ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

МИРЦЕРА (MIRCERA^®)

Регистрационный номер:

ЛСР-002182/08

Торговое название препарата: Мирцера^®

Лекарственная форма:

Раствор для внутривенного и подкожного введения

Состав Один флакон (1 мл) содержит: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 50 мкг, 100 мкг, 200 мкг, 300 мкг, 400 мкг, 600 мкг, 1000 мкг вспомогательные вещества: L-метионин, натрия сульфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, маннитол, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида, вода для инъекций. Один шприц-тюбик (0.3 мл) содержит: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 50 мкг, 75 мкг, 100 мкг, 150 мкг, 200 мкг, 250 мкг вспомогательные вещества: L-метионин, натрия сульфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, маннитол, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида, вода для инъекций. Один шприц-тюбик (0.6 мл) содержит: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета 400 мкг, 600 мкг, 800 мкг вспомогательные вещества: L-метионин, натрия сульфат безводный, натрия дигидрофосфата моногидрат, маннитол, полоксамер 188, кислота хлористоводородная разбавленная или раствор натрия гидроксида, вода для инъекций. Описание Прозрачная бесцветная или слегка желтоватого цвета жидкость.

Фармакотерапевтическая группа:

Гемопоэза стимулятор

Код ATX: [BO3XA03]

Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Мирцера - химически синтезированный представитель нового класса активаторов рецепторов эритропоэтина длительного действия. Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета является ковапентным конъюгантом белка, полученного методом рекомбинантной ДНК, и линейного метоксиполиэтиленгликоля (ПЭГ). Метоксиполиэтиленгликоль-зпоэтин бета отличается от эритропоэтина наличием амидной связи между N-концевой аминогруппой или ε-аминогруппой лизина, преимущественно Lys⁵² и Lys⁴⁵, и метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой. Молекулярная масса метоксиполиэтилен-гликоль-эпоэтин бета составляет примерно 60 кДа, включая 30 кДа молекулярную массу ПЭГ.
Мирцера обладает отличной от эритропоэтина активностью на уровне рецептора и характеризуется более длительной ассоциацией с рецептором и более быстрой диссоциацией от рецептора, сниженной специфической активностью in vitro и повышенной активностью in vivo, а также увеличенным периодом полувыведения, что позволяет вводить Мирцеру 1 раз в месяц.
Механизм действия
Мирцера стимулирует эритропоэз при взаимодействии с эритропоэтиновыми рецепторами на клетках предшественниках костного мозга.
Клиническая эффективность
У 97.5% пациентов с хроническими заболеваниями почек, не находящихся на диализе, при терапии Мирцерой отмечена коррекция анемии. У 93.3% пациентов с хроническими заболеваниями почек, находящихся на диализе, при терапии Мирцерой отмечена коррекция анемии. У пациентов, находящихся на диализе, при переводе с терапии дарбэпоэтином альфа или эпоэтином на терапию Мирцерой сохраняется стабильный целевой уровень гемоглобина (Нb).
Фармакокинетика
Период полувыведения (T_½) после в/в введения Мирцеры в 15-20 раз продолжительнее, чем при введении рекомбинантного человеческого эритропоэтина.
Клиренс и объём распределения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не зависят от дозы.
Длительное назначение не влияет на клиренс, объём распределения и биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтинабета. Введение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета 1 раз в 4 недели не приводит к значимой кумуляции препарата, коэффициент кумуляции равен 1,03 при введении 1 раз в 4 недели и 1.12- при введении 1 раз в 2 недели. Не выявлено различий в фармакокинетике препарата у больных, получающих и не получающих диализ.
Гемодиализ не оказывает влияниет на фармакокинетику метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета.
Фармакокинетика, фармакодинамика и местная переносимость не зависят от места подкожной инъекции препарата (плечо, передняя поверхность бедра, передняя брюшная стенка).
Абсорбция после подкожного введения
Время достижения максимальной сывороточной концентрации метоксиполиэтилен- гликоль-эпоэтина бета при п/к введении - 72 часа.
Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов, находящихся на диализе, и у пациентов, не находящихся на диализе, составляет 62% и 54%, соответственно.
Распределение
Объём распределения составляет 5 литров.
Экскреция
Период полувыведения (T_½) метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета при в/в введении 134 часа (или 5.6 дней), при п/к введении -139 часов (или 5.8 дней), полный системный клиренс 0.494 мл/ч/кг.
Фармакокинетика у специальных групп пациентов
Печёночная недостаточность: фармакокинетика метоксиполиэтцленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с тяжелой печёночной недостаточностью и у здоровых пациентов не отличается.
Пол, раса, пожилой возраст: не требуется коррекции начальной дозы метоксиполи-этиленгликоль-эпоэтина бета.

Показания
Анемия при хронической почечной недостаточности (по классификации NKF K/DOQI -при хроническом заболевании почек).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтину бета или к любому другому компоненту препарата.
Неконтролируемая артериальная гипертензия.
Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).
С осторожностью
Беременность, период кормления грудью, гемоглобинопатии, печеночная недостаточность, эпилепсия, тромбоцитоз (число тромбоцитов более 500 × 109/л) , поскольку безопасность и эффективность Мирцеры для данных групп изучены недостаточно.

Беременность и период кормления грудью
Безопасность и эффективность Мирцеры для данных групп изучены недостаточно. При беременности и в период кормления грудью Мирцеру следует назначать только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.
На животных Мирцера не оказывает прямого или косвенного вредного действия в отношении беременности, эмбрионального/фетального развития, родов или постнатального развития. Неизвестно, выводится ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с грудным молоком у человека. В исследовании на животных показано, что метокси полиэтилен гли коль-эпоэти н бета выводится с материнским молоком.

Способ применения и дозы
Учитывая более длительный период полувыведения, Мирцера должна вводиться реже, чем другие стимуляторы эритропоэза.
Лечение препаратом Мирцера необходимо начинать только под наблюдением специалиста.
Правша хранения раствора в амбулаторных и стационарных условиях Раствор Мирцеры стерилен и не содержит консервантов. Применять следует только прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор, не содержащий видимых.примесей. Перед введением раствор доводят до комнатной температуры, если препарат хранился в холодильнике. Шприц-тюбик может храниться в течение 1 месяца при комнатной температуре (не выше 30°С) и должен быть использован в течение этого месяца. Флакон может храниться в течение 7 дней при комнатной температуре (не выше 25°С) и должен быть использован в тече-ние этих 7 дней.
Неиспользованный раствор должен быть уничтожен. Каждый флакон или шприц-тюбик можно использовать только однократно. Не встряхивать. Способ применения Препарат можно вводить как подкожно (п/к), так и внутривенно (в/в). Препарат следует вводить п/к в область плеча, переднюю поверхность бедра или переднюю брюшную стенку. Содержание Hb следует контролировать 1 раз в две недели до его стабилизации и периодически после стабилизации. Стандартный режим дозирования Пациенты, не получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время Рекомендуемая начальная доза: 0.6 мкг/кг в/в или п/к 1 раз в 2 недели, целевой показатель гемоглобина >110 г/л (6.83 ммоль/л).
Дозу Мирцеры можно увеличить на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц повышение Hb составляет менее Юг/л (0.621 ммоль/л). Дальнейшее увеличение дозы примерно на 25-50% можно проводить с интервалами 1 раз в месяц до достижения индивидуального целевого содержания Hb.
Дозу Мирцеры уменьшают на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение Hb составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л). Если Hb превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения Hb менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей. При целевом Hb 120 г/л доза препарата изменяется на 25%. После прекращения терапии Hb снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю.
Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.
Пациенты, получающие стимулятор эритропоэза в настоящее время Пациентов, получающих другой стимулятор эритропоэза, можно перевести на терапию Мирцерой с режимом введения 1 раз в месяц или 1 раз в 2 недели п/к или в/в.
Начальная доза: зависит от недельной дозы ранее вводимого препарата - дарбэпо-этина альфа или эпоэтина (альфа или бета) (см. Таблицы1 и 2). Первую инъекцию Мирцеры проводят в день следующей запланированной инъекции ранее применявшегося дарбэпоэтина альфа или эпоэтина (альфа или бета).

Таблица 1. Переход с эпоэтина (альфа или бета)

Предшествующая недельная доза эпоэтина (ЕД/неделя)	Доза Мирцеры
	Один раз в месяц (мкг/месяц)	Один раз в две недели (мкг/2 недели)
<8000	120	60
8000-16000	200	100
>16000	360	180

Таблица 2. Переход с дарбэпоэтина альфа

Предшествующая недельная цоза дарбэпоэтина альфа (мкг/неделя)	Доза Мирцеры
	Один раз в месяц (мкг/месяц)	Один раз в две недели (мкг/2 недели)
<40	120	60
40-80	200	100
>80	360	180

Если для поддержания целевого Hb выше 110 г/л (6.83 ммоль/л) требуется коррекция дозы, то месячную дозу можно изменить на 25%.
Дозу Мирцеры уменьшают на 25-50% от предыдущей, если спустя месяц увеличение Hb составляет более 20 г/л (1.24 ммоль/л). Если Hb превышает 130 г/л (8.07 ммоль/л), то терапию необходимо прервать до снижения Hb до уровня менее 130 г/л (8.07 ммоль/л) и затем возобновить, в дозе 50% от предыдущей. При целевом Hb 120 г/л доза препарата изменяется на 25%.
После прекращения терапии Hb снижается примерно на 3.5 г/л (0.22 ммоль/л) в неделю.
Коррекцию дозы препарата проводят не чаще 1 раза в месяц.
Перерыв в лечении
Лечение анемии, в том числе и терапия препаратом Мирцера, обычно бывает долговременным. Но при необходимости терапия препаратом Мирцера может быть прервана в любой момент.
Пропущенная доза
Пропущенную однократную инъекцию Мирцеры необходимо ввести как можно скорее и далее вводить препарат с предписанной частотой дозирования. Дозирование в особых случаях Печёночная недостаточность: не требуется коррекции начальной дозы препарата и режима дозирования у пациентов с печёночной недостаточностью любой степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): не требуется коррекции начальной дозы препарата.
Инструкция по обращению со шприц-тюбиком

1. Вынуть прозрачную контурную ячейковую упаковку с лекарственным препаратом из картонной пачки, не вскрывая защитную пленку.
2. Тщательно вымыть руки теплой водой с мылом.
3. Снять защитную пленку с контурной ячейковой упаковки, достать шприц-тюбик и прозрачный пластмассовый контейнер с иглой.
4. Удерживая контейнер с иглой, отсоединить колпачок, сделав вращательное движение по часовой стрелке, как показано на рисунке. Снять колпачок с верхней части контейнера с иглой.
   
5. Удерживая шприц-тюбик, снять резиновый наконечник, предварительно согнув и потянув, как показано на рисунке.
   
6. Удерживая прозрачный контейнер с иглой, плотно вставить иглу в шприц-тюбик, как показано на рисунке.
   

Подготовка и проведение инъекции

1. Для введения лекарственного препарата выбрать одно из рекомендуемых мест: передняя брюшная стенка, исключая область вокруг пупка, передняя поверхность середины бедра или наружная поверхность плеча. Не вводить лекарственный препарат в родимые пятна, ткани рубцов, гематомы или в пупок, в места с уплотнениями и/или реакцией после предшествующих инъекций. Следует каждый раз менять места введения препарата. Избегать участков, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.
   
2. Тщательно обработать кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Подождать пока обработанный участок подсохнет.
   
3. Аккуратно удерживая шприц-тюбик, не нажимая на поршень, осторожно снять прозрачный контейнер с иглы.
4. Двумя пальцами собрать кожу в складку в месте предполагаемой инъекции. Ввести иглу в кожную складку под прямым углом.
   
5. Медленно, ввести весь лекарственный препарат, плавно давя на поршень. Не прекращайте давить на поршень шприц-тюбика пока не извлечете иглу из кожи!
   
6. После введения всей дозы вынуть иглу из кожи, не отпуская поршень шприц-тюбика, как показано на рисунке.
   
7. Отпустив поршень, высвободится защитное устройство и закроет иглу.
   
8. Прижать ватным тампоном место введения лекарственного препарата. При необходимости заклеить место инъекции пластырем.

Побочное действие
Следующие категории используются для описания частоты нежелательных реакций: Часто (21/100 и <1/10), редко (>1/1000 и <1/100) и очень редко (2:1/10000 и <1/1000). Примерно у 6% пациентов, получающих Мирцеру, возможно возникновение побочных эффектов, наиболее частым из них является артериальная гипертензия (часто). Побочные реакции легкой или средней степени тяжести, встречающиеся у пациентов, получавших Мирцеру;
со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (часто); тромбоз шунта (редко);
со стороны нервной системы: головная боль (редко), гипертензивная энцефалопатия (очень редко);
со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (очень редко); со стороны кожи и ее придатков: макулопапулезная сыпь (очень редко).
Изменения лабораторных показателей У 7.5% пациентов, получавших терапию Мирцерой, и у 4.4 % пациентов, получавших терапию другими стимуляторами эритропоэза, наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100 × 10⁹/л).

Передозировка
Максимально переносимая доза у пациентов не определялась. Возможен чрезмерный фармакодинамический ответ, т.е. чрезмерный эритропоэз. При высоком уровне гемоглобина необходимо временно прервать терапию Мирцерой (см. «Способ применения и дозы»). При необходимости может быть проведена флеботомия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Полученные до настоящего времени данные не выявили каких-либо взаимодействий Мирцеры с другими препаратами. Проведенный популяционный анализ не выявил признаков влияния других препаратов на фармакокинетику и фармакодинамику Мирцеры. Не следует смешивать метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с другими лекарственными средствами или инъекционными растворами.

Особые указания
До начала и во время лечения Мирцерой необходимо исключить дефицит железа.
Дополнительная терапия железом рекомендуется, если содержание ферритина в сыворотке крови ниже 100 мкг/л или насыщение трансферрина железом ниже 20%.
Отсутствие эффекта: наиболее частыми причинами неполного ответа на лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, являются дефицит железа, воспаление, хроническая кровопотеря, фиброз костного мозга, резкое увеличение концентрации алюминия, обусловленное гемодиализом, дефицит фолиевой кислоты или витамина В₁₂, гемолиз. Если все перечисленные состояния исключены и у больного наблюдается внезапное снижение гемоглобина, ретикулоцитопения и обнаруживаются антитела к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения парциальной красноклеточной аплазии (ПККА). При развитии ПККА терапию Мирцерой необходимо прекратить и пациентов не следует переводить на терапию другими стимуляторами эритропоэза.
Сообщалось о случаях развития ПККА, вызванной антителами к эритропоэтину, на фоне терапии стимуляторами эритропоэза. Антитела обладают перекрестной реакцией со всеми стимуляторами эритропоэза. Не следует переводить на терапию Мирцерой пациентов с подтвержденными антителами к эритропоэтину или подозрением на их наличие.
Артериальная гипертензия: до начала и во время лечения Мирцерой, как и другими стимуляторами эритропоэза, необходимо контролировать АД. Если АД не удаётся контролировать медикаментозно, необходимо снизить дозу или приостановить терапию Мирцерой (см. «Способ применения и дозы»).
Эффект на опухолевый рост: Мирцера, как и другие лекарственные средства, стимулирующие эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов, Эритропоэтиновые рецепторы могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток. Возможно, что средства, стимулирующие эритропоэз, могут стимулировать рост злокачественного образования любого типа. В двух клинических исследованиях, в которых эпоэтины применялись у пациентов с различными злокачественными опухолями, в том числе головы и шеи, молочной железы, наблюдалось увеличение летальности, причины которой неясны.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Исходя из механизма действия и профиля безопасности, Мирцера не обладает таким действием.

Форма выпуска и упаковка
Раствор для подкожного и внутривенного введения, флаконы.
По 50 мкг/1 мл, 100 мкг/1 мл, 200 мкг/1 мл, 300 мкг/1 мл, 400 мкг/1 мл, 600 мкг/1 мл, 1000 мкг/1 мл препарата во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 по ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевым колпачком и закрытые пластмассовой крышкой; цвет крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку; на пачке имеется контроль вскрытия упаковки с указанием места вскрытия.
Раствор для подкожного и внутривенного введения, шприц-тюбики
По 50 мкг/0.3 мл, 75 мкг/0.3 мл, 100 мкг/0.3 мл, 150 мкг/0.3 мл, 200 мкг/0.3 мл, 250 мкг/0.3 мл, 400 мкг/0.6 мл, 600 мкг/0.6 мл, 800 мкг/0.6 мл в шприц-тюбики, корпус которых изготовлен из стекла (гидролитический класс 1 по ЕФ), поршень — из пластмассы, с пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. Цвет поршня соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке шприц-тюбика и на пачке. На круглой рукоятке поршня имеется логотип . С другой стороны шприц-тюбики укупорены наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. Шприц-тюбик помещен в прозрачный защитный пластмассовый контейнер с пружиной. 1 стерильная игла для инъекций помещена в герметично укупоренный пластмассовый контейнер с контролем вскрытия.
1 шприц-тюбик вместе с контейнером с иглой для инъекций помещен в прозрачную контурную ячейковую упаковку, герметично укупоренную. Контурная ячейковая упаковка вместе с инструкцией по применению помещена в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С, в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
Флаконы - 1 год.
Шприц-тюбики - 3 года.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту.

Производитель
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария (флаконы) Рош Диагностике ГмбХ, Германия (шприц-тюбики)
Юридический адрес производителя:
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124,4070 Basel, Switzerland
Рош Диагностике ГмбХ, Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия Roche Diagnostics GmbH, Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Germany
Претензии потребителей направлять no адресу Представительства в Москве: 125445, ул.Смольная, д.24Д