ИНСТРУКЦИЯ
(информация для специалистов)
по медицинскому применению препарата

ПРИМОВИСТ^® (PRIMOVIST^®)

Регистрационный номер:

ЛСР-003252

Торговое название препарата
Примовист

Международное непатентованное название
Гадоксетовая кислота

Лекарственная форма
Раствор для внутривенного введения.

Состав

В 1 мл раствора содержится:
Активное вещество: динатриевой соли гадоксетовой кислоты (Gd-EOB-DTPA) 181,430 мг, что соответствует концентрации 0,25 ммоль/мл.

Вспомогательные вещества:
калоксетовой кислоты тринатриевая соль
трометамол
хлористоводородная кислота
натрия гидроксид
вода для инъекций

Описание
Прозрачный от бесцветного до светло-желтого цвета раствор, свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа
Контрастное средство для МРТ

Код АТХ
V08CA10

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Примовист представляет собой парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния и используется для Т1-взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ) печени. На динамических и отсроченных изображениях Примовист улучшает выявление очаговых поражений печени (в том числе их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и позволяет получить дополнительные данные по характеристике и классификации очаговых поражений печени, увеличивая тем самым достоверность диагноза.

Эффект повышения контрастности обусловлен стабильным комплексом гадолиния - Gd-EOB-DTPA. Парамагнитная эффективность или релаксационная способность, определяемая по влиянию на время спин-решеточной релаксации протонов в плазме, составляет около 8,7 л/ммоль/с при рН 7, температуре 39°С и напряженности магнитного поля 0,47 Т. Она лишь в незначительной степени зависит от напряженности магнитного поля. При сканировании с использованием Т1-взвешенных импульсных последовательностей укорочение времени спин-решеточной релаксации возбужденных атомных ядер, вызванное ионами гадолиния, приводит к увеличению интенсивности сигнала и, таким образом, к повышению контрастности изображения некоторых тканей.

EOB-DTPA образует стабильный комплекс с парамагнитным ионом гадолиния с чрезвычайно высокой термодинамической стабильностью (log K_Gdl = -23,46). Gd-EOB-DTPA является гидрофильным соединением с высокой водорастворимостью. Наличие этоксибензильной группы придает комплексу липофильные свойства.

Физико-химические характеристики готового к использованию раствора препарата Примовист перечислены ниже:

Осмоляльность при 37° С (мОсм/кг воды)	688
Вязкость при 37° С (мПа-с)	1,19
Плотность 37° С (г/мл)	1,0881
рН	7,0

Фармакокинетика

• Распределение

После внутривенного введения активное вещество быстро диффундирует в межклеточное пространство. Через семь дней после внутривенной инъекции Gd-EOB-DTPA в организме крысы и собаки определяется существенно ниже 1% полученной дозы, при этом наибольшая концентрация вещества обнаруживается в почках и печени.

Активное вещество не проходит через интактный гематоэнцефалический барьер и лишь в незначительной степени диффундирует через плацентарный барьер.

• Выведение

Период полувыведения Gd-EOB-DTPA из сыворотки человека составляет 1,0 + 0,1 часа и существенно не зависит от полученных доз. Период T1/2 в терминальной фазе равен 1,65 ± 0,23 часа или менее. Наблюдаемая фармакокинетика носит линейный характер вплоть до дозы 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) массы тела.

Gd-EOB-DTPA полностью выводится из организма в равном соотношении через почки и гепатобилиарную систему.

• Характеристики у пациентов

При тяжелых нарушениях функций почек и печени характер экскреции изменяется соответствующим образом. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени период полувыведения из сыворотки увеличивается в незначительной степени, тогда как у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (нуждающихся в гемодиализе) период полувыведения заметно возрастает.

Показания к применению
Вводимый внутривенно Примовист предназначен исключительно для диагностических целей.

Примовист представляет собой парамагнитное контрастное средство на основе гадолиния и используется для Т1-взвешенной магнитно-резонансной визуализации (МРВ) печени. На динамических и отсроченных изображениях Примовист улучшает выявление очаговых поражений печени (в том числе их количества, размера, сегментарного распределения и визуализации) и позволяет получить дополнительные данные по характеристике и классификации очаговых поражений печени, увеличивая тем самым достоверность диагноза.

Противопоказания
Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью
Пациенты с аллергическими/псевдоаллергическими реакциями на любой аллерген в прошлом, а также пациенты с бронхиальной астмой могут подвергаться повышенному риску развития тяжелых реакций. Большинство этих реакций отмечаются в пределах получаса после введения препарата. Тем не менее, как и при использовании других контрастных средств этого класса, в редких случаях возможно развитие отсроченных реакций (от нескольких часов до дней).

• Сердечно-сосудистая патология

Данные по введению Примовиста пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями ограничены, поэтому в этих случаях необходимо соблюдать осторожность.

Применение во время беременности, при кормлении грудью и в педиатрической практике

• Беременность

Исследования на животных не выявили риска тератогенного действия или влияний на фертильность, эмбриональное, а также на пре- и постнатальное развитие. Примовист следует вводить беременным женщинам только после всесторонней оценки соотношения польза/риск.

• Лактация

Испытания на животных показали, что Примовист в минимальном объеме (менее 0,5% полученной дозы) попадает в грудное молоко. Примовист следует вводить кормящим женщинам только после всесторонней оценки соотношения польза/риск.

• Дети до 18 лет

Клинический опыт применения у пациентов младше 18 лет отсутствует.

Способ применения и дозы

• Общие правила проведения процедуры
Необходимо соблюдать общепринятые меры предосторожности при проведении магнитно-резонансной томографии. Не рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии при наличии у пациента кардиостимулятора и/или ферромагнитных имплантатов.

В течение двух часов перед обследованием пациент должен воздерживаться от приема пищи для снижения риска аспирации, поскольку все контрастные средства могут вызывать такие побочные действия как тошноту и рвоту.

По возможности, во время введения контрастного средства пациент должен находиться в горизонтальном положении. После инъекции следует наблюдать за состоянием пациента в течение, по крайней мере, 30 минут, поскольку опыт использования контрастных средств показывает, что большинство нежелательных явлений развивается в этот период.

• Дозы

Примовист представляет собой готовый к употреблению водный раствор, который вводится в неразведенном виде путем внутривенной болюсной инъекции со скоростью примерно 2 мл/сек посредством иглы большого диаметра или постоянного катетера (рекомендуемый размер 18-20 G). После инъекции контрастного средства внутривенную канюлю следует промыть 0,9% раствором хлорида натрия.

Рекомендуемая доза Примовиста составляет:

Взрослые:
0,1 мл/кг Примовиста (что соответствует 25 мкмоль/кг массы тела).

Визуализация:
После болюсной инъекции Примовиста динамическая визуализация в артериальной, портовенозной и равновесной фазах позволяет получить неодинаковую временную картину контрастирования разных типов поражений печени. Эта информация дает возможность классифицировать выявленные образования (доброкачественные/злокачественные) и описать их специфические характеристики. Такой способ дополнительно улучшает визуализацию гиперваскулярных поражений печени.

Отсроченная (гепатоцитарная) фаза начинается примерно через 10 минут после инъекции (в подтверждающих исследованиях большинство данных были получены через 20 минут после инъекции), при этом период визуализации длится не менее 120 минут. У пациентов, которым требуется гемодиализ, а также у пациентов с повышенным уровнем билирубина (>3 мг/дл) период визуализации сокращается до 60 минут.

Контрастирование паренхимы печени в ходе гепатоцитарной фазы помогает определить количество пораженных участков печени, их сегментарное распределение, визуализацию и границы, улучшая, таким образом, выявляемость поражений. Различие поражений печени по характеру динамики контрастирования/вымывания контрастного вещества позволяет получить дополнительную информацию.

Печеночная экскреция Примовиста обеспечивает контрастирование желчевыводящей системы.

Побочное действие
Ни одна из отдельных побочных реакций не отмечалась с частотой, превышающей уровень «нечасто».

Большинство побочных явлений было легкой и умеренной интенсивности. Исходя из данных по более, чем 1400 пациентам, отмечались следующие нежелательные явления, которые классифицировались исследователями как (возможно, вероятно и бесспорно) связанные с использованием препарата.

В представленной ниже таблице нежелательные реакции распределены по системам организма.

Побочные эффекты
Класс системы органов	Нечасто (> 1/1000, < 1/100)	Редко (< 1/1000)
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль Головокружение Парестезия Извращение вкуса Паросмия	Вертиго (вестибулярное головокружение) Акатизия Тремор
Сердечно-сосудистые нарушения	Повышение артериального давления Приливы жара	Блокада ножки пучка Гиса Сердцебиение
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка Затруднение дыхания
Желудочно-кишечные нарушения	Рвота Тошнота	Сухость во рту Неприятные ощущения во рту Повышенное слюнообразование
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь Зуд*	Макулопапулезная сыпь Повышенное потоотделение
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Боль в спине
Общие нарушения и местные реакции	Боль в груди, Реакции (различного рода)** в месте инъекции Чувство жара	Озноб Ощущение дискомфорта Чувство усталости Недомогание Неприятные ощущения

* Зуд (генерализованный зуд, зуд в глазах)
** Реакции (различного рода) в месте инъекции: экстравазация в месте инъекции, ощущение жжения в месте инъекции, ощущение холода в месте инъекции, ощущение раздражения в месте инъекции, боль в месте инъекции.

В очень редких случаях могут иметь место анафилактоидные реакции, в том числе шок.
После введения Примовиста менее чем у 1% пациентов отмечалось небольшое повышение сывороточных уровней железа и билирубина, которые, тем не менее, возвращались к первоначальным значениям в пределах 1-4 дней без каких-либо симптомов.

Дополнительные побочные реакции, сведения о которых спонтанно поступили в постмаркетинговом периоде.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Нарушения со стороны нервной системы.
В редких случаях сообщалось о тахикардии и беспокойстве.
Так как эти данные поступали спонтанно, частота этих побочных реакций не может быть определена. Однако поскольку их не наблюдали в процессе клинических испытаний, в которых участвовали более 1700 пациентов, можно считать, что они происходят редко (< 1/1000).

Передозировка
Исходя из результатов проведенных на животных исследований острой токсичности, риск острой интоксикации при использовании Примовиста отсутствует.

Максимальная доза в 0,4 мл/кг (100 мкмоль/кг) массы тела, которую испытывали на предмет использования при МРВ, хорошо переносилась. Среди ограниченного числа пациентов в ходе клинических исследований испытывалась доза 2 мл/кг (500 мкмоль/кг) массы тела. У этих пациентов наблюдалась повышенная частота побочных эффектов, но каких-либо дополнительных побочных действий обнаружено не было.

Ввиду малого объема (макс. 10 мл) и крайне низкой абсорбции Примовиста в ЖКТ, а также исходя из данных по острой токсичности, интоксикация вследствие случайного приема контрастного вещества внутрь крайне маловероятна.

• Лечение

При случайном введении чрезмерных доз вещества пациентам с выраженной почечной или печеночной недостаточностью Примовист может быть удален из организма путем гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и прочие виды взаимодействий
Анионные препараты, выделяющиеся, главным образом, с желчью (например, рифампицин), могут конкурировать с Примовистом в процессе его выделения печенью, изменяя характер контрастного усиления. Исследования на животных показали, что соединения, принадлежащие к классу рифамицинов, блокируют захват Gd-EOB-DTPA клетками печени, тем самым снижая эффект контрастирования печени. В этом случае ожидаемая польза от введения Примовиста может проявиться не в полной мере. О взаимодействиях с другими лекарственными средствами неизвестно.

• Эффекты повышенного уровня билирубина или ферритина у пациента

Повышенный уровень билирубина или ферритина может уменьшить эффект контрастирования печени Примовистом.

• Взаимодействие с диагностическими тестами

При определении содержания железа в сыворотке комплексометрическими методами (например, методом комплексации с ферроцином) в период до 24 часов после обследования с Примовистом могут получаться ложные значения из-за наличия свободного комплексообразующего вещества в растворе контрастного средства.

• Несовместимость

Ввиду отсутствия исследований на предмет совместимости, данный медицинский препарат не должен смешиваться с другими лекарственными средствами.

Особые указания

• Гиперчувствительность

Как и для других препаратов этого класса, введение Примовиста может быть связано с развитием реакций гиперчувствительности/аллергических реакций или других проявлений идиосинкразии, характеризующихся сердечно-сосудистыми, дыхательными или кожными проявлениями.

Возможны тяжелые реакции, в том числе анафилактический шок (см. Побочное действие).

Как и при проведении других диагностических процедур с контрастными средствами, рекомендуется послепроцедурное наблюдение за пациентом.

Для лечения реакций повышенной чувствительности необходимы соответствующие лекарственные средства и готовность к проведению экстренных реанимационных мероприятий.

Риск развития реакций повышенной чувствительности возрастает при наличии:

• предшествующих реакций на контрастные средства
• бронхиальной астмы
• аллергических заболеваний

Пациенты, у которых такие реакции развиваются на фоне приема бета- адреноблокаторов, могут быть резистентны к лечению препаратами, обладающими бета-агонистическим действием.

• Нарушение почечной функции

Имеются сообщения о связи нефрогенного системного фиброза (НСФ) с использованием некоторых гадолинийсодержащих контрастных средств у пациентов с острым или хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,783 м²) и острой почечной недостаточностью любой степени тяжести вследствие печеночно-почечного синдрома или в период близкий к трансплантации печени.

Несмотря на то, что при введении диагностической дозы Примовиста системная экспозиция гадолиния является низкой, а также на то, что имеются два пути элиминации (почечный и гепатобилиарный), существует возможность возникновения НСФ после введения Примовиста. Поэтому перед введением Примовиста таким пациентам следует тщательно взвесить отношение польза/риск.

Перед введением Примовиста всем пациентам следует провести обследование на предмет возможного нарушения функции почек с помощью сбора анамнеза и/или проведения лабораторных тестов.

Примовист может быть удален из организма с помощью гемодиализа. У пациентов, у которых уже применялся гемодиализ в момент применения Примовиста, следует быстро начинать проводить гемодиализ после введения Примовиста для того чтобы ускорить элиминацию контрастного вещества.

• Местная непереносимость

Необходимо строго избегать внутримышечного введения препарата, поскольку оно может быть причиной реакций местной непереносимости, включая очаговый некроз.

• Доклинические данные по безопасности

Результаты доклинических исследований введения повторных доз в отношении токсичности, генотоксичности и токсического влияния на репродукцию свидетельствуют об отсутствии какой-либо опасности для людей.

• Привила использования/обращения с лекарственными формами

Данный лекарственный препарат представляет собой готовый к применению раствор, предназначенный только для единичного использования.

Флаконы, содержащие контрастное средство, не предполагают многократного забора доз. Резиновую пробку никогда не следует прокалывать более одного раза. Этот лекарственный препарат следует набирать в шприц непосредственно перед введением пациенту.

Предварительно наполненный шприц следует вынимать из упаковки и готовить для инъекции непосредственно перед обследованием.

Контрастное вещество, не использованное за одно обследование, подлежит уничтожению.

Влияние на возможность управлять автомобилем и использовать механизмы
Не известно.

Форма выпуска
Раствор для внутривенного введения 0,25 ммоль/мл. Флаконы из бесцветного стекла типа 1 (Евр.Фарм. или USP) объемом 6 мл и 10 мл с наполнением 5; 7,5 и 10 мл, укупоренные резиновой пробкой и обкатанные алюминиевым колпачком с цветным пластиковым диском.
Предварительно наполненные шприцы из бесцветного стекла типа 1 (Евр.Фарм. или USP) объемом 10 мл с наполнением 5; 7,5 и 10 мл с плунжером и верхней крышкой из хлорбутилэластомера типа 1 (Евр.Фарм.) черного цвета.
1, 5 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
1, 5 или 10 шприцев в блистерах вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
5 лет. Не использовать по истечении срока годности.

• Срок годности после первого открытия контейнера

Примовист химически и физически стабилен. С точки зрения микробиологии, данный препарат должен быть использован непосредственно после открытия.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Bayer Schering Pharma AG
D-13342 Berlin, Germany
Байер Шеринг Фарма АГ
D-13342 Берлин, Германия

Дополнительную информацию можно получить по адресу:
107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18, стр.2