ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЭЛАПРАЗА

Регистрационный номер:

ЛСР-001413/08-060308

Торговое название препарата: Элапраза

Международное непатентованное название:

идурсульфаза

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: идурсульфаза 2 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидрофосфата гептагидрат, натрия ди-гидрофосфата моногидрат, полисорбат-20, вода для инъекций.

Описание

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа:

Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ - ферменты.

КодАТХ: А16АВ09

Фармакологические свойства Фармакодинамика

Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования человека, аналогичный естественному профилю фермента.

Идурсульфатаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают комплекс гибрида и олигосахаридных цепей с высоким содержанием маннозы. Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.

Элапраза, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму аккумулирующих ГАГ.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. Деградация идурсульфазы происходит путем гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фар-макокинетические параметры идурсульфазы.

Оценка фармакокинетических параметров проводилась у 10 пациентов на Неделе 1 и Неделе 27 после внутривенного, 3-часового ввведения Элапразы в дозе 0.5 мг/кг один раз в неделю. После 27 недель терапии не отмечено различий в фармакокинетических параметрах.

Таблица 1. Фармакокинетичеекие параметры (среднее значение, стандартное отклонение)

Фармакокинетичеекие параметры	Неделя 1	Неделя 27
С (мкг/мл)	1.5(0.6)	1.1(0.3)
AUC (мин*мхт/мл)	206 (87)	169 (55)
Т1/2(мин)	44(19)	48(21)
СI (мл/мин/кг)	3.0(1.2)	3.4(1.0)
Vss. (% BW)	21 (8)	25(9)

Показания к применению

Элапраза показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридоз II типа).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ.

Специальные меры предосторожности

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузией. Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, артериальная гипертензия и «приливы» крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузии или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз кортикостерои-дов (преднизон и метилпреднизолон), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с введением препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении Элапразы пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. У этих больных следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других се-дативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение Элапразы, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для больных, использующих кислородотера-пию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

У пациентов, у которых вырабатываются антитела против идурсульфазы классов иммуноглобулина М или G (IgM или IgG), повышен риск развития инфузионных реакций и других нежелательных явлений.

У некоторых пациентов, получавших Элапразу, были зарегистрированы жизнеугрожающие анафилактические реакции. Отсроченные признаки анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактические реакции на введение Элапразы, назначать препарат повторно следует с осторожностью.

Беременность и период лактации

Назначение Элапразы женщинам репродуктивного возраста противопоказано, так как исследования влияния Элапразы на репродуктивную функцию животных женского пола не проводились. В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий Элапразы на фертильность животных.

Данных о поступлении идурсульфазы в грудное молоко нет.

Способ применения и дозы

Только для внутривенных инфузий.

Введение Элапразы необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского сотрудника, который имеет опыт лечения больных с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Элапразу следует вводить внутривенно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, при этом, если не отмечено развитие реакций, связанных с инфузией, можно постепенно уменьшить время введения до 1 часа.

В настоящее время отсутствует опыт клинического применения Элапразы у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также у больных в возрасте от 65 лет и старше.

Побочное действие

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований Элапразы, были почти всегда легкими или умеренными по своей тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с введением препарата, в виде кожных реакций (сыпь, зуд, крапивница), лихорадки, головной боли и артериальной гипертензии. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Класс системы органа	Нежелательная лекарственная реакция (предпочтительный термин)
Заболевания нервной системы Очень часто: Часто:	Головная боль Головокружение, тремор
Заболевания глаз Часто:	Усиление слезотечения
Заболевания сердца Часто:	аритмия*, цианоз
Заболевания сосудов Очень часто: Часто: |	гипертензия гипотония, приливы
Респираторные, торакальные заболевания, и заболевания средостения Часто:	бронхоспазм, тромбоэмболия легочной артерии*, кашель, свистящее дыхание, учащенное дыхание, одышка
Заболевания желудочно-кишечного тракта Очень часто Часто:	диспепсия боль в животе, тошнота, диарея, отек языка
Заболевания кожи и подкожных тканей Очень часто: Часто:	крапивница, сыпь, зуд отек лица, эритема, экзема
Мышечно-скелетные заболевания и эаболе-яания соединительной ткани Очень часто: Часто:	боль в груди артралгия
Общие заболевания и реакции в области введения препарата Очень часто: Часто:	лихорадка, припухлость в области инфузии периферический отек

Очень часто > 1/10; часто > 1/100, но < 1/10; * = серьёзное нежелательное явление

В ходе исследований Элапразы у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0.5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьёзные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 больных развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузи-онная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у больного на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания, неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии эти реакции у больных не возобновлялись при использовании более медленной скорости вливания и проведения предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляци бета- аго-нистов). У пятого больного с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Исследования показали, что на фоне лечения Элапразой у некоторых пациентов вырабатывались антитела к идурсульфазе классов IgG, IgM и IgA. Общий уровень нейтрализующих антител составил 10%.

В целом, у пациентов, имевших антитела класса IgG, наиболее вероятно развивались реакции, связанные с инфузией препарата. Однако общая частота инфузионных нежелательных явлений уменьшалась с течением времени, несмотря на уровень антител.

Передозировка

Не известны случаи передозировки Элапразы.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не проводилось исследований взаимодействия Элапразы с другими лекарственными средствами. Однако, согласно результатам исследований метаболизма препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются в организме с помощью системы цитохрома Р450.

Особые указания

Каждый флакон Элапразы предназначен только для однократного применения, и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл концентрата. Перед внутривенным введением концентрат Элапразы необходимо развести 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела больного и рекомендуемой дозой (0,5 мг/кг массы тела).
- Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.
- Следует извлечь рассчитанный объем Элапразы из соответствующего количества флаконов и развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
- После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.
- Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза не содержит консервантов или бактериостатических веществ.

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузии 2 мг/мл.

По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP) вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой. По 1, 4 или 10 флаконов вместе с инструкцией по поименению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Список Б.
В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.
После разведения препарат хранят при температуре от 20 до 25 °С в течение не более 8 часов.

Срок годности

2 года.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Бакстер Фармасьютикалз Солюшнс ЛЛС, США
Блумингтон, ИН 47402, США
Чесапик Байолоджикал Лабораториес, Инк., США
Камден Индастриал Парк, 1111 Соув Пака Стрит, Балтимор, MD 21230, США.
Адрес для претензий:
Претензии принимаются по адресу: «Шайер Фармасьютикал Контракте Лимитед» (Великобритания) Россия, г. Москва, Смоленская пл., д. 2, Смоленский пассаж, Регус

Представительство компании в России:
«Шайер Фармасьютикал Контракте Лимитед»
(Великобритания)
121099, Москва,
Смоленская пл., д. 2, Смоленский Пассаж, Ре-гус