|
ХРОНОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
В.А. Таболин, Е.В.
Неудахин.
Фундаментальным свойством
всех живых систем является биологическая ритмичность, которая обеспечивает
приспособление организма к внешней среде. Под влиянием постоянно повторяющихся
воздействий факторов внешней среды, формирующих экзогенные ритмы, в процессе
эволюции в живых системах возникли структурно-функциональные организации,
осуществляющие эндогенные ритмы. Учитывая эволюцию развития живых существ,
можно предположить, что первоначально сформировались клеточные, метаболические
биоритмы, «базовые» по своей сущности. В дальнейшем, в ходе эволюционного
развития, усложнения организмов формировались «надстроечные» биоритмы,
связанные с поэтапным включением регуляторных систем: иммунной, эндокринной,
нервной. В результате естественного отбора эндогенные биоритмы закрепились
в гене.
Благодаря биоритмам
обеспечивается внутреннее движение, развитие организма, его устойчивость
к воздействию факторов окружающей среды. Это осуществляется за счет ритмичного
чередования процессов анаболизма и катаболизма (И.Е. Оранский, 1988). Борьба
противоположностей, обуславливающая движение (развитие), лежит в основе
адаптационных процессов, обеспечивающих синхронизацию физиологических функций
организма с разнообразными изменениями окружающей среды. Исследование биоритмов
позволяет оценивать реактивность, функциональное состояние и адаптационные
возможности организма.
Изучением биоритмов
живых систем, их связи с ритмами, существующими в природе, занимается относительно
недавно возникшая наука — хронобиоло-гия, составной частью которой является
хрономедицина.
Последняя, с помощью
использования хронобиологических параметров, в основном решает задачи,
связанные с улучшением диагностики, профилактики и лечения патологических
состояний у людей (Ф.И. Комаров и соавт., 1989).
В настоящее время в
человеческом организме обнаружено более 500 биоритмов на различных структурных
уровнях: клеточном, тканевом, органном, организменном (A.M. Воложин, Ю.К.
Субботин, 1998). Биоритмы характеризуются широким диапазоном периодов —
от миллисекунды до нескольких лет. В связи с этим различают низко-, средне-
и высокочастотные биоритмы (К.М. Смирнов и соавт, 1980; F. Halberg, 1969).
К низкочастотным относятся биоритмы с периодами больше 3 суток: циркасептанные
(7±3 сут.), циркадисептан-ные (14±3 сут.), циркавигинтанные (21±3 сут.),
циркатригинтанные (30±5 сут.), цирканнуальные (1 год±2 месяца). В эту группу
можно включить макроритмы, обусловленные циклами солнечной активности с
периодами 2 года, 3 года, 5 лет, 8 лет, 11 лет, 22 года, 35 лет. Среднечастотные
ритмы — это ритмы от 0,5 часов до 3 суток. Они делятся на ультрадианные
(от 0,5ч. до 20 ч.), циркадиан-ные (от 24 ч. до 28 ч.), инфрадианные (от
28 ч. до 3 суток). К высокочастотным относятся биоритмы с периодами меньше
0,5 ч. (ЧСС, ЭКГ, ЭЭГ и т. д.).
Ведущее место среди
биоритмов занимают циркадианные (лат. circa — около, dies — день) — суточный
ритм с периодом около 24 ч., обусловленныйонной функции почек, а также
синтеза АДГ, альдостерона, белка и гликогена, в 5 месяцев — экскреции с
мочой Na* и К*, в 2 года — холинэргической системы. У недоношенных ритмическая
деятельность надпочечников восстанавливается позднее (как правило, через
3 недели).
При исследовании суточного
ритма деятельности коры надпочечников у детей установлено, что максимальная
экскреция кортизола с мочой определяется в утренние часы (6-1 Оч.), относительная
стабилизация — к полудню и выраженное уменьшение — в вечернее и ночное
время. Минералокортикоиды в основном синтезируются вечером и ночью (В.Л.
Таболин и соавт.,1969).
Гормоны коры надпочечников
оказывают значительное влияние на показатели гемограммы: при повышении
уровня глюкокортикоидов возникают лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз; при
увеличении концентрации минералокор-тикоидов — лимфоцитоз, эозинофилия.
Максимальное количество лейкоцитов в крови у здоровых детей отмечается
с 9 до 12 ч., а минимальное — в 21-22 ч. Содержание гемоглобина наиболее
высокое в интервале времени от 15 до 18ч., а наиболее низкое — 9ч. Количество
эритроцитов минимально с 15 до 18 ч., максимально в 3-6 ч. Содержание ретикулоцитов
наибольшее в 6 ч., наименьшее в 9 ч. Количество тромбоцитов уменьшается
в вечернее и ночное время, особенно с 3 до 6 ч., а максимально увеличивается
в 9-12 ч., т. е. процесс образования тромбоцитов наиболее активен в
утренние часы, а процесс их разрушения — в ночное время. Следовательно,
с помощью показателей гемограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников,
о состоянии адаптационно-компенсаторных реакций организма (Л.Х. Гаркави
и соавт., 1996). При всех патологических процессах в организме отмечаются
нарушения временной организации физиологических функций, глубина которых
коррелирует с тяжестью заболевания. В связи с этим возникает необходимость
применения лекарственных препаратов с учетом ритма чувствительности организма
к их воздействию, т. к. в эксперименте на животных было установлено, что
одинаковые дозы препаратов, вводимые в разное время суток, вызывают разный
по силе, а иногда и по качеству, эффект (М.В. Березкин, 1982; F. Halberg
et al., 1973).
К настоящему времени
накопилось огромное количество медикаментозных средств, используемых в
медицине. О большинстве из них мы не знаем, в какое время суток повышается
их эффективность и снижается степень побочного действия. Тем не менее,
такие сведения уже имеются о многих лекарственных препаратах. Однако достижения
в области хронофармакотерапии в силу ряда объективных и субъективных причин
медленно внедряются в лечебную практику. Как правило, в медицинских учреждениях
лекарства применяются без учета суточного ритма. В основном используется
традиционная схема назначения препаратов «по одной таблетке 3 раза в день».
И все-таки в последние годы хронофармакологический подход к лечению заболеваний
получает все более широкое признание, т. к. он отражает современный принцип
индивидуальной, эффективной и безопасной лекарственной терапии конкретного
больного (О.М. Валиев, Ш.И. Исмаилов, 1990). Хронофармакология, изучающая
(преимущественно в эксперименте) влияние лекарственных веществ на биоритмы
организма и их эффективность в зависимости от времени введения, является
основой для хронотерапии — направления медицины, занимающегося лечением
больных людей с учетом хронобиологических закономерностей. При хронотерапии
используются имитационный и превентивный (профилактический) методы применения
лекарственных препаратов, а также метод «навязывания» ритма.
Среди лекарственных
препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают
кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод
имитации, т. к. было установлено, что минимальные изменения функции коры
надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии
с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции (Ю.Е. Вельтищев
и соавт, 1969; В.А. Таболин, 1972). Если глюкокортикоиды применяют вне
акрофазы особенно в вечерние и ночные часы, то это ведет к усилению их
катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к
резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников (В.А.
Таболин и соавт., 1972; A. Remberg, 1983). При лечении кортикостероидами
принимается во внимание противоположная направленность действия в организме
кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. В связи с этим активность
минералокортикоидов (про-воспалительных гормонов) может быть подавлена
введением во вторую половину дня адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных
гормонов). Необходимо также учитывать период полураспада глюкокортикоидных
препаратов: 90 минут у гидрокортизона, Зч. — у преднизолона.
При заместительной
терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (6-7 ч.). Таким образом,
имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей
потребности в нем организма ребенка. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных
заболеваниях в зависимости от степени активности воспалительного процесса
и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние
и предобеденные часы (в 7, 10, 13ч. если определяется дисфункция коры надпочечников:
уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов).
Обычно такая схема применяется при III степени активности ревматизма и
тяжелой форме острого неревматического кардита, а также при диффузных болезнях
соединительной ткани. Суточная доза преднизолона варьирует от 0,8 до 1,5
мг/кг массы. Более высокие разовые дозы применяются в утренние часы. В
некоторых случаях время приема преднизолона удлиняется до 17 и даже до
19, 21 ч. Назначение преднизолона в вечерние часы рекомендуется при выраженных
проявлениях гиперальдостеронизма (тип реакции коры надпочечников, характерный
для дискортицизма: уменьшение секреции кортизола при значительном усилении
образования минералокортикоидов). Дискортицизм определяется в основном
при нефротической форме гломерулонефрита. В этих случаях необходимо не
только устранение дефицита кортизола в утренние часы, но и подавление воспалительной
реакции организма, обусловленной накоплением минералокортикоидов.
На первом этапе лечения
с целью угнетения усиленной продукции провос-палительных гормонов рекомендуется
назначение глюкокортикоидов не только в утренние, но и вечерние часы, при
этом в первую половину дня ребенок получает все-таки основную часть (2/3-3/4)
суточной дозы, которая увеличивается до 2-2,5 мг/кг массы.
Для ослабления синтеза
минералокортикоидов можно использовать антагонисты альдостерона: спиронолактоны
(альдактон, верошпирон), гепарин. Последний целесообразно вводить рано
утром (к 6-7 ч), во вторую половину дня и вечером. Спиронолактоны применяются
в вечерние часы (в 18-22 ч.).
При сердечной недостаточности
с отечным синдромом (проявления вторичного гиперальдостеронизма) также
обосновано назначение антагонистов альдо-стерона вечером.
На втором восстановительном
этапе проводится уменьшение суточной дозы преднизолона, начиная с вечерних
часов, по 2,5-5 мг 1 раз в 5-7 дней. При достижении поддерживающей (физиологической)
дозы (0,4 мг/кг массы) препарата темп уменьшения суточной дозы замедляется.
Для того чтобы восстановить естественный суточный ритм деятельности коры
надпочечников, поддерживающую дозу применяют только в утренние часы. С
целью усиления собственной функции коры надпочечников по образованию глюкокортикоидов
назначаются утром и в первую половину дня. адаптогены (элеутерококк, женьшень,
корень солодки), вит. В6 (до 8 ч), кокарбоксилаза, аскорбиновая
кислота, вечером — фенобарбитал, который повышает активность гидроксилаз,
способствующих синтезу 17-оксисоединений.
При состояниях, требующих
проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды
применяются в любое время суток. При этих состояниях предпочтение следует
отдавать гидрокортизону как препарату с выраженным гемодинамическим эффектом
и с коротким периодом полураспада. Если глюкокортикоиды вводятся вечером
или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомендуется повторить
их введение в утренние часы.
При выраженных токсикозах
у детей раннего возраста в некоторых случаях возникает необходимость в
назначении не только глюко-, но и минералокорти-коидов. В подобных ситуациях
показано применение дезоксикортикостерона-ацетата (ДОКСА) из расчета 1-2
мг/кг в вечерне-ночные часы коротким курсом (В.А. Таболин, В. П. Лебедев,
1986). Следуя логике суточного ритма анаболических и катаболических реакций
в организме, препараты, обладающие анаболическим действием, следует назначать
во вторую половину дня и вечером. У детей с гипотрофией мы использовали
комбинацию рибоксина с оротатом калия. Эти препараты повышают активность
ряда ферментов цикла Кребса и стимулируют синтез нуклеотидов. Они назначались
из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема во вторую половину дня
на 1 месяц. У детей грудного возраста, получавших названные препараты,
масса тела увеличилась в среднем на Б30±38,6 г., у детей контрольной группы
— на 410±19,4 г. (Р<0,001).
В лечебной практике
чаще приходится пользоваться превентивным методом хронотерапии. По этому
методу проводится определение акрофазы (максимальной амплитуды) параметров,
характеризующих выраженность патологических изменений в организме, а затем
в период акрофазы или за несколько часов до нее назначаются необходимые
лекарственные препараты.
На'основании вышеизложенных
сведений о суточном ритме продукции про-воспалительных и противовоспалительных
гормонов в организме можно предположить, что нестероидные противовоспалительные
препараты оказывают более выраженный эффект во вторую половину дня и вечером.
Данные литературы подтверждают это предположение. Так, у больных с ревматоидным
артритом при введении индометацина в указанное время быстрее купируется
болевой синдром и нормализуется температура тела. Если при ревматоидном
артрите акрофаза температуры тела отмечается в интервале от 12 до 18 ч.,
а боли наиболее выражены вечером, то индометацин, согласно превентивной
схеме хронотерапии, рекомендуется назначать в 12 ч. Если боли возникают
ночью, то препарат следует применять в 19 ч. (В.А. Доскин, Н.А. Лаврентьева,
1985). По данным Ю.Е. Вельтищева и соавт. (1995), однократное назначение
нестероидных противовоспалительных средств (ибупрофена) детям с гломе-рулонефритом
за 1-2 ч. до акрофазы трансамидиназы способствует повышению их эффективности
и значительному уменьшению побочных проявлений.
В связи с тем, что
гистамин с помощью гистидиндекарбоксилазы синтезируется вечером, а разрушается
с помощью диаминоксидазы (гистаминазы) утром, наиболее высокая его активность
отмечается в вечерние и ночные часы. Максимальная концентрация гистамина
в крови определяется с 21 до 24 ч. (А. Reinberg, 1976). Следовательно,
чувствительность организма к гистамину повышается в период снижения уровня
глюкокортикоидов, угнетения активности эрготропных реакций, а уменьшается
— в период увеличения концентрации минералокортикоидов, ацетилхолина, нарастания
активности трофотропных реакций. Суточный ритм изменений гистамина в организме
указывает на необходимость назначения антигистаминных препаратов во вторую
половину дня и вечером (в 15-16 ч. и в 19-21 ч.). Кетотифен (задитен) наиболее
эффективен при приеме в 19 ч. Стабилизаторы клеточных мембран лаброцитов
кромогли-кат натрия (интал) и недокромил натрия (тайлед) активнее влияют
на аллергические и воспалительные процессы в организме во второй половине
дня (после 16ч.). Витамин В6, являющийся кофактором диаминоксидазы
и гистидиндекарбоксилазы в качестве антигистаминного препарата должен применяться
только утром (до 8 ч.). Препарат (раствор из ампулы) мы назначаем через
рот по 15 мг детям раннего возраста, по 25 мг — детям от 4 до 8 лет, по
50 мг — детям старше 9-10 лет.В
многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывалось на то,
что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток,
оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности
к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необходимость применения
цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых
клеток находится в фазе митотического цикла (В.Н. Доброхотов и соавт.,
1964; М.В. Березкин, 1977). В это время отмечается не только наибольшая
чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность
к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается их токсическое воздействие,
Резистентность организма к действию химиопрепаратов, по данным М.В. Березкина
(1991), связана с энзиматичес-кой активностью лизосом и микросом печени,
регулируемой глюкокортикоида-ми. Поэтому максимальная резистентность организма
к токсическому действию цитостатиков отмечается в часы максимального уровня
кортизола в плазме крови.
Разная суточная чувствительность
к действию указанных средств установлена и в условиях клиники. Так, при
назначении цитостатических препаратов и антиметаболитов (6-меркаптопурина,
метотрексата, циклофосфана, винкрис-тина, рубомицина) во второй половине
дня (в 14 и 19 ч.) у детей с лейкозом значительно быстрее уменьшается содержание
бластных клеток и значительно раньше, чем у детей, получающих цитостатики
без учета суточного ритма, наступает ремиссии (В.А. Таболин и соавт., 1972).
Наиболее высокая чувствительность к перечисленным препаратам обнаружена
в период от 14 до 16 ч. Установлено, что чувствительность злокачественных
новообразований к действию глюкокортикоидов и цитостатиков в условиях темноты
повышается в несколько
раз.
В качестве простого
и очень доступного в практической работе критерия для выбора времени назначения
цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу
температуры тела, т. к. максимальная амплитуда температуры тела указывает
на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках (ГС. Васильева,
1994).
Анальгезирующие препараты
более эффективны во вторую половину дня. Так, например, максимальный обезболивающий
эффект лидокаина при кариесе зубов отмечается при его применении в 14 ч.,
а мепиридина и морфина — при введении в 21 ч.
Превентивные схемы
хронотерапии широко используются при назначении гипотензивных препаратов.
У большинства детей с первичной артериальной гипертензией, поданным Г.В.
Мелиховой (1996), наиболее высокое артериальное давление отмечается в период
с 12 до 18 ч. В основе патогенеза первичной артериальной гипертензии лежит
функциональное нарушение вегетативной регуляции сосудистого тонуса по симпатикотоническому
типу, связанное с гиперреактивностью гипоталамуса. Эти изменения обуславливают
гиперкинетический тип кровообращения, а также нередко возникающие у детей
симпати-ко-адреналовые кризы. У детей с гипокинетическим типом кровообращения
при наличии гипертрофии миокарда (обычно у детей с вторичной артериальной
гипертензией) могут быть использованы ингибиторы ангиотензин-конвер-тирующего
фермента (каптоприл, эналаприл и др.), блокаторы кальциевых каналов (никардипин,
фелодипин и др.) Поданным литературы, антагонисты кальция активнее действуют
в первую половину дня, а ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента
— во вторую.
Превентивная схема
хронотерапии артериальной гипертензии особенно эффективна в тех случаях,
когда определенный гипотензивный препарат назначается до наступления акрофазы
артериального давления. Этот метод, разработанный P.M. Заславской (1991)
для печения гипертонической болезни у взрослых, безусловно, может быть
использован в педиатрической практике. Согласно рекомендациям автора у
больного в течение трех дней каждые три часа определяется артериальное
давление, после чего устанавливается время его максимального повышения
(акрофаза) и затем за 1,5-2 ч. до наступления этого времен* 1 разе сутки
в дозе, составляющей 50-70% суточной, назначается гипотензивное средство
с учетом типа кровообращения.
При исследовании гемостаза
как в физиологических, так и в патологических условиях отмечается выраженная
его суточная вариабельность. У больных с различной патологией (ревматизмом,
декомпенсированными пороками сердца, хроническим пиелонефритом, сахарным
диабетом, хирургическими заболеваниями) не зависимо от возраста определяются
однотипные изменения суточного ритма показателей гемостаза: повышение активности
свертывающей системы крови в период с 18 до 6 ч. (особенно с 22 до 3 ч.)
(Изимбергенов Н.И.,1990; Логвиненко С.И., 1990, 1995; Агзамова Р.Т., 1993,
Е.У. Тулемесов и соавт., 1995; Заславская P.M., 1996). Введение гепарина
в 20 и 24ч., а куранти-ла однократно в 20 ч. способствует устранению десинхроноза
суточных ритмов основных параметров гемостаза. В то время как при традиционной
терапии этими препаратами явления десинхроноза не устраняются. Вместо стандартного
гепарина лучше использовать фраксипарин, который обладает пролонгированным
действием, имеет меньше побочных эффектов (не усиливает агрегацию
тромбоцитов, не уменьшает их содержание в крови, не снижает уровень антитромбина
III в сыворотке крови). Его следует вводить 1 раз в сутки в 16 ч. У больных
сахарным диабетом, осложненным нефропатией, получавших трентал или аспирин
методом хронотерапии (1 раз в 20-22 ч.) терапевтический эффект более выражен,
чем у подобных больных, получавших эти препараты по традиционной схеме.
Причем динамика изменений параметров гемостаза лучше при хронотерапии аспирином
(Е.У. Тулемесов и соавт., 1995).
У здоровых детей и
взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится
в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников
(Г.В. Федосеев, З.Я. Дегтярева, 1989). При бронхиальной астме сопротивление
бронхов минимальное в 12ч., максимальное — в 23-24 ч., что связано с повышенной
чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину.
С цепью предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы В.В. Деркач
и Т. Д. Осина (1996) одной группе детей назначали теопек внутрь 1 раз на
ночь, другой — ипратропиум бромид (М-холинолитик). В работе К.И. Григорьева
(1998) для профилактики приступов удушья у детей бронхорасширяющие препараты
рекомендуется назначать в 20-22 ч. При этом могут быть использованы пролонгированные
препараты те-офиллина (теопек, эуфелонг и др.), ингаляционные глюкокортикоиды
(будесо-нид и др.). Однако, по данным ГБ. Федосеева и З.Я. Дегтяревой (1984),
брон-холитический эффект фенотерола (беротека) более выражен в утренние
часы.
Для хронической гастродуоденальной
патологии у детей (в первую очередь язвенной болезни двенадцатиперстной
кишки, эрозивного гастродуоденита) характерно повышение секреции и кислотности
желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К основным биологически
активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию, относятся ацетилхолин
и гистамин, которые, воздействуя соответственно на М-холинорецепторы и
гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной кислоты
и ферментов. Поэтому при названных заболеваниях патогенетически обоснованы
антацидные и антисекреторные (М-холинолитики, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов)
препараты. Антациды, безусловно, должны назначаться в течение дня и обязательно
на ночь, М-холинолитики и блокаторы hL-гистаминорецепторов 1 раз вечером
в 19-20 ч. Вентер, обладающий выраженной репарационной активностью, целесообразно
применять во вторую половину дня лучше в 2 приема.
Язвенная болезнь является
наиболее ярким представителем заболеваний с сезонной периодичностью обострении.
При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки обострения наиболее часто
отмечаются осенью и весной, при язвенной болезни желудка —летом. Эти сведения
необходимо учитывать при проведении противорецидивного лечения. По данным
В.Я. Шварца и соавт. (1990), у больных язвенной болезнью в весенние месяцы
усиливается секреция гистамина, серотонина, инсулина, кортизола; в летние
— повышается продукция гастрина, адреналина, норадреналина, увеличивается
активность аце-тилхолинэстеразы, но ограничивается образование кортизола
и инсулина; в осенние — снижается синтез гистамина, серотонина. адреналина,
норадреналина и уменьшается активность ацетилхолинэстеразы. Следовательно,
весной отмечается выраженная напряженность регуляторных механизмов, а осенью
— их угнетение. На основании этих данных можно прийти к заключению: для
предупреждения обострения язвенной болезни весной и летом патогенетически
оправдано применение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (циметидина,
фамотидина, ренитидина и др.) 1 раз на ночь, осенью — назначение блокаторов.
М-холинорецепторов (гастроцепина и др.) 1 раз на ночь.
При железодефицитной
анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6 ч.,
минимальное — в 18 ч., наиболее высокий уровень гемоглобина, ретикулоцитов
и сывороточного железа отмечается также в 6 ч., наиболее низкий — ночью
(И.Л. Рожина, 1998). Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая
активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим железо плохо
усваивается для образования гемоглобина и амплитуда его содержания в крови
увеличивается. Вечером (в 21-24 ч.) концентрация сывороточного железа на
16-30% ниже, чем утром (в 8-12 ч.). Железо лучше всего всасывается и усваивается
в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня не утилизируется,
а способствует развитию побочных эффектов (З.Н. Баркова, 1995). Препараты
железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться
только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо
— в первой.
Очень интересны в практическом
плане сведения о хронотерапии мочегонными препаратами. При сердечной недостаточности
прием фуросемида в 10ч. вызывает в основном диуретический эффект, в 13
ч. — натрийуретический, в 17ч. — натрийуретический (Н.Л. Асланян, Р.А.
Багдасарян, 1977). Отмеченные хронотерапевтические эффекты фуросемида довольно
часто и с успехом мы используем для коррекции водно-электролитных нарушений
при различных патологических состояниях у детей. Калийсберегающие диуретики,
относящиеся к группе антагонистов альдостерона (альдактон, верошпирон),
должны применяться только в вечерние часы (в 18-22 ч.). Поданным наших
исследований (Н.В. Неудахин, 1992) было доказано, что в генезе гипотрофии
у детей раннего возраста определяющее значение имеет хроническая стрессовая
реакция организма. В пользу данного заключения свидетельствует состояние
вегетативного гомеостаза: при I и II степени гипотрофии нарастающая симпатикотония
и усиливающаяся активность центрального контура регуляции, при III степени
— децентрализация регуляции с переходом на автономные ее уровни. Кроме
того, у большинства детей с гипотрофией I и II степени установлена дисфункция
коры надпочечников, характеризующаяся повышенным содержанием глю-кокортикоидных
фракций и пониженным — проминералокортикоидных. Такой тип реакции коры
надпочечников, по нашему мнению, следует рассматривать как маркер хронической
стрессовой реакции. При III степени гипотрофии, как правило, определяется
гипофункция (истощение) коры надпочечников. Демонстрацией хронической стрессовой
реакции организма притипотрофии является переключение обмена веществ с
преимущественно углеводного на преимущественно липидный, что подтверждается
обнаружением гиперлипидемии за счет увеличения концентрации триглицеридов,
эфиров холестерина и фосфолипидов (экспериментальная модель хронической
стрессовой реакции по Ф.З. Меерсону). На состояние хронического стресса
указывают изменения спектра фосфолипидов, признаки нарушения антиоксидантной
защиты и дестабилизации клеточных мембран, наличие гиперкоагуляционного
синдрома и централизации кровообращения на фоне гипердинамической реакции
миокарда.
В связи с тем, что
при гипотрофии большое значение в развитии различных патологических изменений
имеет хроническая стрессовая реакция, мы сочли необходимым включить в ее
комплексную терапию препараты, обладающие стресслимитирующим эффектом.
На фоне лечения обзиданом
у детей с гипотрофией быстрее увеличивается масса тела, повышается активность
трофотропных процессов и антикоагу-лянтных реакций. По рекомендации Г.Н.
Сперанского при лечении гипотрофии широко используется внутривенное введение
глюкозы с инсулином. Обычно она вводится в утренние часы. Однако, по нашим
данным (Е.В. Неудахин и соавт.,1988), при введении глюкозы в утренние часы
имела место недостаточная ее утилизация, о чем свидетельствует тенденция
к снижению уровня триглицеридов в крови и увеличение отношения НЭЖК/ТГ
до 0,52 (исходный показатель 0,41) через 3 часа после внутривенного введения
10% раствора глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела. При введении глюкозы
в вечерние часы отмечалось увеличение концентрации триглицеридов, уменьшение
отношения НЭЖК/ТГ до 0,31 через 3 часа после внутривенного введения глюкозы,
что указывает на более выраженную утилизацию глюкозы и более интенсивный
липолиз в указанное время.
«Метод навязывания
ритмов» заключается в блокировании патологических ритмов (десинхронозов),
сформировавшихся в процессе заболевания, а также в навязывании ритмов,
приближающихся к физиологическим. Этот метод лежит в основе пульс-терапии
(введении через определенные интервалы времени глюкокортикоидов и цитостатиков
в больших дозах). В последние годы пульс-терапия находит все более широкое
применение в педиатрии, особенно при лечении тяжелых форм диффузных болезней
соединительной ткани, системных васкулитов и других иммунопатологических
заболеваний.
Таким образом, достижения
хронобиологии и хрономедицины могут быть с успехом использованы в работе
практических врачей, методы хронотерапии позволяют повысить эффективность
лечения при одновременном уменьшении доз применяемых препаратов, в результате
чего уменьшается их побочное действие и удешевляется лечение. Хронотерапия
способствует дальнейшему развитию принципа индивидуального подхода к лечению
больных, что особенно важно в педиатрии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агзамова Р.Т. Хронотерапия
гепарином и курантилом больных хроническим первичным пиелонефритом. Автореф.
дисс. канд. мед. наук М., 1993. -24с.
2. Баевский P.M. Временная
организация функций и адаптационно-приспо-собительная деятельность организма.
//Теоретические и прикладные аспекты анализа временной организации биосистем.
-М., 1976. - с. 88-111.
3. Баркова З.Н. Патофизиологическое
обоснование хронодиагностики и хронотерапии дефицита железа. //Патогенез
и фармакокоррекция экстремальных и терминальных состояний. Омск, 1995.
- с. 11-14.
4. Березкин М.В. Некоторые
аспекты хронобиологии в медицине. //Экспресс информация ВНИИМИ. Разд. Новости
медицины и мед. техники.-М., 1977. -№8.-с. 31-63.
5. Березкин М.В. Хронотоксикология
и резистентность организма. //Хроно-биология и'хрономедицина. - Тюмень,
1982. - с. 47-48.
6. Березкин М.В. Механизмы
хронорезистентности к токсическому воздействию циклофосфана. //Временная
организация чувствительности организма к биологически и экологически активным
веществам. - Свердловск 1991 -с 18-19.
7. Валиев О.М., Исмаилов
Ш.И. Циркадный ритм артериального давления
у гипертензивных больных
и хронофармакотерапия бета-адреноблокаторами. // III Всесоюзная конференция
по хронобиологии и хрономедицине (тезисы) — Москва-Ташкент, 1990. —с. 74.
8. Васильева ГС. Хронобиология
и хронотерапия злокачественных новообразований (экспериментально-клиническое
исследование). Дисс. докт. мед. наук в виде научного доклада. -Алма-Ата,
1994.-78 с.
9. Вейн A.M. Краткий
анатомо-физиологический очерк. //Вегетативные расстройства: Клиника, лечение,
диагностика /Под ред. A.M. Вейна — М., - Медицинское информационное агентство,
1998 — с. 14-43.
10. Вельтищев Ю.Е.,
Сахаров Н.Ф., Ботвиньев O.K. и др. О функциональном состоянии коры надпочечников
при ревматизме в активной фазе. //Вопр. охр. мат. - 1969. - №2. - с. 20-24.
11. Вельтищев Ю.Е.
Обмен веществ как основа жизнедеятельности, роста и развития человека.//Обмен
веществ у детей/Вельтищев Ю.Е,, Ермолаев М.В., Ананенко А.А., Князев Ю.А.
- М.: Медицина, 1983. - с. 3-7.
12. Вельтищев Ю.Е.,
Юрьева Э.А., Алексеева Н.В., Бобылева Е.А. Перспективы хронофармакотерапии
у детей с заболеваниями почек. // М Российский национальный конгресс «Человек
и лекарство». Тез. докл. - М., 1995.- с. 303.
13. Воложин А.П., Субботин
Ю.К. Синхронизация биоритмов. //Болезнь и здоровье: две стороны приспособления.
М.: Медицина, 1998. - с. 327-331.
14. Гаркави Л.Х., Квакина
Е.Б., Кузьменко Т.О. Сигнальные показатели ан-тистрессорных адаптационных
реакций и стресса у детей. //Педиатрия. - 1996. №5.-с. 107-109.
15. Григорьев К.И.
О биоритмах детского организма. //Врач. -1998. - №8. -с. 28-29.
16. Деркач В.В., Осина
Т. Д. Фармакопрофилактика ночных приступов бронхиальной астмы у детей.
// III Российский национальный конгресс «Человек и лекарство».-М., 1996.-с.
109.
17. Доскин В.А., Лаврентьева
Н.А. Актуальные проблемы профилактической хрономедицины. Научный обзор.-М.:
ВНИИМИ, 1985.,-81 с.
18. Заславская P.M.
Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы.
— М.: Медицина, 1991. — 320 с.
19. Заславская P.M.
Суточные ритмы гемокоагуляции и их коррекция у больных декомпенсированными
пороками сердца. // Врач, 1996. - №8. - с. 12-14.
20. Изимбергенов Н.Н.
Опыт организации работы хирургической клиники с учетом биоритмов организма
больных (профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургии). // 111
Всесоюзная конференция по хронобиологии и хрономедицине (тезисы). - Москва-Ташкент,
1990. -с. I50.
21. Калмыкова И.Н.
Суточная периодичность деятельности коркового и мозгового слоя надпочечников
при гломерулонефрите у детей. //Суточные ритмы физиологических процессов
организма. М., 1972. - с. 87-89.
22. Кассиль ГН. Вегетативное
регулирование гомеостаза внутренней среды. // Физиология вегетативной нервной
системы, (в серии: Руководство по физиологии). - Л. : Наука, 1981. - с.
536-573.
23. Комаров Ф.И., Романов
Ю.А., Москеева Н.И. Хрономедицина — новое направление в медико-биологической
науке и практике. //Хронобиология и хрономедицина. /Под ред. Ф.И. Комарова.
-М.: Медицина, 1989. -с. 5-17.
24. Логвиненко С.И.,
Перепелкин Е.Г. Хроноструктура показателей гемос-
таза и ее коррекция
гепарином у больных ревматизмом. // III Всесоюзная конференция по хронобиологии
и хрономедицине (тезисы). - Москва-Ташкент, 1990.-с. 207.
25. Логвиненко С.И.,
Заславская P.M., Тейблюм М.М., Калдыгарина А.С. Хронобиологический подход
к коррекции нарушений ритма гемокоагуляции гепарином и курантилом при декомпенсированных
пороках сердца. /Конгресс «Человек и лекарство». - М., 1995. - с. 305.
26. Неудахин Е. В.,
Кожухова Т. М., Сорокина Н. В. и др. Содержание некоторых липидов при гипотрофии
у детей грудного возраста. //Вопросы охраны материнства и детства. - 1988.
- ТЗЗ, №1. - с. 22-23.
27. Неудахин Е. В.
Клинико-метаболические и генетические аспекты гипотрофии у детей раннего
возраста. //Автореф. Дис. докт. мед наук. -М., 1992-39 с.
28. Оранский И.Е. Природные
лечебные факторы и биологические ритмы. - М.: Медицина, 1988. - 288 с.
29. Особенности кортикостероидной
терапии у детей (методические рекомендации). Ю.Е. Вельтищев, В.А. Таболин,
Н.В. Догель и др. -М., 1977. -55 с.
30. Особенности фармакотерапии
в детском возрасте. /Под ред. В.А. Табо-лина и В.П. Лебедева. - М., 1986.
- 95 с.
31. Рожина И.Л. Биоритмы
эритропоэза и обмена железа у подростков.// Актуальные проблемы патофизиологии.
— Санкт-Петербург, 1998. - с. 56-57.
32. Романов Ю.А., Введение
к обзору: Биологические ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
у животных в норме и патологии.-М., ВНИИМИ, 1975.-128с.
33. Романов Ю.А., Таболин
В.А., Калмыкова И.Н. и др. Биологические ритмы гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы у животных и человека в норме и при патологии. — М.: ВНИИМИ МЗ
СССР, ,1975. - 128 с.
34. Смирнов К.М. Общие
вопросы учения о биологических ритмах. //Биоритмы и труд. — Л.: Наука,
1980. - с. 6-20.
35. Суточные ритмы
физиологических процессов организма (сб. статей). / Под ред. В.А. Таболина,
В.Н. Доброхотова. - М.: МОЛГМИ, 1972.- 131 с.
36. Таболин В.А., Вельтищев
Ю.Е., Лебедев В.П. и др. Суточный ритм функций коры надпочечников. //Вопросы
охр. мат. - 1969. - №4. - с. 87-97.
37. Таболин В.А., Чижова
З.П., Щербатова Е.И., Лебедев В.П. Применение глюкокортикостероидов, цитостатических
препаратов и антиметаболитов суче-том суточных ритмов некоторых физиологических
функций у детей с острым лейкозом. //Педиатрия. — 1972. - №8. - с. 27-29.
38. Таболин В. А.,
Лебедев В.П. Хронобиологический подход к выбору лекарств при заболеваниях
у детей. //Труды II Российского национального конгресса — М, 1996 - с.
94-107.
39. Тулемесов Е.У.,
Смирнова Л.В. Заславская P.M. Хронокоррекция трен-талом и аспирином показателей
гемостаза у больных сахарным диабетом и нефропатией. //Конгресс «Человек
и лекарство». — М. - 1995. - с. 307.
40. Федосеев Г.В.,
Дегтярева З.Я. Хронобиологические аспекты физиологии и патологии легких.
//Хронобиология и хрономедицина /Под ред. Ф.И. Комарова. - М.: Медицина,
1989. - с. 236-248.
41. Шварц В.Я., Фролков
В.К., Быков А.А. Сезонные колебания нейроэндок-ринной системы при язвенной
болезни. // III Всесоюзная конференция по хронобиологии и хрономедицине
(тезисы). - Москва-Ташкент, 1990.- с. 370.
42.
Aslanian N.L., Bagdassarian R.A. Chronotherapy of congestive heart failure//Chronobiologia.
- 1977. -Vol. 4, №2. -p. 171.
43.
Halberg F. Chronobiology. //Annual review of physiology. - 1969. - Vol.
31. -p. 675-725.
44.
Halberg F. Haus E., Cardoso S.S. et al. Toward a chronotherapy of neoplasmia:
tolerance of treatment depends upon host rhythms. //TExperientia. -1973.
-Vol. 29, - №8. - p. 909-1044.
45.
Reinberg A. Advances in human chronophamacology. //Chronobiologia. -1976.-Vol.
3, №2.-p. 151-156.
46.
Reinberg A. Clinical chronopharmocology. All experimental basis for chronotherapy
//Biol. rhythms and med. cellulare. - London, 1983. - Vol. 4. -p. 211-264. |
