ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

БОНЕФОС^®

(BONEFOS^®)

Регистрационный номер: П N014659/01, П N014659/02, П N014659/03

Торговое название препарата: Бонефос^® (Bonefos^®)

Международное непатентованное название (МНН): клодроновая кислота (clodronic acid)

Лекарственная форма:

• концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения,
• таблетки, покрытые оболочкой
• капсулы

Состав:
1 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения
Активное вещество: 75,0 мг динатрия клодроната_тетрагидрата (соответственно 60,0 мг динатрия клодроната безводного)
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, вода для инъекций
1 таблетка содержит
Активное вещество: 1000,0 мг динатриевой соли клодроната тетрагидрата (соответственно 800,0 мг динатрия клодроната безводного)
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, силицинизированная кроскармеллоза натрия, стеариновая кислота, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль 400, двуокись титана
1 капсула содержит
Активное вещество: 500,0 мг динатрия клодроната тетрагидрата (соответственно 400,0 мг динатрия клодроната безводного)
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, тальк, кальция стеарат, коллоидная безводная двуокись кремния
В состав желатиновой капсулы входит: желатин твердый, титана двуокись, железа оксид красный, железа оксид желтый

Описание:

• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный бесцветный без видимых частиц раствор
• Таблетки по 800 мг: таблетки белого цвета, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с риской и нанесенным кодом L 134
• Капсулы по 400 мг: твердые желатиновые капсулы размером 1 светло-желтого цвета с маркировкой «BONEFOS». Содержимое капсул - белый частично гранулированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа: Ингибитор костной резорбции, бисфосфонат.
Код ATX М05ВА02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбции костной ткани.
Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований.
Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены. Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.
In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.
При применении клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.
Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Фармакокинетика
Всасывание клодроновой кислоты в желудочно-кишечном тракте происходит быстро и составляет приблизительно 2%. Максимальная концентрация в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы препарата достигается через 30 минут. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 час до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 минут - 69% соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания в показателях всасываемости клодроновой кислоты в желудочно-кишечном тракте также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество получаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты остается постоянным.
Связывание клодроновой кислоты с белками плазмы крови низкое.
Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с периодом полувыведения около 2 часов и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками.
Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью (около 20% абсорбировавшейся дозы), выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса.
Явная связь между концентрацией клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями отсутствует. Фармакокинетический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

Показания

• Остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома).
• Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы.
• Гиперкациемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.
• Беременность и период кормления грудью.
• Сопутствующая терапия другими бисфосфонатами.
• Детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта)

Применение с осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бонефос у больных с нарушением функции почек.

Способ применения и дозы
Внутрь, внутривенно инфузионно
Капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая. Таблетки по 800 мг можно разделить на две части, однако обе части следует принять одновременно. Не следует измельчать или растворять таблетки перед приемом.
Суточную дозу в 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других лекарственных средств.
При превышении суточной дозы 1600 мг её принимают в два приема. Первую дозу нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую дозу следует принять в промежутке между приемами пищи, через два часа после или за час до еды, питья (кроме обыкновенной воды) или приема внутрь каких бы то ни было других лекарственных средств. Бонефос нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.
Для приготовления раствора для инфузии необходимую дозу растворяют в 500 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы.
До и во время лечения следует обеспечить достаточное поступление жидкости больному, а также контролировать функцию почек и концентрацию кальция в сыворотке крови.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями.

• По 300 мг внутривенно капельно в течение 2-х часов (не менее) ежедневно (не более 7 дней подряд) до достижения нормальной концентрации кальция в сыворотке крови (обычно происходит в течение 5 дней) или 1500 мг внутривенно капельно в течение 4-х часов однократно. При необходимости инфузию можно повторить или назначить Бонефос внутрь. При развитии гипокальциемии рекомендуется кратковременный перерыв в лечении
• При невозможности внутривенного введения препарата, Бонефос назначается внутрь в начальной дозе 2400-3200 мг ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно сокращают до 1600 мг.

Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы
По 1600 мг ежедневно внутрь.
Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии.
Дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1600 мг в сутки. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально - до 3200 мг в сутки.
Больные с почечной недостаточностью
Внутрь не следует принимать препарат в дозах, превышающих 1600 мг в сутки, в течение длительного периода времени.
При внутривенном введении дозы должны быть снижены в соответствии со следующими рекомендациями:

Степень почечной  недостаточности	Клиренс креатинина,  мл/мин	Сокращение дозы, %
Легкая	50-80	на 25 %
Умеренная	12-50	на 25-50%
Тяжелая	<12	на 50 %

Побочное действие
Наиболее часто, приблизительно у 10% пациентов, наблюдаются такие побочные реакции как тошнота, рвота, диарея; эти реакции проявляются обычно в легкой форме и возникают чаще всего при использовании препарата в высоких дозах.
Подобные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его внутривенном введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.
Нарушения метаболизма: часто - бессимптомная гипокальциемия, редко - гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Изменения концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке. У пациентов с метастазами уровень щелочной фосфатазы также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях.
Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании со снижением уровня кальция).
Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.
Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота и диарея обычно в легкой форме.
Со стороны печени и желчных путей: часто - повышение уровня аминотрансфераз обычно в пределах нормы, редко - повышение уровня аминотрансфераз, в два раза превышающее нормальный показатель, не сопровождающееся нарушением функции печени.
Со стороны кожи и её придатков: редко - кожные реакции, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям.
Со стороны мочеполовой системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность, особенно после быстрого внутривенного вливания высоких доз клодроната.

Передозировка
При внутривенном введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Имеются данные о связи между приемом клодроната и нарушением работы почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.
Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении клодроната вместе с аминогликозидами. Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина фосфата вместе с клодронатом, приводит к увеличению концентрации эстрамустина фосфата в сыворотке крови до 80%. Клодронат образует с двухвалентными катионами плохо растворимые комплексы, поэтому одновременный прием пищевых продуктов или лекарств, содержащих двухвалентные катионы, например, антацидных препаратов или препаратов железа, ведет к значительному снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Особые указания

• Во время проведения терапии Бонефосом необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Бонефоса в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальциемией и почечной недостаточностью.
• Внутривенное введение Бонефоса в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузии.
• Безопасность и эффективность данного препарата для пациентов детского возраста не доказаны.

Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась. Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с указанными рекомендациями.

Форма выпуска

• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 60 мг/мл : по 5 мл в ампулы из гидролитического стекла . 5 ампул во вкладыше из картона вместе с инструкцией по применению помещают в картонную коробку
• Таблетки по 800 мг. По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер ) ПВХ/ алюминиевой фольги. 6 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
• Капсулы по 400 мг. По 10 капсул в блистер из ПВХ/ алюминиевой фольги. По 100 капсул в пластмассовый флакон из полиэтилена высокого давления. По 3 или 6 блистеров или каждый флакон с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: 2 года
• Таблетки и капсулы: 5 лет

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке!
Приготовленный раствор для инфузии можно хранить не более 24 часов при температуре 2-8°С

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Шеринг Ой, дочернее предприятие Шеринг АГ, Финляндия
Pansiontie 47 РО Box 415
FIN-20101 Turku, Finland