ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

АЛИМТА™ (ALIMTA^®)

Регистрационный номер:

ЛС-000355

Торговое название препарата: АЛИМТА™

Международное непатентованное название (МНН): пеметрексед

Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
В одном флаконе содержится:
активное вещество: пеметрекседа динатрия гептагидрат, эквивалентный 500 мг пеметрекседа;
вспомогательные вещества: маннитол, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (для установления рН).

Описание
Лиофилизат от белого до желтоватого или желтовато-зеленого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код АТХ: L01ВА04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Пеметрексед является многоцелевым антифолатом, ингибирующим тимидилат-синтетазу (TS), дигидрофолат-редуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью энзима фолил-полиглутамат-синтетазы. Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами тимидилат-синтетазы (TS) и глицинамид-рибонуклеотид- формилтрансферазы (GARFT). Полиглутамация - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие чего увеличивается действие препарата в опухолевых клетках. При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.

Фармакокинетика
Постоянный объем распределения пеметрекседа равен 16.1 л. Приблизительно 81% пеметрекседа связывается с белками плазмы. Связывание не нарушается при выраженной почечной недостаточности. Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени. От 70 до 90% препарата выделяется почками в неизмененном виде в первые 24 часа после введения. Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, и период полувыведения из плазмы составляет 3.5 часа у больных с нормальной функцией почек.

Показания к применению

• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак).
• Злокачественная мезотелиома плевры.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• Беременность, лактация.

Способ применения и дозы
Пеметрексед вводится внутривенно капельно в течение 10 минут.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный неплоскоклеточный рак легкого (аденокарцинома, крупноклеточный рак).

Первая линия терапии. Комбинированное лечение с цисплатином:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА™ - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата АЛИМТА™ в первый день каждого 21-дневного цикла.
Вторая линия терапии. Монотерапия:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА™ - 500 мг/м в первый день каждого 21-дневного цикла.

Злокачественная мезотелиома плевры.

Комбинированное лечение с цисплатином:
Рекомендованная доза препарата АЛИМТА™ - 500 мг/м² в первый день каждого 21-дневного цикла.
Цисплатин вводится в дозе 75 мг/м² на фоне гидратации (см. инструкцию по применению цисплатина) приблизительно через 30 мин после введения препарата АЛИМТА™ в первый день каждого 21-дневного цикла.

Рекомендации перед началом применения Рекомендации перед началом применения препарата АЛИМТА™ препарата АЛИМТА™

Назначение дексаметазона (или аналога) в дозе 4 мг 2 раза в день за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций. Для уменьшения токсичности препарата, пациентам, получающим пеметрексед, должны 5ыть назначены препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту в суточной дозе. Фолиевая кислота в суточной дозе (от 350 мкг до 1000 мкг, в среднем 400 мкг) должна назначаться как минимум 5 дней в течение 7 дней перед первым введением пеметрекседа, и такое дозирование должно продолжаться во время всего цикла лечения и в гечение 21 дня после последнего введения пеметрекседа Пациентам также необходимо однократно ввести витамин В12 в дозе 1000 мкг внутримышечно в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и, затем, через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения витамина В12 в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа.

Рекомендации по снижению дозы
Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления от токсичности. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение, пользуясь рекомендациями в Таблицах 1-3, которые относятся к применению препарата АЛИМТА™ в монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Таблица 1. Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении)и Цисплатина
Гематологическая токсичность

Минимальное содержание нейтрофилов <500/мкл и минимальное содержание тромбоцитов >50 000/мкл	75% от предыдущей дозы
Минимальное содержание тромбоцитов <50 000/мкл независимо от минимального содержания нейтрофилов	75% от предыдущей дозы
Минимальное содержание тромбоцитов <50 000/мкл с кровотечениемa независимо от минимального содержания нейтрофилов	50% от предыдущей дозы

^a Эти критерии соответствуют определению кровотечения > Степени 2 в соответствии с Общепринятыми Критериями Токсичности, версия 2 (NCI 1998)

При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) >3 степени (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени), введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню перед началом лечения. Далее терапию необходимо продолжить в соответствии с рекомендациями, изложенными в Таблице 2.

Таблица 2: Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении)и Цисплатина
Негематологическая токсичность ^a,b

	Доза пеметрекседа (мг/м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
Любая токсичность 3с или 4 степени за исключением воспаления слизистой оболочки	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Диарея, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3 или 4 степени	75% от предыдущей дозы	75% от предыдущей дозы
Воспаление слизистой оболочки 3 или 4 степени	50% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы

^а NCI CTC (Критерий Общей Токсичности)
^b Исключая нейротоксичность
^с За исключением 3 степени повышения уровня трансаминаз

В случае нейротоксичности рекомендованная коррекция дозы пеметрекседа и цисплатина отображена в Таблице 3. Пациентам необходимо отменить лечение, если отмечается нейротоксичность 3 или 4 степени.

Таблица 3. Режим дозирования Пеметрекседа (при монотерапии или при комбинированном лечении)и Цисплатина
Нейротоксичность

Степень токсичности	Доза пеметрекседа (мг/ м2)	Доза цисплатина (мг/м2)
0-1	100% от предыдущей дозы	100% от предыдущей дозы
2	100% от предыдущей дозы	50% от предыдущей дозы

Лечение пеметрекседом должно быть отменено, если у пациента отмечается гематологическая и негематологическая токсичность 3 или 4 степени после двух снижений доз (за исключением повышения уровня трансаминаз 3 степени) или немедленно отменено при наличии нейротоксичности 3 или 4 степени.

Особые группы пациентов

Пожилые: Данных о повышении риска побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше нет. Режим снижения доз соответствует общим рекомендациям.

Дети: Пеметрексед не рекомендуется применять у детей, так как безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек: При показателях клиренса креатинина не менее 45 мл/мин коррекция дозы и режима введения препарата не требуется. Пациентам с показателями уровня клиренса креатинина менее 45 мл/мин, применение пеметрекседа не рекомендуется (в связи с недостаточностью данных по применению препарата у такой категории больных).

Пациенты с нарушением функции печени: Недостаточно данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени с повышением содержания билирубина больше, чем в 1.5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или повышением уровня трансаминаз больше, чем в 3 раза от ВГН (при отсутствии метастазов в печени) или больше, чем в 5 раз от ВГН (при наличии метастазов в печени).

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий.

1. В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида.

2. Для получения раствора для инфузий содержимое флакона (500 мг) растворяют в 20 мл 0.9% раствора натрия хлорида (без консервантов) цо концентрации 25 мг/мл. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным; допустимо изменение цвета раствора от бесцветного до желтоватого или зеленовато-желтого цвета. НЕОБХОДИМО ДОПОЛНИТЕЛЬНОЕ РАЗВЕДЕНИЕ.

3. Соответствующий объем полученного раствора пеметрекседа нужно дополнительно развести до 100 мл 0.9% раствором натрия хлорида.

4. Перед введением раствор препарата необходимо осмотреть на наличие частиц и изменение цвета.

5. Так как пеметрексед и рекомендуемый растворитель не содержат антимикробных консервантов, полученный раствор для введения необходимо использовать в течение 24 часов после разведения при хранении при температуре 2-8°С или 15-25° С. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Побочное действие
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (<1% и >0.1), редко (<0.1%).

В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (15.2%/5.4%), нейтропения (14.7%/8.2%), анемия (19.2%/4.2%); часто - тромбоцитопения.

Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота (39.2%/2.6%), рвота (19.6%/2.1%), анорексия (21.9%/1.9%), стоматит/фарингит (15.4%/1.1%), диарея (15.2%/0.9%), повышение уровня аланинтрансферазы (АЛТ) (15.6%/7.0%) и аспартаттрансферазы (ACT) (13.1%/4.4%); часто - запоры, боль в животе.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение (15.9%/0.2%); часто -кожный зуд, алопеция; нечасто - мультиформная эритема.

Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделителъной системы: часто - повышение уровня креатинина.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - суправентрикулярная тахикардия.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (34.0%/5.3%); часто - лихорадка, фебрильная нейтропения, аллергические реакции и присоединение вторичных инфекций без нейтропении.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации пеметрекседа и цисплатина с добавлением фолиевой кислоты и витамина В12, изложены ниже в соответствии со следующей частотой: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (<1% и >0.1), редко (<0.1%).

В скобках указана частота токсичности в процентах всех степеней/из них 3-4 степени соответственно.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения (53.0%/14.9%), нейтропения (56.0%/23.2%), анемия (33.0%/5.6%); тромбоцитопения (23.2%/5.4%).

Со стороны органов пищеварения: очень часто - тошнота (82.1%/11.9%), рвота (56.5%/10.7%), анорексия (26.6%/2.4%), стоматит/фарингит (23.2%/3.0%), диарея (16.7%/3.6%), запор (21.0%/0.8%); часто - диспепсия, повышение уровня аланинтрансферазы (АЛТ), аспартаттрансферазы (ACT) и гаммаглютамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение (16.1%/0.6%), алопеция (11.9%/0%).

Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная нейропатия (10.1%/0%), часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная нейропатия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение уровня креатинина (10.7%/0.8%), снижение клиренса креатинина (16.1%/0.6%); часто - почечная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.

Со стороны органов дыхания: часто - боли в грудной клетке

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость (47.6%/10.1%); часто конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, инфекция, повышение температуры, крапивница.

Постмаркетинговые данные:

Со стороны органов дыхания: редко - интерстициальные пневмониты.

Со стороны органов пищеварения: редко - колиты.

Передозировка
Ожидаемые осложнения передозировки включают угнетение костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Также могут наблюдаться присоединение вторичных инфекций, диарея, воспаление слизистых оболочек, сыпь. Лечение: симптоматическое, включая немедленное применение лейковорина или тимидина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Совместное применение с нефротоксичными препаратами и/или веществами, выводящимися почками, может снизить клиренс пеметрекседа.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что пеметрексед минимально взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.

Фармакокинетика пеметрекседа не меняется при применении фолиевой кислоты внутрь, витамина В12 внутримышечно и при комбинированном применении с цисплатином. Общий клиренс платины не нарушается при применении пеметрекседа.

Пеметрексед можно применять совместно с ибупрофеном (по 400 мг 4 раза в день) у больных с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 80 мл/мин). При назначении ибупрофена вместе с пеметрекседом у больных с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) необходимо соблюдать осторожность.

Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не рекомендуется применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с коротким периодом полувыведения в течение 2-х дней перед применением пеметрекседа, в день применения и 2-х дней после применения.

Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с большим периодом полувыведения, все пациенты, получающие НПВС должны прервать их применение минимум за 5 дней до приема пеметрекседа, в день приема и в течение 2-х дней после приема. Если требуется совместное назначение НПВС, пациентам необходим строгий мониторинг токсичности, особенно миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

Пеметрексед несовместим с раствором Рингера лактата и раствором Рингера. Совместное назначение пеметрекседа с другими препаратами и растворами не исследовано и поэтому не рекомендуется.

Особые указания
Препарат АЛИМТА™ должен назначаться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией; обычно миелосупрессия является дозолимитирующей токсичностью.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.

Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять >1 500 в мкл, тромбоцитов >100 000 в мкл. Назначение фолиевой кислоты и витамина В12 снижает токсичность пеметрекседа и необходимость редукции дозы при гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, таких как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени.

Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, так как влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.

Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 500 мг во флаконе. По одному флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
Список Б. При температуре 15-25°С в местах, недоступных для детей. Приготовленный раствор: при температуре 2-8°С или 15-25 ° С не более 24 часов.

Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Название и адрес производителя
«Лилли Франс С. А. С», Франция
"Lilly France S. A. S." Rue du Colonel Lilly, 67640 Fegersheim, France «Лилли Франс С. А. С.» Ру ду Колонел Лилли, 67640 Фегершейм, Франция

Представительство в России
Московское представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария 123317, Москва, Пресненская наб., д. 10