ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЭМЕНД^®

EMEND^®

Регистрационный номер: ЛС-000587

Торговое название препарата: ЭМЕНД

Международное непатентованное название (МНН): апрепитант (aprepitant)

Лекарственная форма: капсулы

Состав: Каждая капсула содержит:
Активное вещество: апрепитант 80 или 125 мг
Вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, сахароза, целлюлоза микрокристаллическая.
Состав капсулы: титана диоксид, желатин; капсулы 125 мг также содержат оксид железа желтый и оксид железа красный.

Описание:
Капсулы 80 мг: твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой белого цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с надписями «461» и «80mg», нанесенными черными чернилами
Капсулы 125 мг: твердая желатиновая капсула с непрозрачной крышечкой розового цвета и непрозрачным корпусом белого цвета с надписями «462» и «125mg», нанесенными черными чернилами
Содержимое капсул: гранулы белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа: противорвотное средство, нейрокининовых рецепторов антагонист.
Код ATX A04AD12

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Фармакодинамика
Апрепитант - это селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK₁) субстанции Р. Избирательность связывания апрепитанта с NK₁-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем для других ферментов, переносчиков ионных каналов и участков рецепторов, включая дофаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих в настоящее время препаратов, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
В доклинических исследованиях было показано, что антагонисты NK₁-рецепторов предупреждают развитие рвоты, вызванной химиотерапевтическими препаратами, (например, цисплатином) за счет центрального механизма действия. Апрепитант проникает в головной мозг и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Обладая длительным центральным действием, апрепитант ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также усиливает при этом противорвотное действие ондансетрона и дексаметазона.

Фармакокинетика
Всасывание
Средняя абсолютная биодоступность при пероральном приеме апрепитанта составляет приблизительно 60-65%, а средняя максимальная концентрация апрепитанта в плазме (Сmах) наблюдается приблизительно через 4 часа (Тmах) после приема препарата. Прием капсулы одновременно с приемом пищи не оказывает клинического значимого влияния на биодоступность апрепитанта.
Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной .
После перорального приема ЭМЕНДА в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг в сутки во 2-ой и 3-й дни площадь под кривой концентрация-время на протяжении 24 часов составляла приблизительно 19.5 мкг/час/мл в 1-й день и 20.1 мкг/час/мл на 3-й день. Сmах составила 1.5 мкг/мл и 1.4 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 часа (Тmах) после приема препарата.
Распределение
Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95% процентов. Апрепитант проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Апрепитант подвергается интенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть препарата метаболизируется через CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме апрепитанта не участвуют).
Выведение
Апрепитант элиминируется главным образом в виде метаболитов с калом (86%) и с мочой (5%).
Кажущийся плазменный клиренс апрепитанта составляет приблизительно от 60 до 84 мл/мин.
Кажущийся конечный период полувыведения составляет приблизительно от 9 до 13 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Фармакокинетика Эменда у пациентов в возрасте моложе 18 лет не изучалась.
Пожилые пациенты
Коррекции дозы Эменда у пожилых пациентов не требуется. После перорального приема разовой дозы 125 мг Эменда в 1-й день и 80 мг 1 раз в день во 2-й и 5-й дни площадь под кривой концентрация-время на протяжении 24 часов у пожилых лиц (>65 лет) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у лиц младше 65 лет. Сmах при этом была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день. Данные различия не являлись клинически значимыми.
Пациенты с печеночной недостаточностью.
Коррекции доз ЭМЕНДА у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 125 мг ЭМЕНДА в 1-й день и 80 мг в день во 2-й и 3-й дни площадь под кривой концентрация-время апрепитанта на протяжении 24 часов была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы препарата. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) площадь под кривой концентрация-время апрепитанта на протяжении 24 часов была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых, получивших те же дозы. Данные различия не признаны клинически значимыми.
Опыта применения Эменда у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.
Пациенты с почечной недостаточностью.
Коррекции дозы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты в терминальной стадии почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали ЭМЕНД однократно в дозе 240 мг.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью площадь под кривой концентрация -время для суммарного апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а Сmах была снижена на 32% по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, площадь под кривой концентрация-время для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmах - на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью, площадь под кривой концентрация-время фармакологически активного несвязанного препарата у таких пациентов достоверно не отличалась от таковой у здоровых лиц. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 часов после приема препарата не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта. В диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы препарата.
Пол
Коррекции доз ЭМЕНДА в зависимости от пола не требуется. После однократного перорального приема ЭМЕНДА в дозе 125 мг, Сmах препарата у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Период полувыведения (Т½) апрепитанта у женщин был на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий во времени достижения максимальной концентрации (Тmах) между женщинами и мужчинами не отмечалось. Данные различия в фармакокинетике препарата не признаны клинически значимыми.
Раса
Коррекции дозы ЭМЕНДА в зависимости от расы не требуется.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ЭМЕНД в комбинации с другими противорвотными препаратами показан для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренно-эметогенными противоопухолевыми препаратами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к апрепитанту или любому другому компоненту препарата.
Одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
ЭМЕНД следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих варфарин и лекарственные препараты, метаболизм которых происходит главным образом через CYP3A4. Одновременное назначение ЭМЕНДА с варфарином может привести к клинически значимому снижению международного нормализованного отношения (MHO). У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать уровень MHO в течение 2 недель при каждом цикле химиотерапии, и особенно через 7-10 дней после начала приема ЭМЕНДА по 3-х дневной схеме
Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться в период приема и в течение 28 дней после окончания приема ЭМЕНДА. Во время лечения ЭМЕНДОМ и в течение 1 месяца после приема последней дозы ЭМЕНДА следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. ЭМЕНД при беременности применять не рекомендуется.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ
Несмотря на то, что данных о выделении апрепитанта в грудное молоко у кормящих женщин нет, следует принять решение о прекращении кормления или отмене препарата в связи с возможным нежелательным действием ЭМЕНДА на грудных детей.

ПРИМЕНЕНИЕ У ДЕТЕЙ
Безопасность и эффективность применения ЭМЕНДА у детей не установлена.

ПРИМЕНЕНИЕ У ПОЖИЛЫХ ПАЦИЕНТОВ
Коррекции дозы у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Капсулы Эменд принимаются вне зависимости от приема пищи.
ЭМЕНД принимают в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикостероидами и антагонистами 5-НТ₃-рецепторов. Рекомендуемая доза ЭМЕНДА составляет 125 мг перорально за 1 час до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг один раз в день утром во 2-й и 3-й дни.
Ниже в таблицах приводится схема приема препаратов в зависимости от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Высокоэметогенная химиотерапия:

	День 1	День 2	День 3	День 4
ЭМЕНД	125 мг внутрь за 1 час до  начала химиотерапии	80 мг (утром)	80 мг (утром)	-
Дексаметазон	12 мг внутрь за 30 мин.  до начала химиотерапии	8 мг внутрь (утром)	8 мг внутрь (утром)	8 мг внутрь (утром)
Ондансетрон	32 мг внутривенно за 30 мин.  до начала химиотерапии	-	-	-

Умеренно эметогенной химиотерапия:

	День 1	День 2	День 3
ЭМЕНД	125 мг внутрь за 1 час до  начала химиотерапии	80 мг (утром)	80 мг (утром)
Дексаметазон	12 мг внутрь за 30 мин.  до начала химиотерапии	-	-
Ондансетрон	2х8 мг внутрь (8 мг за 30-60 мин. до начала химиотерапии и еще 8 мг через 8 часов после первой дозы ондансетрона)	-	-

Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.
У пожилых пациентов коррекции доз не требуется.
При печеночной недостаточности
Не требуется коррекции доз у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.
При почечной недостаточности
Не требуется коррекции доз у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Большинство побочных действий, выявленных в ходе клинических исследований, были признаны легкими или умеренно выраженными. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с приемом апрепитанта, которые возникали у пациентов, получавших препарат в соответствии с рекомендованной схемой при высокоэметогенной химиотерапии, были икота (4.6%), слабость/утомляемость (2.9%), повышение АЛТ (2.8%), запор (2.2%), головная боль (2.2%) и анорексия (2.0%); в соотвествии с рекомендованной схемой при умеренно-эметогенной химиотерапии - повышенная утомляемость (2.5%).
Ниже перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении априпетанта на фоне противоопухолевой терапии в соответствии со следующей частотой их возникновения: часто -от >1/100 до <1/10, редко - от >1/1000 до <1/100)
Система кроветворения: редко - анемия, фебрильная нейтропения.
Центральная нервная система: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушения сновидений, когнитивные нарушения, дезориентация, эйфория, тревожность.
Органы зрения: редко - конъюнктивит.
Органы слуха: редко - шум в ушах.
Сердечно-сосудистая система: редко - брадикардия.
Со стороны органов дыхания: редко - фарингит, чихание, кашель, постназальный синдром, раздражение глотки.
Со стороны системы пищеварения: часто - анорексия, икота, запор, диарея, диспепсия, отрыжка; редко - тошнота, кислотный рефлюкс, извращение вкуса, дискомфорт в эпигастрии, стойкий запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки, боль в животе, сухость во рту, энтероколит, вздутие живота, стоматит.
Со стороны кожи и кожных придатков: редко - сыпь, акне, повышенная светочувствительность, повышенная потливость, жирная кожа, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: редко - полиурия, дизурия, поллакиурия.
Изменения со стороны лабораторных показателей: часто - повышение уровня AЛT и ACT; редко - повышение активности щелочной фосфатазы, гипергликемия, гипонатриемия, микрогематурия.
Прочие: часто - слабость/повышенная утомляемость; редко - отеки, приступообразные ощущения жара («приливы»), ощущение дискомфорта в области грудной клетки, сонливость, жажда, снижение или повышение массы тела, присоединение стафилококковой или грибковой(кандидоз) инфекции.
У одного больного получавшего апрепитант на фоне химиотерапии отмечен синдром Стивенса-Джонсона и еще в одном случае при применении только апрепитанта наблюдался ангионевротический отек и крапивница.
Профиль нежелательных явлений при проведении повторных циклов химиотерапии (до 6) с применением апрепитанта был сопоставим с таковым во время 1-го цикла химиотерапии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Имеющиеся данные по применению высоких доз апрепитанта без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о хорошей переносимости препарата. Сообщалось о возникновении сонливости и головной боли у одного пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта.
В случае передозировки дальнейшую терапию Эмендом следует прекратить, за пациентом следует установить тщательное наблюдение. Антидот к препарату не известен. При необходимости проводят симптоматическое лечение. В связи с противорвотным действием апрепитанта лекарственные препараты, вызывающие рвоту, скорее всего будут не эффективны. Гемодиализ не эффективен.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4.
Апрепитант также является индуктором CYP2C9.
При одновременном назначении апрепитант может повышать концентрацию в плазме лекарственных препаратов, метаболизм которых происходит под действием CYP3A4.
ЭМЕНД не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом. Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни явлениям.
Апрепитант индуцирует метаболизм варфарина и толбутамида. Одновременное назначение ЭМЕНДА с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например, фенитоин), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния Эменда на площадь под кривой концентрация-время R(+)- или S(-)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-варфарина, которое сопровождалось снижением MHO на 14% через 5 дней после окончания приема Эменда. У пациентов, получающих терапию варфарином в течение длительного периода времени следует тщательно мониторировать уровень MHO в течение 2 недель, и особенно на 7-10 дни после начала приема Эменда по 3-х дневной схеме, во время каждого цикла химиотерапии. ЭМЕНД уменьшает площадь под кривой концентрация-время толбутамида, являющегося субстратом CYP2C9, на 23% в 4-й день, на 28% в 8-й день и на 15% в 15-й день. При этом толбутамид в однократной дозе 500 мг принимался перед началом 3-х дневной схемы терапии ЭМЕНДОМ в день 4-й, 8-й и 15-й.
Взаимодействие ЭМЕНДА с препаратами, являющимися субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно (отсутствие взаимодействия ЭМЕНДА с дигоксином). Апрепитант не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику антагонистов 5НТ₃-рецепторов: ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).
При одновременном приеме Эменда и глюкокортикостероидов отмечено увеличение площади под кривой концентрация-время для дексаметазона (принимаемого внутрь) в 2,2 раза, для метидпреднизолона, вводимого внутривенно - в 1,3 раза и метилпреднизолона принимаемого внутрь - в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при применении его внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при введении внутривенно снижают приблизительно на 25%, при назначении внутрь - на 50%.
При применении Эменда вместе с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит через CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел) дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность в отношении пациентов, получающих данные препараты, и вести за ними дополнительное наблюдение. Влияния Эменда на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.
Эффективность гормональных контрацептивов в период приема и в течение 28 дней после окончания приема ЭМЕНДА может быть снижена. Во время лечения ЭМЕНДОМ и в течение 1 месяца после приема последней дозы ЭМЕНДА следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции.
При одновременном пероральном приеме мидазолама и Эменда отмечено увеличение площади под кривой концентрация-время мидазолама. Потенциальный эффект повышения концентрации в плазме мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется через CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов с ЭМЕНДОМ.
Одновременный прием ЭМЕНДА с препаратами, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме. Следовательно, необходимо с осторожностью назначать ЭМЕНД в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (напр., кетоконазолом). Однако одновременный прием ЭМЕНДА с умеренными ингибиторами CYP3A4 (напр., дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме.
Одновременный прием ЭМЕНДА с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (напр., рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме и, таким образом, к снижению эффективности ЭМЕНДА.
У пациентов с легкой и умеренной гипертензией прием таблетки апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в день в течение 5 дней приводил к увеличению площади под кривой концентрация-время апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению площади под кривой концентрация-время дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не приводили к клинически значимым изменениям на ЭКГ, частоты сердечных сокращений или артериального давления по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.
Одновременный прием апрепитанта один раз в день в форме таблетки в дозе, сопоставимой с 85 мг или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг раз в день приводил к уменьшению площади под кривой концентрация-время приблизительно на 25% и Сmах приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
ЭМЕНД следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно получающих лекарственные продукты, которые метаболизируются главным образом через CYP3A4; CYP3A4 метаболизирует некоторые химиотерапевтические препараты. Ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации в плазме этих сопутствующих лекарственных препаратов.
Одновременное назначение ЭМЕНДА с варфарином может привести к клинически значимому снижению Международного нормализованного отношения (MHO) протромбинового времени. У пациентов, получающих хроническое лечение варфарином, нужно пристально следить за MHO в течение 2 недель, в особенности через 7-10 дней после начала 3-дневной схемы ЭМЕНДА при каждом цикле химиотерапии.
Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения ЭМЕНДОМ. Во время лечения ЭМЕНДОМ и в течение 1 месяца после приема последней дозы ЭМЕНДА следует использовать альтернативные методы контрацепции.

ФОРМА ВЫПУСКА
Капсулы по 80 и 125 мг. По 1 или 2 капсулы в блистерах из алюминиевой фольги. По 1, 2 или 5 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Дополнительная упаковка: по 1 капсуле 125 мг в блистере и 2 капсулы по 80 мг в блистере, оба блистера упакованы в картонную обложку. По 1 картонной обложке вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
4 года.
Препарат не следует употреблять по истечению срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

ФИРМА-ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Компания Мерк Шарп и Доум Б.В. (Нидерланды), произведено Мерк и Ко. Инк., США

Адрес представительства:
121059 Россия , Москва, Площадь Европы, 2

^® Торговая марка зарегистрирована и принадлежит Мерк энд Ко., Инк., США