ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

АВАНДАГЛИМ

AVANDAGLIM

Регистрационный номер: ЛСР-009447/08-090710

Торговое название препарата: Авандаглим

Международное непатентованное название (МНН): росиглитазон + глимепирид

Лекарственная форма: таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав:
Активные вещества: росиглитазон в форме малеата, эквивалентный 4 мг или 8 мг росиглитазона, глимепирид 4 мг;
Вспомогательные вещества гранул росиглитазона и глимепирида: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (НРМС) ЗсР
Вспомогательные вещества - экстрагранулярные наполнители: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки 4 мг/мг- Opadry^® коричневый 03В267184;
Оболочка таблетки 8 мг/4 мг - Opadry^® красный 03В253474;
Оболочка Opadry содержит: гипромеллоза (НРМС) 6сР (Е464), титана диоксид (Е171, CI 77891), краситель железа оксид красный (Е172, CI 77491), краситель железа оксид черный (Е172, CI 77499, в таблетках 4 мг/4 мг), макрогол 400.

Описание:
4 мг / 4 мг: розовые, покрытые плёночной оболочкой, треугольные со скругленными краями таблетки с оттиском gsk на одной стороне и 4/4 с другой стороны; белые на изломе.
8 мг / 4 мг: красные, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые треугольные со скругленными краями таблетки с оттиском gsk на одной стороне и 8/4 с другой стороны; белые на изломе.

Фармакотерапевтическая группа: Гипогликемическое средство для перорального применения комбинированное
Код ATX A10BD04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Механизм действия
В состав Авандаглима входят два действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, в основном, усиливая высвобождение инсулина функционирующими бета-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.
Дальнейшая информация отражает свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.
Росиглитазон.
Селективный и мощный агонист PPAR-гамма рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы - гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Он улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.
Глимепирид
Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими бета-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида натощак. Однако, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном применении до конца не ясен.

Фармакодинамика
Росиглитазон
Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию бета-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.
В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.
Глимепирид
У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 0,6 мг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепипида.
Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 минут до еды или непосредственно перед приемом пищи.
Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 часов. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек [клиренс креатинина (КК) меньше 80 мл/мин]. Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.

Фармакокинетика
Авандаглим
Повторный прием росиглитазона (8мг/сут) не оказывает значительного влияния на фармакокинетику глимепирида при его однократном приеме (4мг). Однократная доза (4мг) глимепирида не оказывает клинически значимого эффекта на равновесную фармакокинетику росиглитазона (8мг/сут).
В исследовании биоэквивалентности Авандаглима (4мг/4мг) по таким показателям как площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) и максимальная концентрация (Сmax росиглитазона было показано, что при однократном приеме комбинированного препарата Авандаглима он был биоэквивалентен росиглитазону в дозе 4 мг при одновременном приеме с глимепиридом в дозе 4 мг натощак.
AUC глимепирида при однократном приеме Авандаглима натощак в дозе 4мг/4мг была биоэквивалентна таковой при одновременном приеме глимепирида с росиглитазоном.
Степень всасывания росиглитазона и глимепирида при приеме Авандаглима после еды была эквивалентна таковой при одновременном применении их в виде отдельных препаратов.
Дальнейшая информация отражает фармакокинетические свойства индивидуальных компонентов Авандаглима.

Всасывание
Росиглитазон
Абсолютная биодоступность росиглитазона после приема внутрь 4 или 8 мг составляет около 99%. Сmах росиглитазона достигается примерно через 1 ч после его приема внутрь.
В диапазоне терапевтических доз концентрации росиглитазона в плазме приблизительно пропорциональны его дозе.
Прием росиглитазона с пищей не изменяет AUC, но по сравнению с приемом натощак наблюдается небольшое снижение Сmax (примерно на 20-28 %) и увеличение времени достижения Сmax (1,75 ч). Эти небольшие изменения клинически незначимы, в связи с чем росиглитазон можно принимать независимо от еды. Увеличение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию росиглитазона.
Глимепирид.
После приема внутрь глимепирид полностью (100%) всасывается в желудочно-кишечном тракте. Исследования с участием здоровых людей, принимавших глимепирид внутрь однократно или пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших глимепирид внутрь регулярно показали, что значительная его часть всасывается в течение 1 часа после приема, время достижения Сmax 2-Зчаса.

Связывание с белками плазмы крови и распределение
Росиглитазон.
Объем распределения росиглитазона равен примерно 14 л, а общий плазменный клиренс составляет около 3 л/ч у здоровых добровольцев. Высокая степень связывания с белками плазмы - около 99.8 %, не зависит от концентрации препарата и возраста пациента. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Глимепирид.
При внутривенном введении здоровым добровольцам объем распределения равен 8,8л (113мл/кг), общий клиренс составлял 47,8 мл/мин. Связывание с белками - более 99,5%.

Метаболизм
Росиглитазон
Подвергается интенсивному метаболизму, выводится в виде метаболитов. Главными путями метаболизма являются N-деметилирование и гидроксилирование, сопровождаемые конъюгированием с сульфатом и глюкуроновой кислотой. Метаболиты росиглитазона не обладают фармакологической активностью.
Исследования in vitro показали, что росиглитазон метаболизируется преимущественно ферментом CYP2C8 и в гораздо меньшей степени-ферментом CYP2C9.
В условиях in vitro росиглитазон не оказывает значимого ингибирующего действия на ферменты CYPIA2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP4A, и поэтому маловероятно, что in vivo он будет вступать в значимые метаболические взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются этими ферментами системы цитохрома Р450. In vitro росиглитазон умеренно ингибирует фермент CYP2C8 (ингибирующая концентрация (IC50) составляет 18 мкмоль) и слабо ингибирует фермент CYP2C9 (IC50 равна 50 мкмоль). Исследование взаимодействия росиглитазона с варфарином in vivo показало, что росиглитазон не взаимодействует с субстратами фермента CYP2C9.
Глимепирид
Глимепирид полностью метаболизируется путем окисления как при внутривенном введении, так и после приема внутрь. Основными его метаболитами являются циклогексилгидроксиметил-дериват (Ml) и карбоксильное производное (М2). Биотрансформация глимепирида до производного Ml происходит при участии фермента CYP2C9. Ml в дальнейшем метаболизируется до М2 одним или несколькими цитозольными ферментами. Ml, в отличие от М2 обладает 1/3 фармакологической активности глимепирида. Клиническая значимость гипогликемического действия Ml не ясна.

Выведение
Росиглитазон.
Общий плазменный клиренс росиглитазона составляет около 3 л/ч, а конечный период его полувыведения равен примерно 3-4 ч. В настоящее время нет данных о кумуляции росиглитазона при его приеме один или два раза в сутки. Около двух третей принятой внутрь дозы росиглитазона выводится почками, приблизительно 25% выводится кишечником. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. Конечный период полувыведения составляет около 130 ч, что свидетельствует об очень медленном выведении метаболитов. При повторном приеме внутрь росиглитазона не исключена кумуляция его метаболитов в плазме, в частности, основного метаболита (парагидроксисульфата), концентрация которого, предположительно, может увеличиться в 5 раз.
Глимепирид.
Период полувыведения глимепирида составляет приблизительно 5-8 ч. После приема внутрь глимепирида, меченного изотопом С¹⁴, около 60% введенной дозы выводится с мочой на 7 день, 80-90% в виде Ml и М2. Около 40% введенной дозы выводится с калом, до 70% в виде Ml и М2. В неизменном виде не обнаруживается ни в моче, ни в кале. При внутривенном пути введения не наблюдается признаков выведения глимепирида или его метаболита Ml с желчью.

Особенности фармакокинетики росиглитазона у различных групп пациентов
Пол
Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у мужчин и женщин.
Пожилые пациенты
Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона и глимепирида у пожилых и взрослых пациентов без нарушения функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек
Не отмечено значительных различий в фармакокинетике росиглитазона у пациентов с нарушением функции почек или терминальной стадией заболеваний почек при хроническом гемодиализе.
Нет данных о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ. У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 22мл/мин) удавалось поддерживать адекватный контроль уровня глюкозы при дозе только 1мг/сут.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью В/С) Сmax и AUC были в 2-3 раза выше, что является результатом повышенного связывания с белками плазмы и снижением клиренса росиглитазона.
Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Показания к применению

• Сахарный диабет типа 2
  Авандаглим назначают для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины.
• Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к росиглитазону, глимепириду или другим препаратам сульфонилмочевины или сульфонамидов; или любому другому компоненту препарата;
• Сердечная недостаточность (I - IV функционального класса по классификации NYHA);
• Острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST);
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе;
• Нарушение функции печени;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома;
• Непереносимость галактозы, лактазная недостаточность (синдром Лаппа) или нарушения всасывания глюкозы-галактозы;
• В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано;
• Совместное применение с инсулином

Применение при беременности и лактации.
Беременность.
Сообщалось о способности росиглитазона проникать через плаценту у человека и обнаруживаться в тканях плода. В настоящее время нет достаточных данных по применению Авандаглима у беременных женщин. В течение беременности женщинам, страдающим диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Беременным женщинам назначение Авандаглима не показано.
Лактация
В настоящий момент нет достаточных данных о применении Авандаглима у кормящих женщин, поэтому Авандаглим не следует применять при кормлении грудью. Неизвестно проникает ли Авандаглим в грудное молоко. Кормящим женщинам, страдающим сахарным диабетом, обычно рекомендуется назначать инсулин. Назначение Авандаглима кормящим женщинам не показано.

Способ применения и дозы
Режим дозирования Авандаглима подбирается и устанавливается индивидуально. Необходимо учитывать индивидуальный текущий гликемический контроль у пациента и риск развития гипогликемии.
Авандаглим следует принимать один раз в день во время еды.
Взрослые.
При переходе от терапии росиглитазон + глимепирид в виде монопрепаратов к комбинированному препарату (Авандаглиму) начальная доза комбинации должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и глимепирида.
При недостаточном контроле гликемии при приеме монопрепаратов глимепирида в дозе 4 мг/сут начальная доза Авандаглима составляет 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида.
Пациентам с недостаточным контролем гликемии, находящимся на лечении другими препаратами сульфонилмочевины (кроме хлорпропрамида) в дозировке как минимум половины от максимальной дозы, к лечению добавляют росиглитазон в дозировке 4 мг/сут, по достижении адекватного контроля гликемии можно переходить на лечение Авандаглимом в дозе 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида 1 раз в день.
Суточная доза Авандаглима может быть увеличена для поддержания индивидуального гликемического контроля у пациента. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для глимепирида. В случае необходимости, увеличение дозы росиглитазона возможно только по прошествии 8 недель применения. Титрование дозы ведется до максимальной суточной дозы 8 мг росиглитазона/4 мг глимепирида. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.
Потребность в глимепириде может уменьшаться на протяжении терапии. В случае гипогликемии необходимо уменьшить дозу глимепирида или полностью отменить его. Коррекция доз одного из компонентов Авандаглима, росиглитазона или глимепирида, может потребоваться при сочетанном применении его с другими препаратами.
Дети
В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.
Пожилые пациенты
Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.
Пациенты с нарушениями функции почек
  Легкая и умеренная почечная недостаточность (КК 30-80мл/мин)
У пациентов при переходе от терапии другими препаратами сульфонилмочевины к терапии Авандаглимом имеется повышенный риск гипогликемии, поэтому в таких случаях рекомендуется соответствующее наблюдение.
  Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин)
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью Авандаглим противопоказан.
Данные о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ, отсутствуют.
Пациенты с нарушениями функции печени
Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

Нежелательные реакции
Частота нежелательных реакции определена следующим образом: очень часто (более или равно 1/10). часто (более или равно 1/100 и менее 1/10). иногда (более или равно 1/1000 и менее 1/100), редко (более или равно 1/10 000 и менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10 000), включая отдельные сообщения.
Авандаглим:
Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.
Ниже изложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.
Росиглитазон:
Данные, полученные в клинических исследованиях:
Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона.
Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследовании, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов.
Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

Со стороны кроветворения и лимфатической системы:
Анемии
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
Лейкопения
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Тромбоцитопения
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Гранулоцитопения
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
* - часто дозозависема, от легкой до умеренной степени тяжести.
Со стороны метаболизма:
Гиперхолестеринемия*
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Редко
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
Гипертриглицеридемия
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Гиперлипидемия
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
Увеличение массы тела**
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
Повышение аппетита
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Иногда
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Иногда
Гипогликемия***
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Очень часто
* - общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. ** - увеличение массы тела, в основном, дозозависимо. Возможно, связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. *** - гипогликемии, и основном, умеренной или слабой степени, дозозависима при комбинированном лечении с сульфонилмочевиной или инсулином.
Со стороны нервной системы:
Головокружения
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Головная боль
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Сердечная недостаточность/отек легких*
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с метформином+производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином+производные сульфонилмочевины)	Часто
Ишемия миокарда**
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
* - сердечная недостаточность/отек легких. Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным но применении инсулина или производных сульфонилмочевины. Число наблюдении не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам находящимся на инсулинотерапии. ** - Более высокая частота событий, связанных с ишемией миокарда наблюдалось у пациентов, получавших инсулинотерапию, при добавлении росиглитазона. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Исследовательский ретроспективный анализ 42, в основном, краткосрочных клинических исследований, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными препаратам). Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широко масштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, не отмечено увеличении риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосудистых неходок (средний период наблюдения 5.5 лет), сравнивающем росиглатазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена. В ретроспективном анализе, описанном выше, увеличение частоты серьезных нежелательных явлений, связанных с ишемией миокарда отмечалось у пациентов получавших росиглитазон по сравнению с другими группами, которые также использовали нитраты. Малое количество пациентов, получавших терапию нитратами в этих исследованиях, затрудняло интерпретацию этого наблюдения. В долгосрочном рандомизированном, проспективном исследовании, с верифицированными кардиоваскулярными исходами не было различий в отношении первичного исходи: смерти или госпитализации по сердечно-сосудистой причине у небольшого количества пациентов исходно получавших терапию нитратами. Росиглитазон не рекомендуется применить у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Запоры*
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Редко
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Редко
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
* - запоры обычно были легкими или умеренными.
Со стороны костно-мышечшш системы:
Переломы костей*
Росиглитазон (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон (по сравнению с глибенкламидом)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с сульфонилмочевиной+метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с метформином+производными сульфонилмочевины)	Часто
Миалгия
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Часто
* - большинство сообщений касались переломов верхних конечностей н дистальных переломов нижних конечностей.
Со стороны организма в целом:
Отеки
Росиглитазон (по сравнению с плацебо)	Часто
Росиглитазон+Метформин (по сравнению с метформином)	Часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины (по сравнению с производными сульфонилмочевины)	Очень часто
Росиглитазон+Производные сульфонилмочевины+Метформин (по сравнению с производными сульфонилмочевины+метформин)	Очень часто
* - В основном, дозозависимые, от легкой до умеренной степени тяжести, чаше отмечались при комбинированном лечении с производными сульфонилмочевины или инсулином.

Данные, полученные в постмаркетинговый период.
Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратам.
Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.
Со стороны иммунной системы:
Очень редко - Анафилактические реакции
Со стороны сердечно-сосудистой системы:
Редко Сердечная нсдостаточность/отек легких
Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликимическими средствами.
Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышался у страдающих сахарным диабетом по сравнению с лицами, не страдающими диабетом.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редко отмечались сообщения о дисфункции печени, сопровождающейся повышением уровня печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
очень редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд
Со стороны органов зрения:
очень редко - макулярный отек
Глимепирид
Данные, полученные из клинических исследований и в постмаркетинговый период.
Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщении о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.
Со стороны системы кроветворении и лимфатической системы:
очень редко - тромбоцитопения;
редко-лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны метаболизма:
часто - Гипогликемия
очень редко - Гипонатриемия
Со стороны органов зрения:
очень редко - Нарушения зрения
Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови.
Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто - тошнота
очень редко - желудочно-кишечные расстройства
Желудочно-кишечные симптомы включали рвоту, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарею.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко - повышение уровня печеночных ферментов
очень редко - нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью
Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени,включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины в том числе глимепирид.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь)
очень редко - аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации
Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.

Особые указании
Сахарный диабет типа 1
Авандаглим эффективен только в присутствии инсулина и поэтому его не следует использовать для лечения больных сахарным диабетом типа 1.
Женщины пременопаузного возраста с отсутствием овуляций.
Вследствие способности росиглитазона повышать чувствительность к инсулину, лечение Авандаглимом женщин в пременопаузе с ановуляцией и резистентностью к инсулину (например, пациенток с синдромом поликистоза яичников) может привести к возобновлению овуляции. Такие пациентки могут забеременеть.
Сердечно-сосудистые заболевания.
Росиглитазон, как и остальные тиазолидиндионы, в некоторых случаях могут вызывать развитие или ухудшать течение хронической сердечной недостаточности. После начала терапии Авандаглимом и подбора нужной дозировки необходим тщательный контроль за состоянием пациента в отношении развитии симптомов сердечной недостаточности (быстрое и чрезмерное увеличение массы тела, одышка, отеки).
Применение Авандаглима противопоказано при сердечной недостаточности (I-IV функционального класса по классификации NYHA). При развитии симптомов сердечной недостаточности следует рассмотреть возможность отмены Авандаглима и назначить терапию в соответствии с действующими стандартами лечения сердечной недостаточности.
Пациенты с острым коронарным синдромом (ОКС) не включались в клинические исследования. Назначение росиглитазона. также как и других пероральных гипогликемических препаратов противопоказано при ОКС, особенно принимая во внимание повышение риска развития сердечной недостаточности при ОКС. В течение острой, фазы необходимо отменить прием росиглитазона.
Данные о способности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны.
Исследовательский ретроспективный анализ 42, в основном, краткосрочных клинических исследований, говорит о связи между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда в плацебо-контролируемых исследованиях, но не в сравнении с активными препаратами
Повышенный риск развития ишемического поражении миокарда наблюдался у пациентов, находившихся во время клинических исследований на базисной терапии нитратами.
Риск развития ишемии миокарда не подтвердился в отдельных широкомасштабных, более длительных исследованиях. Особенно важно, не отмечено увеличения риска в проспективном клиническом исследовании сердечно-сосуднстых исходов (средний период наблюдения 5,5 лет), сравнивающем росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной.
Связь между приемом росиглитазона и развитием ишемии миокарда не установлена.
В настоящее время нет достоверных данных о снижении риска макроваскулярных осложнений сахарного диабета 2 типа при приеме пероральных гипогликемических препаратов, в том числе тиазолидиндионов. Так как у больных сахарным диабетом 2 типа повышается риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), независимо от выбора гипогликемического препарата, необходимо принимать соответствующие меры для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Пациенты с офтальмологическими нарушениями.
В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о первичных случаях или случаях ухудшения диабетического макулярного отека со снижением остроты зрения при применении росиглитазона. Многие из этих пациентов отмечали периферические отеки. В некоторых случаях зрительные нарушения проходили полностью или улучшались после отмены препарата. Необходимо обращать особое внимание на возможность развития макулярного отека у пациентов, отмечающих нарушения остроты зрения.
Регуляция уровня глюкозы в крови
В стрессовой ситуации (например, травма, хирургическое вмешательство, инфекция) регуляция уровня глюкозы в крови может нарушаться. в таком случае для поддержания хорошего метаболического контроля необходима временная коррекция дозы гипогликемических препаратов или назначение инсулина.
При появлений факторов риска развития гипогликемии. включая почечную недостаточность, недостаточную массу тела, недостаточное питание или одновременное применение определенных препаратов может потребоваться коррекция дозы глимепирида или терапии в целом. Это относится и к периодам возникновения каких-либо заболевании в течение терапии или изменения стиля жизни пациента.
Влияние на состояние костной ткани
В долгосрочных исследованиях, было, отмечено увеличен не частоты переломов у пациентов, особенно у женщин, принимающих росиглитазон. Большинство зарегистрированых сообщений в группе росиглитазона касались переломов верхних конечностей и дистальных переломов нижних конечностей. У женщин увеличение частоты переломов было зарегистрировано после первого года лечения и последующего применения в течение длительного срока. Возможное увеличение риска переломов должно приниматься во внимание при назначении росиглитазона. Необходим мониторинг состояния костной ткани и поддержание ее здоровья в соответствии с принятыми стандартами терапии.
Гемолитическая анемия
Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) препаратами производных сульфонилмочевины может привести к развитию гемолитической анемии.
Вследствие того, что глимепирид принадлежит к классу производных сульфонилмочевины, данный препарат должен с осторожностью назначаться пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. В качестве альтернативного лечения должны рассматриваться препараты, не содержащие сульфонилмочевину.
Одновременное назначение с другими препаратами (см. также раздел «Взаимодействия»)
Тщательный контроль глюкозы крови и коррекция дозы росиглитазона или глимепирида могут потребоваться при одновременном назначении Авандаглима с CYP2C8 или CYP2C9 ингибиторами или индукторами.
Непереносимость лактозы
Таблетки Авандаглима содержат лактозу и не должны назначаться пациентам со следующими редкими наследственными заболеваниями: не переносимость галактозы, недостаточность лактазы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Влияние на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами.
Специальных исследований влияния Авандаглима на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами не проводилось. Тем не менее, оценивая способность пациента выполнять задачи, требующие ясности мышления, двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать возможность развития гипогликемии.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 4 мг/4 мг, 8 мг/4 мг. По 14 таблеток в ПВХ/AI блистер. По 1, 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности
2 года. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Адрес производителя:
SmithKIincBeecham Corporation
d/b/a GlaxoSmithKline
1011 Arendell Avenue Zebulon, North Carolina USA
СмитКляйн Бичем Корпорейшен
ди/би/эй ГлаксоСмитКляйн
1011 Аренделл Авеню Зебулон, Северная Каролина США

УПАКОВЩИК
1. «Глаксо Вэллком С.А.», Испания / Glaxo Wellcome S.A., Spain.
Авда де Экстремадура 3,
09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания / Avda de Extremadura 3,
09400 Aranda de Duero Burgos, Spain

Адрес производителя:
Авда де Экстремадура 3,09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания/
Avda de Extremadura 3,09400 Aranda de Duero Burgos Spain

ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ В РФ
ЗАО «ГлаксоСмитКляйн Трейдинг»
121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 3, эт. 5
Бизнес-Парк «Крылатские холмы»