ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

РЕЗОРБА

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: Резорба

Международное непатентованное название: золедроновая кислота.

Лекарственная форма
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
Один флакон содержит:
активное вещество: золедроновая кислота моногидрат 4,26 мг (соответствует золедроновой кислоте безводной 4,0 мг).
вспомогательные вещества: Д-маннитол, натрия цитрат.
Состав растворителя: вода для инъекций

Описание
Лиофилизат -лиофилизат белого или почти белого цвета.
Растворитель - прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор костной резорбции - бисфосфонат.

Код ATX: М05ВА08

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Препарат Резорба относится к новому классу высокоэффективных бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань. Подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.

In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы и рака молочной железы, уменьшает риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток; отмечается антиангиогенная и противоболевая активность.

Золедроновая кислота подавляет также пролиферацию клеток эндотелия человека. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы. После начала инфузии концентрация в сыворотке крови быстро увеличивается, достигая максимальной концентрации (Стах) в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% после 4 ч и на менее чем 1% от Сmах через 24 ч с дальнейшим длительным периодом низких концентраций, не превышающих 0.1% от Стах, до повторной инфузии на 28 день.

Связь с белками плазмы - 56%. Не подвергается метаболизму.

Выводится почками в неизмененном виде в 3 этапа: 1 и 2 фазы - быстрое выведение препарата из системного кровотока, с периодами полувыведения - 0.24 ч и 1.87 ч соответственно, и 3 фаза - длительная, с периодом полувыведения - 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. В течение первых 24 ч в моче обнаруживается 23-55%. Остальное количество препарата связывается с костной тканью, после чего происходит медленное обратное его высвобождение в системный кровоток и выведение почками; с калом выводится менее 3%. Общий плазменный клиренс -2.54-7.54 л/ч. Он не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение длительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Почечный клиренс положительно коррелирует с клиренсом креатинина (КК) и составляет 42-108% от КК, составляющего в среднем 55-113%. У пациентов с тяжелой (КК 20 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (КК 50 мл/мин) клиренс золедроновой кислоты составляет 37 и 72% соответственно от значений клиренса препарата у пациентов с КК 84 мл/мин.

Показания к применению

Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей; остеолитические очаги при множественной миеломе.

Гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

Постменопаузальная форма первичного остеопороза

Сенильная форма первичного остеопороза

Вторичный остеопороз

Противопоказания

Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Беременность и период кормления грудью.

Детский и подростковый возраст (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: при нарушении функции почек, выраженной печеночной недостаточностью (нет данных по применению), у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте.

Способы применения и дозы
Внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе рекомендуемая доза составляет 4 мг, каждые 3-4 недели.

Дополнительно рекомендуется назначать внутрь кальций в дозе 500 мг в сутки и витамин D в дозе 400МЕ в сутки.

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или Зммоль/л), обусловленной злокачественными опухолями рекомендуемая доза составляет 4 мг, однократно. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

При постменопаузальной и сенильной форме первичного остеопороза с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза составляет 4 мг, один раз в год.

Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациенткам с остеопорозом следует дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента(ки) с постменопаузальной или сенильной формой первичного остеопороза.

При вторичном остеопорозе, с целью увеличения минеральной плотности костной ткани, предотвращения переломов тел позвонков и других костей скелета, рекомендуемая доза составляет 4 мг, один раз в год.

Если поступление в организм кальция и витамина D с пищей недостаточно, пациентам с вторичным остепорозом дополнительно назначить препараты кальция и витамина D. Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально в зависимости от состояния пациента, этиологии вторичного остеопороза.

Пациенты с нарушением функции почек
Гиперкалъциемия, обусловленная злокачественными опухолями:
Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки соотношения риск/польза. При концентрации креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4.5 мг/дл, коррекции режима дозирования не требуется.

Костные метастазы распространенных злокачественных опухолей и миеломная болезнь:
Доза золедроновой кислоты зависит от исходного уровня клиренса креатинина (КК), рассчитанного по формуле Cockcroft-Gault. При тяжелых нарушениях функции почек (КК < 30 мл/мин) применять золедроновую кислоту не рекомендуется.

Рекомендуемые дозы при легких или умеренных нарушениях функции почек (значения клиренса креатинина 30-60 мл/мин) приведены ниже.

Исходное значение КК (мл/мин)	Рекомендуемая доза золедроновой кислоты
>60	4,0 мг
50-60	3,5 мг
40-49	3,3 мг
30-39	3,0 мг

Определение концентрации сывороточного креатинина следует определять перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам:

Для пациентов с нормальными исходными значениями креатинина (<1,4 мг/дл) - повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 0,5 мг/дл.

Для пациентов с отклонениями исходного уровня креатинина (>1,4 мг/дл) - повышение содержания креатинина в сыворотке крови на 1 мг/дл.

Терапию золедроновой кислотой возобновляют только после того, как уровень креатинина достигнет значений, превышающих исходную величину не более чем на 10%, в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения.

Побочное действие
Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения. Критерии частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1,000, <1/100), редко - (≥1/10,000, <1/1,000), очень редко (<1/10,000). включая отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия, иногда - тромбоцитопения, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, тремор, чувство тревоги, расстройства сна; редко - спутанность сознания.

Со стороны органов зрения: часто - конъюнктивит; иногда - "размытость" зрения; очень редко - увеит, эписклерит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, анорексия; иногда -диарея, запор, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: иногда - зуд, сыпь (включая эриматозную и макулярную), повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боли в костях, миалгия, артралгия генерализованные боли; иногда - мышечные судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - выраженное повышение или снижение артериального давления; редко - брадикардия.

Со стороны выделительной системы: часто - нарушения функции почек; иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны иммунной системы: иногда - реакции повышенной чувствительности; редко -ангионевротический отек.

Нарушения лабораторных показателей: очень часто - гипофосфатемия; часто -повышение сывороточных концентраций креатинина и мочевины, гипокальциемия; иногда - гипомагниемия, гипокалиемия; редко - гиперкалиемия, гипернатриемия.

Местные реакции: боль, раздражение, отечность, образование инфильтрата в месте введения препарата.

Прочие: часто - лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий общее недомогание, озноб, болезненное состояние, жар), иногда - астения, периферические отеки; боль в грудной клетке, увеличение массы тела.

При лечении пациентов бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, иногда отмечались случаи развития остеонекроза челюсти (обычно после экстракции зуба или другого стоматологического вмешательства).

В очень редких случаях, снижение артериального давления на фоне терапии золедроновой кислотой приводило к обмороку или циркуляторному коллапсу.

Передозировка
При случайной передозировке пациент должен находиться под постоянным наблюдением. В случае возникновения гипокальциемии, сопровождающейся клиническими проявлениями, показано проведение инфузии кальция глюконата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В качестве растворителей нельзя использовать растворы, содержащие кальций, в частности раствор Рингера.

При одновременном применении с противоопухолевыми лекарственными средствами, диуретиками, антибиотиками, анальгетиками клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Бисфосфонаты и аминогликозиды оказывают однонаправленное влияние на концентрацию кальция в сыворотке крови, поэтому при их одновременном назначении повышается риск развития гипокальциемии и гипомагниемии.

Осторожность необходима при одновременном применении золедроновой кислоты с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при внутривенном введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые указания
Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации у пациента. При необходимости рекомендуется введение физиологического раствора перед, параллельно или после инфузии золедроновой кислоты. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

После введения препарата необходим постоянный контроль за концентрацией кальция, магния, фосфора и креатинина в сыворотке крови.

На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты. На фоне терапии золедроновой кислотой следует тщательно следить за функцией почек. К факторам риска возникновения нарушения функции почек относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств и слишком быстрое введение препарата.

Следует иметь в виду, что при назначении других бисфосфонатов пациентам с бронхиальной астмой, чувствительным к ацетилсалициловой кислоте, отмечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты такие случаи пока не зарегистрированы.

На фоне лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту, у онкологических больных описаны случаи развития остеонекроза челюсти в связи с чем до начала лечения бисфосфонатами необходимо предусмотреть стоматологическое обследование и в случае наличия факторов риска (анемия, коагулопатии, инфекции, плохая гигиена или заболевания полости рта, сопутствующая химио- или лучевая терапия, лечение кортикостероидами) провести соответствующие профилактические процедуры. На фоне лечения золедроновой кислотой больным с факторами риска, по возможности следует избегать стоматологических оперативных вмешательств.

Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. По 4 мг во флаконах темного нейтрального стекла, укупоренных резиновыми пробками, закрытых алюминиево-пластиковыми колпачками.

По 5 мл растворителя в ампулах нейтрального стекла, имеющих кольцо натяжения для вскрытия или с точкой разлома или без нее.

По 1 флакону с препаратом и 1 ампуле с растворителем в контурной ячейковой упаковке вместе с ножом для вскрытия ампул или скарификатором ампульным и инструкцией по применению в картонной пачке.

При упаковке растворителя для приготовления раствора в импортные ампулы, имеющие кольцо натяжения для вскрытия, или в ампулы с точкой разлома нож или скарификатор ампульный не вкладывают

Условия хранения
Список Б. При температуре не выше 25°С в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий - 2 года
растворитель - 4 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптек
. По рецепту.

Производитель лиофилизата:
1. ЗАО «Фарм-Синтез»
Адрес: 117312, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 15
Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-ая улица, д.2, стр.9 или
2. ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»
Юридический адрес: 129344, Россия, г. Москва, ул. Енисейская, д.З, корп 4
Адрес производства: 171130, Тверская обл., Вышневолоцкий район, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6А или
3. ООО «Диамед»
Юридический адрес: 123182, Россия, г. Москва, ул. Живописная, д.46, строение 8
Адрес производства: 123183, Россия, г. Москва, ул. Живописная, д.46, строение 8

Производитель растворителя (Вода для инъекций)
1. ЗАО Фарм-Синтез»
Адрес: 117312, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 15
Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-ая улица, д.2, стр.9 или
2. ООО «КОМПАНИЯ «ДЕКО»
Юридический адрес: 129344, Россия, г. Москва, ул. Енисейская, д.З, корп 4
Адрес производства: 171130, Россия, Тверская обл., Вышневолоцкий район, п. Зеленогорский, ул. Советская, д. 6А или
3. ООО «Альтаир»
Юридический адрес: 142100, Россия, Московская область, г. Подольск, ул. Комсомольская, д.1
Адрес производства: 142279, Россия, Московская область, Серпуховский район, пос. Оболенск, здание 31

Организация, принимающая претензии:
ЗАО «Фарм-Синтез»
Адрес: 117312, Россия, г. Москва, ул. Вавилова, д. 15
Юридический адрес: 111024, Россия, г. Москва, Кабельная 2-ая улица, д.2, стр.9