ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

МИКОБУТИН

Регистрационный номер:

Р N013636/01-180908

Торговое название: Микобутин

Международное непатентованное название:

рифабутин

Лекарственная форма:

капсулы

Состав
1 капсула содержит:
Активное вещество: рифабутин 150 мг
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид, желатин, краситель железа оксид красный, титана диоксид. В состав чернил входит: шеллак, соевый лецитин МС THIN, противопенный агент DC 1510, титана диоксид.

Описание
Твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой и основанием красно-коричневого цвета с маркировкой «MYCOBUTIN-Pharmacia & Upjohn». Содержимое - фиолетовый порошок

Фармакотерапевтическая группа:

антибиотик, ансамицин

Код ATX J04AB04

Фармакодинамика

Рифабутин - полусинтетический антибиотик из группы рифамицинов.

Механизм действия связан с угнетением синтеза аминокислот за счет ингибирования ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Рифабутин активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, как чувствительных, так и резистентных к рифампицину штаммов. Его активность в отношении микроорганизмов, устойчивых к рифампицину, объясняется его способностью подавлять включение тимидина в ДНК Mycobacterium tuberculosis. Кроме того, рифабутин активен в отношении нетуберкулезных (атипичных) бактерий, включая Mycobacterium avium intracellular complex (MAC).

Спектр активности рифабутина включает в себя грамположительные и грамотрицательные бактерии.

Фармакокинетика
Рифабутин быстро абсорбируется, и максимальная концентрация препарата в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 2-4 часа после приема внутрь. Уровень препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для М.tuberculosis до 30 часов с момента приема. Как было показано на здоровых добровольцах, при однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом Сmах определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл.

Рифабутин очень активно проникает в клетки. Отношение его внутри- и внеклеточных концентраций варьировалось от 9 в нейтрофилах человека до 15 в моноцитах.

Высокие внутриклеточные уровни, вероятно, имеют ключевое значение для сохранения активности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном почками. Среди 5 известных метаболитов рифабутина основными являются 25-дезацетилрифабутин и 31-гидроксирифабутин. Первый по антибактериальной активности сопоставим с рифабутином. Период полувыведения рифабутина составляет около 35-40 ч.

Показания к применению
Микобутин показан для лечения инфекций, вызванных микобактериями М. tuberculosis, комплексом MAC, а также другими атипичными микобактериями, как М. xenopi (в том 1числе у пациентов с иммунодефицитом). Микобутин показан для

• лечения туберкулеза легких: как впервые выявленного, так и резистентного хронического;
• профилактики инфекций, вызванных комплексом MAC, у больных с иммунодепрессией с количеством СD4-клеток < 200 в мкл;
• лечения диссеминированной инфекцией М. avium у больных со СПИДом.

Противопоказания
Микобутин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к рифабутину или другим рифамицинам (например, рифампицин) в анамнезе.
В связи с недостаточным клиническим опытом применения у беременных, кормящих матерей и детей, Микобутин не должен применяться у этих групп пациентов.

С осторожностью
Печеночная недостаточность, почечная недостаточность.

Способ применения и дозы
Микобутин назначают внутрь один раз в сутки, независимо от приема пищи.

• Туберкулез легких: 150 мг/сут (1 капсула) в течение 6-9 месяцев или в течение 6 месяцев после получения отрицательных результатов анализа. У больных хронически резистентным туберкулезом дозу увеличивают до 300-450 мг/сут (2-3 капсулы).
• Нетуберкулезная микобактериальная инфекция: по 450-600 мг (3-4 капсулы) до 6 месяцев после получения отрицательных культур. Если Микобутин применяется в комбинации с кларитромицином (напр., при лечении МАК), то после первого месяца лечения его дозу следует снизить до 300 мг (см. раздел Специальные предостережения и особые меры предосторожности, и раздел Взаимодействие с другими препаратами и прочие формы взаимодействия).
• Профилактика МАС-инфекции у больных с иммунодепрессией: 300 мг (две капсулы).

Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Побочное действие
Наиболее часто возникающие побочные эффекты, расположенные по частоте в порядке убывания, связаны с:

• желудочно-кишечной системой, такие как тошнота, рвота, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха;
• кровеносной и лимфатической системой, такие как лейкопения, тромбоцитопения и анемия;
• скелетно-мышечной системой: артралгия и миалгия.

Также могут отмечаться лихорадка, сыпь и, редко, другие реакции повышенной индивидуальной чувствительности, такие как эозинофилия, бронхоспазм, шок, обратимый увеит. Описано ограниченное число случаев изменения цвета кожи.

Передозировка
При передозировке применяют промывание желудка, используют симптоматическую терапию и назначают диуретики.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействий
Лечение рифабутином сопровождалось индукцией печеночных ферментов, относящихся к подсемейству CYP450 ЗА. Основной метаболит рифабутина (25-дезацетилрифабутин; LM 565) также обладает этим эффектом. Индукция метаболизма под влиянием рифабутина может привести к снижению уровней в плазме других лекарственных веществ (которые метаболизируются под действием изоферментов CYP450 ЗА) Было показано, что индукция ферментов завершается в течение 5 дней после начала лечения рифабутином и не зависит от дозы при использовании в диапазоне от 300 до 600 мг. Лекарственные средства, конкурентно ингибирующие активность CYP450 ЗА, могут повысить циркулирующие уровни рифабутина. В табл. 1 обобщены сведения о взаимодействии других лекарственных средств с рифабутином. Клиническое значение этих взаимодействий и необходимость в коррекции дозы следует оценивать с учетом характеристик больного, тяжести болезни, спектра применяемых препаратов и возможного влияния на коэффициент риск/польза. Хотя рифабутин и рифампицин имеют сходное строение, их физико-химические свойства (в частности степень ионизации и коэффициент распределения) указывают на значительные различия в распределении и способности индуцировать изоферменты CYP450. По индуцирующей активности в отношении ферментов рифабутин значительно уступает рифампицину. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцирующие свойства рифабутина в 2-3 раза слабее. Следовательно, если изменения циркулирующих уровней лекарственного препарата могут отразиться на ответе больного на лечение, то клиническое значение возможного взаимодействия при применении рифабутина должно быть ниже, чем при использовании рифампицина.

Таблица 1. Исследования взаимодействия рифабутина

Сопутствующая терапия	Эффект на фармакокинетику рифабутина	Эффект рифабутина на фармакокинетику одновременно назначаемого препарата	Комментарии
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА
Делавирдин	нд	Увеличение клиренса в 5 раз и значительное снижение средней концентрации в плазме в конце интервала дозирования (с 18±15 до 1.0±0.7 мкМ)	Исследование проводилось у ВИЧ-инфицированных. Рифабутин не рекомендуется назначать больным, получающим делавирдина мезилат в дозе 400 мг каждые 8 ч.
Диданозин	Отсутствие значимых изменений	Отсутствие значимых изменений в равновесном состоянии
Индинавир	Увеличение AUC*	Снижение AUC
Саквинавир	нд	Снижение AUC
Ритонавир	Увеличение AUC и Сmах*	нд	В сочетании с ритонавиром может увеличиться риск развития побочных эффектов, включая увеит. Если больной, получающий рифабутин, нуждается в ингибиторе протеазы, то следует обсудить возможность применения не ритонавира, а другого препарата этой группы
Зидовудин	Отсутствие значимых изменений	Снижение Сmах и AUC	Крупное контролируемое исследование показало, что эти изменения не имеют клинического значения
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол	Увеличение AUC	Отсутствие значимых изменений концентраций в плазме в равновесном состоянии	См. раздел «Особые указания»
Итраконазол	нд	Снижение Сmах и AUC	Описание одного случая указывает на возможность фармакокинетического взаимодействия, которое сопровождается увеличением сывороточных уровней рифабутина и риска развития увеита.
АНТИПНЕВМОЦИСТНЫЕ СРЕДСТВА (пневмония, вызванная Pneumocystis carinii)
Дапсон	нд	Снижение AUC	Исследование проводилось у ВИЧ-инфицированных (быстрых и медленных ацетиляторов).
Сульфаметоксазол/ триметоприм	Отсутствие значимых изменений Сmах и AUC	Снижение AUC	В другом исследовании выявлено только снижение AUC и Стах триметоприма (но не сульфаметоксазола) на 14 и 6% соответственно; эти изменения расценены как клинически незначимые.
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА (Mycobacterium avium intracellular complex)
Азитромицин	нд	нд	Результаты анализируются. Предварительные данные указывают на отсутствие взаимодействия.
Кларитромицин	Увеличение AUC	Снижение AUC	Исследование проводилось у ВИЧ-инфицированных. В сочетании с кларитромицином необходима коррекция дозы рифабутина (см. раздел Способ применение и дозы и раздел Особые указания).
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ
Этамбутол	нд	Отсутствие значимых изменений AUC и Сmах
Изониазид	нд	Отсутствие изменений фармакокинетики
Пиразинамид	нд	нд	Результаты анализируются
ДРУГИЕ
Метадон	нд	Отсутствие значимого эффекта	Рифабутин не оказывал существенного влияния на Сmах или AUC метадона. Фармакокинетику рифабутина не оценивали.
Такролимус	нд	нд	Рифабутин снижает минимальные уровни такролимуса в крови.
Теофиллин	нд	Отсутствие значимых изменений AUC и Сmах

*нд - нет данных. АUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени. Сmах - максимальное содержание в плазме крови

Особые указания
В соответствии с общепринятыми принципами лечения микобактериальных инфекций Микобутин всегда должен назначаться в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, не принадлежащими к семейству рифамицина. Микобутин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям.

Пациентам, принимающим Микобутин, не следует носить контактные линзы. У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу следует снизить на 50%. При легком или умеренном нарушении функции почек снижение дозы не требуется.

Во время лечения рекомендуется периодически контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов и активность печеночных ферментов.

Если для лечения МАС-инфекции Микобутин применяется в комбинации с кларитромицином, то рекомендуется снижение дозы рифабутина, учитывая повышение его концентрации в плазме. При применении Микобутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (и родственными веществами) больные должны находиться под тщательным наблюдением в связи с риском развития увеита. Если подозревается увеит, то следует направить больного на консультацию к офтальмологу и при необходимости на время прекратить лечение Микобутином.

Ингибиторы протеазы являются субстратами или ингибиторами метаболизма, опосредованного CYP450 ЗА4. Учитывая наличие выраженного взаимодействия между ингибиторами протеазы и рифабутином, вопрос об их сочетанном применении следует решать с учетом характеристик больного и спектра применяемых препаратов (см. раздел Взаимодействие с другими препаратами и прочие формы взаимодействия) Пероральные контрацептивы: в связи с недостаточностью данных применения пероральных контрацептивов рекомендуется применение других методов контрацепции.

Мальабсорбция. Изменение рН содержимого желудка при прогрессировании ВИЧ-инфекции приводило к нарушению всасывания некоторых лекарственных веществ у ВИЧ-инфицированных (например, рифампицина, изониазида). Результаты анализа содержания рифабутина в плазме крови больных СПИДом, разной степени тяжести (в зависимости от числа CD4+ клеток) свидетельствуют о том, что всасывание его не меняется при прогрессировании ВИЧ-инфекции

Влияние на способность к вождению автотранспортом и управлению механизмами.
Сообщений о влиянии на способность управлять автомобилем и использовать техническое оборудование не имеется.

Форма выпуска
Капсулы 150 мг, по 15 капсул в блистере; по 2 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения
При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности
3 года.

Не использовать по истечении срока годности!

Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту

Производитель
«Пфайзер Италия С.р.Л.», Италия Юридический адрес: Пфайзер Италия С.р.л. 63046 Марино дсль Тронто, (АП), Италия Виа дель Комерсио, 25/27
Адрес представительства: 109147 Москва, ул. Таганская, 21.
Претензии потребителей направлять по адресу представительства.