ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ГЕМЦИТОВЕР

Регистрационный номер:

ЛCP-010506/08-241208

Торговое название препарата: Гемцитовер

Международное непатентованное название:

гемцитабин

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
1 флакон содержит:
активное вещество: гемцитабина гидрохлорид в пересчете на гемцитабин - 200 мг и 1000
вспомогательные вещества: маннитол, натрия ацетат, натрия гидроксид (натр едкий) или хлористоводородная кислота 0,1 М или 1 М раствор.

Описание Пористая масса белого цвета или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит

Код ATX: L01BC05

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, являющююся единственным ферментом, катализирующим образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с деоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к ее растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки, известного как апоптоз.
Фармакокинетика
Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% введённой внутривенно дозы обнаруживается в моче в форме неизменённого препарата. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.
Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что объём распределения в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2, зависит от возраста и пола (у женщин клиренс на 25% меньше, чем у мужчин; с возрастом клиренс гемцитабина уменьшается). Период полувыведения колеблется от 32 минут до 94 минут. При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Показании к применению

• Немелкоклеточный рак легкого
• Рак молочной железы
• Рак мочевого пузыря
• Рак яичников
• Рак поджелудочной железы
• Рак шейки матки

Гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при местнораспространенпом мелкоклеточном раке легкого, местнораспространенном рефрактерном раке яичка и раке желчевыводящих путей.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата,
• беременность и период лактации.

С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в том числе ветряной оспе, опоясывающем лишае).

Способ применения и дозы
Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.
Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или диссеминированный) Монотерапия.
Рекомендованная доза препарата составляет 1000 мг/м² 1 раз в неделю в течение 3-х недель с последующим недельным перерывом, каждые 28 дней. Комбинированная терапия.
Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.
Рак молочной железы (местнораспространенный или диссеминированный)
Монотерапия.
При прогрессировании заболевания после первой линии терапии, включающей антрациклины или без них (при противопоказании применения антрациклинов) рекомендованная доза препарата - 1000-1200 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.
Комбинированная терапия.
В качестве терапии первой линии, при прогрессировании неоадыовантной терапии, с включением антрациклинов. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м² примерно через 3 часа после введения гемцитабина в 1 день каждого 21 дневного цикла.
Рак мочевого пузыря (местнораспространенный, диссеминированный или поверхностный)
Монотерапия.
Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.
Комбинированная терапия.
Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м²- в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла.
Внутрипузырная химиотерапия. Рекомендованная доза препарата - 2000 мг. Для получения раствора для инсталляций препарат растворяют в 100 или 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида до концентрации от 20 до 40 мг/мл. Экспозиция препарата составляет 60 минут. Вводится один раз в неделю в течение 6 недель. Концентрация раствора не должна превышать 40 мг/мл.
Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или диссеминированный).
Монотерапия.
Рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней.
Комбинированная терапия.
Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 дни в сочетании с карбоплатином, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.
Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или диссеминированный).
Монотерапия.
Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых один раз в неделю в течение 3-х недель с последующим недельным перерывом.
Рак шейки матки (местнораспространенный или диссеминированный).
Комбинированная терапия.
При местнораспространённом раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при диссеминированном раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день 21-дневного цикла. Цисплатин вводится после введения гемцитабина в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла каждые 21 день на фоне гипергидратации.
При местнораспространённом раке при одновременной химиолучевой терапии 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии вводится гемцитабин в дозе 125 мг/м² с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м².
В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо её введение отложено в соответствии со следующей схемой:

Абсолютное количество гранулоцитов (в 1 мкл)		Количество тромбоцитов (в 1 мкл)	% от предыдущей дозы
> 1000	и	> 100000	100
500-1000	или	50000-100000	75
< 500	или	< 50000	Отложить введение

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контроль за функциями печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.
Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсичности.
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты: доказательств, позволяющих предположить, что у пожилых больных необходимо корректировать дозу, не имеется, хотя клиренс гемцитабина и период полувыведения с возрастом изменяются.
Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с печёночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Легкая или умеренной степени тяжести почечная недостаточность (клиренс креатинина от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Дети: применение гемцитабина у детей не изучалось.
Правила приготовления инфузионного раствора
В качестве растворителя используется только 0.9 % раствор натрия хлорида (без консервантов).
Для приготовления раствора для инфузий содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем в 5 мл, и 1 г - в не менее чем в 25 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.
Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.
Приготовленный раствор Гемцитовера, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций для проведения 30 минутного внутривенного вливания.
Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочное действие
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 10%); часто (> 1%,< 10%); иногда (> 0,1%, < 1%); редко (> 0,01%, < 0,1%); крайне редко (< 0,01%).
Со стороны органов кроветворения: часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; очень редко - тромбоцитоз.
Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, повышение активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы; часто - анорексия, диарея, запор, стоматит, гипербилирубинемия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - протеинурия и гематурия; редко -гемолитико-уремический синдром и/или почечная недостаточность.
Со стороны кожи а кожных придатков: часто - кожные высыпания, кожный зуд, алопеция.
Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - кашель, ринит; иногда -бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легкого; редко - острый респираторный дистресс-синдром (при возникновении данных симптомов лечение следует прекратить).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, сонливость, бессонница, парестезии.
Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции.
Прочие: очень часто - гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто - повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; иногда - отечность лица.

Передозировка
Симптомы: миелосупрессия, парестезии, выраженная кожная сыпь.
Лечение: специфического антидота нет. При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови; при необходимости проводится симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием, поэтому при применении препарата на фоне проведения лучевой терапии можно ожидать усиления лучевых реакций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 мес.).
Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций.

Особые указания
Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и нейтрофилов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.
Периодически необходимо проводить оценку функции почек и печени.
Увеличение длительности инфузии и частоты инфузий приводит к возрастанию токсичности.
Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печёночной недостаточности. При возникновении первых признаков гемолитико-уремического синдрома лечение гемцитабином следует прекратить.
У больных раком легкого или метастазами в легкие повышен риск возникновения побочных эффектов со стороны системы дыхания.
При появлении первых признаков пневмонита или появлении инфильтратов в легких лечение гемцитабином следует прекратить.
Гемцитабин можно начинать вводить после разрешения острых лучевых реакций или не ранее, чем через 7 дней после окончания лучевой терапии.
Женщинам и мужчинам во время лечения гемцитабином и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.
В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 200 мг и 1000 мг во флаконах. По 1 флакону с инструкцией по применению в картонной пачке.
По 25 или 35 флаконов с инструкциями по применению, из расчета одна инструкция на 5 флаконов, в картонной коробке (для стационаров).

Условия хранения
Список Б. В сухом, защищенном от света при температуре от 15 до 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек По рецепту.

Производитель
ООО «ЛЭНС-Фарм», дочерняя компания ОАО «Верофарм»
Юридический адрес: 143000, Московская область, Одинцовский р-н, пос. Горки-Х, д. 30а. Адрес производства и принятия претензий: 601125, Владимирская обл., Петушинский р-н, пос. Вольгинский. Корпус 95, Корпус 67.