за состоянием здоровья детей.

Терапия рибомунилом начиналась в период сезонного подъема заболеваемости ОРЗ. Препарат назначался перорально по традиционной схеме.

В случае острого респираторного заболевания применение препарата не прекращалось. До начала лечения проводился анализ анамнестических данных и клиническое обследование детей.

Таблица 9.

Режим дозирования и продолжительность курса терапии РИБОМУНИЛом
 

Полученные данные подвергались обработке методами вариационной статистики с определением критерия достоверности  Стьюдента.

Ретроспективный анализ уровня и структуры острой заболеваемости у детей исследуемых групп показал, что среди острых заболеваний дыхательных путей преобладали инфекции верхних дыхательных путей — назофарингит составлял 72%, ларинготрахеит — 9%, ангина — 7% и бронхит — 5%. При этом средняя суммарная продолжительность всех острых респираторных инфекций в течение предыдущего года у каждого ребенка составила 35,83+3,53 дня в основной группе, 60,33±9,34 дня в группе сравнения и 42,09+4,54 дня в контрольной группе (р<0,05). В течение года каждый ребенок из основной и контрольной группы получил в среднем по 1-2 курса антибактериальной терапии. Частота применения антибиотиков и сульфаниламидов при ОРЗ у детей из группы сравнения составляла 2,5-3 курса в год. Среди хронических заболеваний носоглотки у детей группы сравнения преобладали хронический тонзиллит, синусит. В 2 случаях имели место также и сочетанные варианты (хронический тонзиллит + рецидивирующий средний отит).

У детей, часто болеющих ОРЗ, но не имеющих хронических воспалительных заболеваний, положительный эффект рибомунила был отмечен уже в первые 3 месяца лечения — за этот период 36,4% из них ни разу не болели респираторными инфекциями. Следует отметить, что среди детей основной группы, продолжавших болеть в течение первого квартала наблюдения, не было ни одного случая рецидивирующего или затяжного течения ОРЗ. Отсутствие тяжелых форм респираторных заболеваний и гладкое их течение позволили в 89,8% случаев отказаться от применения антибиотиков. В то же время существенных изменений продолжительности ОРЗ в течение первых 3 месяцев наблюдения отмечено не было как по сравнению с исходными данными, так и с контролем (соответственно — 8,1 ±1,3; 7,2±1,5 и 8,0±1,7 дней; р>0,1).

Дети с хроническими заболеваниями носоглотки, как и дети контрольной группы, продолжали болеть ОРЗ в этот период практически стой же частотой, что и до лечения. Однако, в отличие от контрольной группы, у детей из группы сравнения было отмечено более легкое течение и тенденция к уменьшению продолжительности заболевания по сравнению с исходными данными. Так, средняя продолжительность ОРЗ до лечения и к моменту окончания 3-х месячного курса терапии рибомунилом у детей с хроническими воспалительными заболеваниями носоглотки составляла 10,05±1,11 и 8,37±1,67 дней соответственно (р>0,05). На фоне лечения рибомунилом у детей этой группы частота применения антибиотиков и сульфаниламидов при ОРЗ уменьшилась в 3,3 раза.

В течение последующих 3 месяцев после применения рибомунила только 29,4% детей основной группы заболели ОРЗ. Однако следует отметить, что и в контрольной группе в течение 4-6-го месяца наблюдения также имело место снижение уровня острой респираторной заболеваемости — болели только 27,3% детей. Последнее могло быть связано с сезонным и эпидемическим спадом острой респираторной заболеваемости в этот период. Отмечено, что у детей с хроническими воспалительными заболеваниями носоглотки уже через 3 месяца после окончания курса лечения рибомунилом уровень заболеваемости острыми респираторными инфекциями и частота рецидивирующего течения ОРЗ не отличались от исходных. Тем не менее, на 7-9-м месяце катамнести-ческого наблюдения ОРЗ перенесли только 41,1% детей основной группы, 66,6% детей из группы сравнения и 81,1 % детей контрольной группы (р<0,05). Следует отметить, что у всех детей основной группы, перенесших в этот период респираторные инфекции, заболевания протекали легко, без осложнений и рецидивов и не требовали применения антибактериальных препаратов. В то же время в контрольной группе у 55,6% детей, болевших ОРЗ, отмечалось рецидивирующее течение, у 1 ребенка ОРЗ осложнилось гнойным средним отитом. У 27,3% детей контрольной группы при этом пришлось применять перораль-ные курсы антибиотиков. Только 33,3% детей группы сравнения на этом этапе наблюдения не заболели ОРЗ. У остальных частота ОРЗ сохранялась на прежнем уровне. При этом в половине случаев отмечались осложнения в виде бронхита, евстахиита, синусита, что требовало подключения в терапию антибиотиков или сульфаниламидов. Аналогичная ситуация сохранялась и в течение IV квартала наблюдения.

Данные динамического наблюдения в течение первого года после применения 3-х месячного перорального курса рибомунила свидетельствуют о достоверном снижении уровня заболеваемости ОРЗ у детей основной группы. Отмечено, что средняя годовая частота острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей основной группы уменьшилась в 2,28 раз (р<0,05). Выявлена тенденция к более легкому течению и уменьшению средней продолжительности ОРЗ. Установлено, что суммарная продолжительность в течение года всех острых респираторных инфекций у детей основной группы уменьшилась в 2,48 раз (р<0,05). В контрольной группе и группе сравнения отмечена только тенденция к снижению уровня заболеваемости и продолжительности острого периода ОРЗ. Применение рибомунила 3-месячным курсом у детей из группы ЧДБ, не имеющих хронических воспалительных очагов в носоглотке, приводило к достоверному снижению уровня заболеваемости и более легкому течению ОРЗ.

Отсутствие стойкого терапевтического эффекта от 3-х месячного курса лечения рибомунилом у детей с хроническими воспалительными заболеваниями в носоглотке подчеркивает необходимость строго индивидуального подхода к определению продолжительности терапии, т. к. короткий курс терапии рибомунилом у этой категории больных не сопровождался достоверным уменьшением заболеваемости и снижением частоты рецидивирования ОРЗ. При выборе продолжительности курса лечения рибомунилом обязателен анализ преморбидного фона, длительности течения острых респираторных заболеваний, сочетанности патологических состояний и индивидуальных особенностей ребенка. Очевидно, что у детей без хронических воспалительных заболеваний для получения клинического эффекта возможно назначение рибомунила 3-х месячным курсом. Однако для достижения более стойкого терапевтического эффекта, особенно у детей с хроническими очагами воспаления, целесообразно использовать 6-ти месячную продолжительность курса лечения рибомунилом, что было показано в наших предыдущих сообщениях (Коровина Н.А. и соавт., 1997). Применение рибомунила способствовало не только сокращению частоты ОРЗ, но и уменьшению их продолжительности и тяжести течения. При этом существенно снижалась необходимость лечения антибактериальными препаратами. Рибомунил переносился хорошо, существенных побочных и

нежелательных эффектов при пероральном его применении выявлено не было (табл.10). Выводы:

1. Положительный клинический эффект рибомунила у детей, часто и длительно болеющих ОРЗ, но не имеющих хронических очагов инфекции в носоглотке, отмечен уже в течение первых 3 месяцев его применения — 36,4% детей ни разу не заболели ОРЗ в этот период, на 89,8% снизилась частота применения антибактериальных препаратов, и не было случаев рецидивирующего и затяжного течения заболевания.

2. У детей из группы ЧДБ, не имеющих хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей, отмечено снижение частоты ОРЗ в 2,28 раза (р<0,05), суммарной продолжительности ОРЗ в 2,48 раза (р<0,05), частоты применения антибактериальных препаратов в 2,13 раза (р<0,05) и более легкое течение заболевания в течение 1 года после 3-х месячного курса терапии рибомунилом.

3. Для достижения стойкого терапевтического эффекта рибомунила у детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхи их дыхательных путей целесообразен более длительный (до 6 месяцев) курс лечения. При выборе продолжительности курса лечения рибомунилом обязателен анализ преморбидного фона, длительности и тяжести течения острых респираторных заболеваний, сочетанности патологических состояний и индивидуальных особенностей ребенка.

Следует отметить необходимость индивидуального подхода к выбору как способа назначения препарата, так и продолжительности его применения. Обязателен строгий учет анамнестических данных и анализ течения сопутствующих заболеваний. В случаях отсутствия отягощающих факторов (атопии, соче-танной полиорганной патологии, хронических воспалительных процессов и пр.) возможен короткий курс терапии рибомунилом в течение 3-4 мес.

При назначении рибомунила с учетом индивидуальных особенностей ребенка (его преморбидного фона, состояния здоровья, длительности заболеваний и сочетанности патологических состояний), достигается наиболее стойкий эффект. Комбинированный иммунокорригирующий эффект рибомунила (специфическая иммунизация с одновременной активизацией неспецифических

Таблица 10.

эффекты при применении РИБОМУНИЛа
 

Примечания: + - наличие признака; ? - неустановленная связь с приемом препарата; +- - единичный случай ; - - отсутствие признака.

факторов иммунной защиты) позволяет применять его как с целью создания долговременной поствакцинальной защиты детского организма от Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, так и для активной стимуляции процессов неспецифической резис-тентности в острый период заболевания.

Иммунокорректоры тимического происхождения

Препараты тимического происхождения (тималин, тактивин, тимоптин, ти-мактид, тимостимулин, вилозен) представляют собой комплекс полипептид-ных фракций, полученных из вилочковой железы млекопитающих животных. Основным механизмом действия препаратов тимуса является потенцирование функциональной активности Т-лимфоцитов, что приводит к повышению про-тивоинфекционной и противоопухолевой резистентности, замедлению регресса иммунокомпетентных клеток.

Препараты тимического происхождения показаны в комплексной терапии при иммунодефицитных состояниях с преимущественным поражением Т-сис-темы иммунитета (как при первичных, так и при вторичных дефектах клеточного иммунитета).

Сходный механизм действия и одинаковые показания к применению имеет и синтетический аналог препаратов тимуса — тимоген. При этом тимоген проявляет свою активность в терапевтических концентрациях намного ниже, чем природные тимические пептиды.

Имеются данные о высокой клинической эффективности применения препаратов тимуса у детей из группы ЧДБ с лимфатическим типом конституции (Кузьменко Л.Г. исоавт, 1997)

Иммунокорректоры костномозгового происхождения

Представителем группы иммунокорректоров костномозгового происхождения является миелопид. Миелопид — комплекс низкомолекулярных пептидов (миелопептидов), выделенных из костного мозга млекопитающих. Миелопид — биорегулятор иммунной системы, обладающий также нейротропной активностью (Петров Р.В., 1984, 1995). При различных вариантах вторичного иммунодефицита миелопид увеличивает абсолютное количество В- и Т-лимфоцитов, зрелых плазматических клеток, фагоцитов крови и периферических лим-фоидных органов (Петров Р.В., Степаненко Р.Н., 1997). Препарат показан при транзиторных иммунодефицитах, развившихся на фоне хирургических вмешательств, травм, химио- или радиотерапии. Отмечена эффективность миело-пида при затяжных и вялотекущих инфекционно-воспалительных заболеваниях у часто и длительно болеющих взрослых (Степаненко Р.Н., 1997).

ЦИТОКИНЫ И ИХ СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ

Интерфероны

Препараты интерферон альфа (альфаферон, интерферон человеческий, локферон) содержат смесь различных подтипов природного альфа-интерфе-рона из лейкоцитов крови человека. Обладают противовирусным, иммуномо-дулирующим и антипролиферативным эффектами. В основе противовирусного эффекта альфа-интерферона —тропность к циторецепторам неинфицированных вирусом клеток. Взаимодействие альфа-интерферона с рецепторами клеточной мембраны сопровождается стимуляцией специфических ферментов, что препятствует репликации вируса. Эффект иммуномодуляции связан с активизацией клеток-киллеров (NK). Стимуляция NK обусловливает также и антипролиферативный эффект.

Показания к применению: для интраназального применения — профилактика и лечение ОРВИ; для ректального применения — острый и хронический вирусный гепатит; для парентерального применения -гепатит С, остроконечные кондиломы, волосатоклеточный лейкоз, множественная миелома, неход-жкинская лимфома, грибовидный микоз, саркома Калоши у больных СПИД.

Препараты интерферон альфа-2а (роферон-А, реаферон) содержат высокоочищенный рекомбинатный протеин, аналогичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2а. Основные биологические эффекты — противовирусная, противоопухолевая и иммуномодулирующая активность.

Показания к применению препаратов интерферона альфа-2а:

- острый и затяжной вирусный гепатит В,

- хронический активный гепатит В и С,

- вирусные, вирусно-бактериальные и микоплазменные менинго-энцефа-литы,

- вирусные конъюнктивиты, кератиты, кератоконъюнктивиты,

- онкологические заболевания.

Препараты интерферон альфа-2Ь (виферон, интрон А, реальдирон) содержат высокоочищенный рекомбинантный протеин, идентичный человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2Ь. Оказывает противовирусное, имму-номодулирующее и антипролиферативное действие. Иммуномодулирующая активность связана с активацией фагоцитоза, стимуляцией синтеза антител и лимфокинов.

Показания к применению препаратов интерферон альфа-2Ь: хронический гепатит В, С, грибовидный микоз, остроконечный кондиломатоз, миеломная болезнь, онкологические заболевания (первичная Т-клеточная лимфосарко-ма, базальноклеточная карцинома, рак мочевого пузыря и др.).

Препараты интерферон альфа-п1 (вэллферон) содержат очищенный человеческий интерферон альфа, полученный из лимфобластоидных клеток в результате индукции вируса Sendai. Обладает противовирусной, иммуномоду-лирующей и антипролиферативной активностью, но окончательно механизм действия не установлен.

Показания к применению препаратов интерферона альфа-п1:

- острый и хронический гепатит С,

- хронический гепатит В,

- рефрактерная форма остроконечной кондиломы,

- волосатоклеточный лейкоз.

Препараты интерферон бета (ребиф, фрон) содержат человеческий очищенный фибробластный видоспецифичный гликопротеин (интерферон бета). Механизм действия связан с противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью.

Показания к применению препаратов интерферон бета: острые, рецидивирующие и хронические заболевания, вызванные герпес- и аденовирусами, хронический активный гепатит В и С, онкологические заболевания.

Препараты интерферон бета-lb (бетаферон) содержат негликолизирован-ную форму человеческого интерферона бета. В основе механизма действия — ингибиция репликации вирусов, угнетение синтеза гамма-интерферона, активизация Т-лимфоцитов супрессоров.

Показания к назначению препаратов интерферон бета-lb: ремиттирующее течение рассеянного склероза.

Побочные и нежелательные эффекты при использовании препаратов интерферона. Побочные эффекты встречаются значительно чаще при парентеральном применении, чем при других путях введения. Возможны гриппопо-добные состояния, диспептические нарушения, астения, гранулоцитопения. Редко — нарушения функции печени, психоневрологические изменения, алло-пеция, кожные проявления (сухость, экзантемы).

Особые указания. Интерфероны альфа замедляют метаболизм цимети-дина, фенитоина, варфарина, теофиллина, диазепама, пропранолола и, следовательно, могут усиливать их токсичность.

Одновременное применение препаратов интерферон бета с нестероидны-ми или стероидными противовоспалительными лекарственными средствами может привести к снижению биологической активности интерферона бета.

Противопоказания к назначению препаратов интерферона: повышенная чувствительность к компонентам препарата, тяжелые органические заболевания сердца, печени, почек, аутоиммунный гепатит, неконтролируемые традиционной терапией заболевания щитовидной железы, эпилепсия. Назначение беременным возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В случае назначения препаратов интерферона лактирующим женщинам необходимо решить вопрос о возможности грудного вскармливания.

Несмотря на имеющийся положительный клинический опыт использования препаратов интерферона при различных заболеваниях в педиатрической практике, достоверных и убедительных результатов эффективности интерфе-ронов при оздоровлении детей группы ЧДБ, полученных при двойном слепом исследовании с плацебо, в доступной литературе авторами найдено не было. В то же время имеются данные о существенных изменениях интерферонового статуса у часто болеющих детей, что требовало проведения заместительной интерферонотерапии (Пикуза О.И. и соавт., 1997). Очевидна необходимость проведения многоцентровых плацебо контролируемых исследований с соблюдением правил GCP по изучению эффективности и безопасности рекомбинат-ных интерферонов у детей, часто и длительно болеющих респираторными инфекциями.

Индукторы интерферона

К препаратам, усиливающим синтез эндогенного интерферона, относятся циклоферон, амиксин, ридостин, мегосин, полудан. Среди представленных индукторов интерферона особый интерес представляет циклоферон.

Циклоферон — синтетический аналог природного алкалоида, получаемого из Citrus grandis. Механизм действия — стимуляция синтеза альфа-, бета-, и гамма-интерферона иммунокомпетентными клетками организма. Под действием циклоферона отмечено усиление синтеза эндогенного интерферона лейкоцитами, макрофагами, фибробластами и эпителиальными клетками. Доказана эффективность препарата у взрослых в комплексной терапии герпетической и цитомегаловирусной инфекции, вирусных гепатитов А, В, С, реактивных артритов и дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов, хронических вирусно-бактериальных инфекций, хламидиозов. Планируется изучение эффективности и безопасности циклоферона в педиатрической практике. В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, тератогенного, эмбриотоксического и канцерогенного действия циклоферона. Противопоказанием к назначению препарата является беременность и грудное вскармливание.

Достоверных данных о безопасности и эффективности применения в педиатрической практике представленных индукторов интерферона в доступной авторам литературе найдено не было.

Синтетические иммуностимуляторы разных групп

Группа синтетических иммуностимуляторов неоднородна и представлена производными пиримидинов (метилурацил, пентоксил, диуцифон), производными имидазола (левамизол, дибазол), препаратом карбамоилазиридин (леакадин), производным полиэтиленпиперрозина (полиоксидоний).

Традиционно и наиболее часто для неспецифической иммуностимуляции и анаболических эффектов в педиатрической практике используют производные пиримидинов. Метилурацил, пентоксил, диуцифон ускоряют синтез нуклеиновых кислот, белков, способствуют делению клеток, повышают активность нейтрофилов и макрофагов, стимулируют лейкопоэз и являются антиоксидан-тами. Следует помнить, что самостоятельно данные препараты могут быть использованы только для профилактики инфекционного заболевания, тогда как в случае развития заболевания пиримидиновые производные должны назначаться только в сочетании с противоинфекционными средствами. В противном случае произойдет утилизация пиримидинов микробами с возможной активизацией инфекционного процесса (Гусель В.А., Маркова И.В., 1989). При выборе препаратов предпочтение отдается метилурацилу и диуцифону из-за их лучшей переносимости.

Производные имидазола также часто используются в педиатрической практике. Профилактическое назначение дибазола в осенне-зимний период основано на его способности постепенно нарастающего неспецифического имму-ностимулирующего эффекта. При длительности приема не менее 3-4 недель стимулируется фагоцитарная активность макрофагов, ускоряется синтез интерферона, повышается бактерицидность кожи и крови. Левамизол применяют для нормализации Т-звена иммунитета. При этом увеличивается количество и повышается активность Т-лимфоцитов, преимущественно Т-супрессоров. Одновременно отмечается возрастание фагоцитарной активности нейтрофилов, макрофагов, индукция синтеза эндогенного интерферона.

Экспериментальные данные и клинические исследования у взрослых показали, что полиоксидоний, стимулируя кооперацию Т- и В-лимфоцитов, клеточную пролиферацию, естественную миграцию лейкоцитов, функциональное состояние фагоцитоза, способствует нормализации иммунного статуса и улучшению состояния больных с вторичными иммунодефицитами на фоне тяжелых острых и хронических бактериальных и вирусных заболеваний, различных интоксикаций, химио- и лучевой терапии (Петров Р.В., 1983; Петров Р.В., Хаи-тов P.M.,1988).

Рациональный выбор иммунокорригирующей терапии

Количество средств и методов коррекции иммунной системы не исчерпывается перечисленными в предыдущих разделах. Существуют и другие многочисленные неспецифические средства усиления функции иммунитета. Например, собственная кровь является физиологическим стимулятором иммуноге-

неза при ее введении (аутогемотерапия). Хорошо известны иммуностимулиру-ющие свойства крови, облученной ультрафиолетом или лазером. Иммуноре-активность повышается при адекватной гипертермии. Есть данные, что цитос-татики в исключительно высоких разведениях оказывают сильное иммуности-мулирующее действие. Иммунокорригирующим действием обладают витамин В₁₂, полиеновые антибиотики (амфотерицин В, нистатин, леворин). Бета-адре-номиметики способствуют пролиферации стволовых клеток, пролиферации и дифференцировке тимоцитов, усилению хелперной функции лимфоцитов. В то же время при введении в организм холиномиметиков усиливается антитело-генез.

Иммунокоррекцию следует проводить с учетом ведущей причины предрасположенности к инфекции: при лимфатизме можно использовать препараты тимуса; врожденную иммунную толерантность устраняют препаратами, подавляющими активность лейкоцитов-супрессоров; при аллергических или аутоиммунных состояниях используют препараты, активизирующие Т-супрессоры; недостаточность фагоцитоза является показанием для назначения препаратов, активирующих фагоцитоз.

Проведение неспецифической иммуностимуляции вызывает немало возражений. Дело в том, что в большинстве случаев активизируются как хелпер-ные, так и супрессорные клетки. В результате — возможен разнонаправлен-ный эффект. Учесть для дифференцированной терапии разную степень активности этих клеток, подобрать соответствующие дозы препаратов — весьма трудная задача ввиду как индивидуальной реактивности, так и полиморфности патогенетических факторов, реализующих предрасположенность в патологическое состояние.

Назначение иммуностимулирующей терапии без учета «точек приложения» препаратов и патогенетических основ заболевания может привести к активизации как супрессоров, так и хелперов, цитотоксических клеток (киллеров) и, в конечном итоге, привести к еще большему дисбалансу в иммунной системе (табл.11).

Следующие примеры демонстрируют трудности в прогнозировании результатов терапии.

Пример 1. У ребенка частые вирусно-бактериальные инфекции с затяжным течением за счет аллергического (атонического) компонента. От активации супрессоров в данном случае можно ожидать положительный эффект за счет уменьшения продукции антител в составе . 

Таблица 11.

Возможные положительные и отрицательные эффекты неспецифической иммуностимуляции при различной патологии
 

Одновременная же активация и хелперов приведет не только к продукции защитных антител с положительным результатом, но также увеличит и синтез IgE. Последнее усилит и без того выраженный у данного ребенка аллергический компонент воспаления.

Пример 2. У ребенка врожденная персистирующая вирусная инфекция как следствие иммунологической толерантности. Активация хелперов целесообразна, супрессоров — противопоказана. Целесообразно назначение препаратов, активирующих цитотоксические клетки, которые обеспечивают противовирусную защиту. Однако, при этом активируются и супрессоры, усиливающие толерогенное действие.

Пример 3. Ребенок из организованного коллектива часто болеет острыми респираторными заболеваниями. За счет непрерывной ре- и суперинфекции напряженно работает В-система, возможна продукция как защитных, так и антиидиотипических антител, блокирующих действие защитных. Эффект тотальной стимуляции сомнителен.

Пример 4. Часто болеющий ребенок с отягощенным семейным анамнезом по онкологическим заболеваниям. Активация хелперов может способствовать продукции противораковых антител и элиминации властных клеток. Активация супрессоров увеличит риск развития опухолевого процесса. В то же время препараты, активирующие супрессоры, активируют и противоопухолевые естественные киллерные клетки.

Пример 5. «Поздно стартующий» ребенок предрасположен к частым ви-русно-бактериапьным инфекциям. Активация супрессоров противопоказана, В-клеток — нецелесообразна ввиду возможного нарушения естественного формирования кооперативных взаимодействий различных клеточных популяций.

Поскольку подавляющее большинство лекарственных средств, используемых для повышения резистентности, обладают невысокой селективностью воздействия, то применение стимулирующих и модулирующих методов иммунотерапии возможно только после всесторонней оценки анамнеза, клинического состояния ребенка и анализа иммунологических сдвигов в его организме.

Комбинированная иммунокорригирующая терапия препаратами нового поколения (рибомунил), включающая активную специфическую иммунизацию против наиболее распространенных бактериальных возбудителей острых респираторных заболеваний и активизацию неспецифических иммунных факторов защиты, в первую очередь фагоцитоза, выгодно отличается своей нацеленностью и эффективностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Восстановление здоровья часто и длительно болеющих детей имеет огромное медицинское и социально-экономическое значение. Среди причин, способствующих частым респираторным вирусным и вирусно-бактериальным заболеваниям у детей, особое место занимают индивидуальные и возрастные особенности иммунитета. В системе оздоровления детей из группы ЧДБ имму-нореабилитация является одной из наиболее актуальных проблем. На протяжении ряда лет для получения иммунокорригирующего эффекта традиционно используются фармакологические средства различных групп (пиримидиновые и имидазоловые производные, препараты нуклеиновых кислот, тимические факторы, дрожжевые и бактериальные полисахариды, препараты костномозгового происхождения и др.). При этом невозможно в каждом конкретном случае достоверно предугадать конечный терапевтический эффект перечисленных иммуностимуляторов из-за их достаточно условной «селективности» и индивидуальных особенностей иммунного дисбаланса в организме ребенка. Специфическая активная иммунизация против наиболее распространенных возбудителей острых респираторных заболеваний выгодно отличается от неспецифической иммуностимуляции своей целенаправленностью и эффективностью.

Появление в терапевтическом арсенале практических врачей современных высокоэффективных фармакологических препаратов, сочетающих свойства вакцины и неспецифических иммуномодуляторов определяет новые тактические подходы к реабилитации часто и длительно болеющих детей, а также расширяет перспективы иммунокорригирующих мероприятий в целом.

При всем многообразии препаратов, оказывающих иммуномодулирующее влияние, необходим строго индивидуальный подход к включению конкретного лекарственного средства в комплексную иммунореабилитационную программу с учетом:

- возраста ребенка;

- частоты и тяжести переносимых ребенком ОРЗ;

- сопутствующей патологии ребенка;

- состояния иммунной системы ребенка;

- времени года.

Необходимо иметь в виду, что ни одно из существующих иммуномодулиру-ющих средств не способно восстановить здоровье ребенка «на всю оставшуюся жизнь». Только последовательная и комплексная восстановительная терапия при четком выполнении всех рекомендаций в течение 2-3 лет подряд приведет к заметному уменьшению частоты острых респираторных заболеваний у детей и сохранению их здоровья.