ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ИРЕССА^® (IRESSA)

Регистрационный номер:

П № 016075/01

Торговое название препарата: Иресса

Международное непатентованное название:

гефитиниб (gefitinib)

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые оболочкой

Состав
1 таблетка содержит:
активное вещество: гефитиниб 250 мг.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 300, железа оксид красный Е172, железа оксид желтый Е172, титана диоксид Е171.

Описание
Круглая, двояковыпуклая таблетка коричневого цвета, покрытая оболочкой, на одной стороне таблетки гравировка «IRESSA» и «250», другая сторона таблетки не маркирована. На изломе таблетка белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Код АТХ: L01ХХ31.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Гефитиниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста, экспрессия которых наблюдается во многих солидных опухолях, тормозит рост опухоли, метастазирование и ангиогенез, а также ускоряет апоптоз опухолевых клеток. Тормозит рост различных линий опухолевых клеток человека и повышает противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов, лучевой и гормональной терапии.

Клинические данные свидетельствуют о том, что Иресса^® обладает объективным противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого. Исследование III фазы INTEREST показало, что Иресса^®, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и превосходящее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком лёгкого.

Фармакокинетика
После приема внутрь, всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата гефитиниб 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 часов. Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов составляют 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе рН желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.

Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связь с белками плазмы (с сывороточным альбумином и альфа 1-гликопротеином) составляет приблизительно 90%.

Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму посредством изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что гефитиниб незначительно ингибирует фермент CYP2D6. При назначении гефитиниба совместно с метопрололом (субстрат для CYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.

Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N-пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.

Основной метаболит, определяемый в плазме крови- О-десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний период полувыведения составляет 41 час. Препарат выводится в основном с фекалиями. Почками выводится менее 4% от введенной дозы.

Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено. На фоне ежедневного приёма Прессы в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с умеренной печеночной недостаточностью. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие: метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у данных пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Особенности действия Прессы у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.

Показания к применению
Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата. Беременность и период лактации. Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность у данной группы пациентов не оценена).

С осторожностью: при идиопатическом фиброзе легких, интерстициальной пневмонии, пневмокониозе, постлучевой пневмонии, лекарственной пневмонии (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения Прессой); при повышении активности "печеночных" трансаминаз.

Способ применения и дозы
Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи.

Таблетка также может быть растворена в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного растворения (приблизительно 10 минут) и тут же выпить полученный раствор. Налить ещё половину стакана воды, обмывая стенки и выпить полученный раствор. Раствор Ирессы можно также назначать через назо-гастральный зонд.

Не требуется коррекции дозы Ирессы в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени. Коррекция дозы: у пациентов с плохо купирующейся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения Ирессой в дозе 250 мг/сутки.

Побочные эффекты
Наиболее распространенными побочными эффектами, наблюдаемыми более чем в 20% случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи. Обычно, неблагоприятные реакции проявляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы. Приблизительно у 8% пациентов отмечались серьёзные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).

Однако только у 1% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже. Определение частоты побочных реакций: очень часто (>10%); часто (>1 - < 10%); нечасто (>0.1 - < 1%); редко (>0.01 - < 0.1%); очень редко (< 0.01%).

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематурия и носовое кровотечение; нечасто - гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота; часто - рвота, анорексия, стоматит, дегидратация, бессимптомное повышение активности "печеночных" трансаминаз; редко - панкреатит.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит, блефарит; нечасто - обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.

Со стороны органов дыхания: нечасто - интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).

Со стороны кожи и кожных покровов: очень часто - сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи на фоне эритемы; часто - изменения ногтей, алопеция; очень редко - токсический эпидермальный некролиз и мультиформная экссудативная эритема.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница

Прочие: часто - астения, повышение температуры тела.

Передозировка
Возможные симптомы - увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи. Лечение симптоматическое. Антидот не известен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Совместное назначение гефитиниба и рифампицина (мощный индуктор изофермента CYP3A4) приводит к уменьшению средних значений «площади под кривой» (AUC) для гефитиниба на 83%. Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым, так как нежелательные явления зависят от дозы и концентрации. Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному и длительному повышению рН желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47 %.

При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.

Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное назначение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.

Особые указания
Иногда у пациентов, принимающих Ирессу, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов как одышка, кашель, лихорадка применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, приём Прессы прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.

Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих Ирессу) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).

Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких были отмечены: курение, тяжелое общее состояние (PS>2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии < 50%, продолжительность болезни (НМРЛ) < 6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (> 55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.

На фоне приёма Прессы было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных» трансаминаз, в связи с чем, рекомендуется периодически оценивать печеночную функцию. При выраженном повышении активности трансаминаз прием препарата должен быть прекращен.

У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.

При появлении любых симптомов со стороны органов зрения или при развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.

При применении Ирессы в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии Ирессой. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении Ирессой подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения Ирессой и, как минимум, в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции. Поскольку во время проведения терапии препаратом Иресса могут развиться такие побочные действия как астения, тошнота и рвота, необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции Ирессу^® следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые оболочкой по 250 мг. По 10 таблеток в блистере из ПВХ и алюминия. По 3 блистера в пакет из алюминиевой фольги. Пакет помещают в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.

Условия хранения
В оригинальной упаковке, при температуре не выше 30°С, в местах, недоступных для детей.

Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска
По рецепту.

Фирма-производитель
АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания Макл ссфи л д, Чешир

Дополнительная информация предоставляется по требованию:
Представительство АстраЗенека ЮК Лимитед
119334 Москва,ул. Вавилова д.24 стр. 1.

Иресса (IRESSA) - торговая марка, собственность компании АстраЗенека.