ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

РАСИЛЕЗ/RASILEZ^®

Регистрационный номер:

Торговое название: Расилез

Международное непатентованное название (МНН): алискирен

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: алискирена гемифумарат 165,75 мг или 331,50 мг (что соответствует 150 мг или 300 мг алискирена);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат; кремния диоксид коллоидный безводный, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172), макрогол (полиэтиленгликоль 4000), тальк, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза).

Описание:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, без риски, с надпечаткой «IL» на одной стороне и «NVR» на другой.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-красного цвета, без риски, с надпечаткой «Ш» на одной стороне и «NVR» на другой.

Фармакотерапевтическая группа: ренина ингибитор.

Код ATX: С09ХА02

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Алискирен - селективный ингибитор ренина непептидной структуры, обладающий выраженной активностью. Секреция ренина почками и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) происходит при снижении объема циркулирующей крови и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется неактивный декапептид - ангиотензин 1 (ATI), который с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (ATII). ATII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию ионов натрия, что, в конечном итоге, ведет к повышению артериального давления (АД).

Длительное повышение концентрации ATII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

При повышении концентрации ATII в плазме крови отмечается уменьшение секреции ренина по механизму обратной отрицательной связи.

Все препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови, что при лечении ингибиторами АПФ и и антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) приводит к повышению активности ренина плазмы, однако при лечении алискиреном эффекты отрицательной обратной связи нейтрализуются, в результате чего активность ренина плазмы (у больных с АГ в среднем на 50-80%), AT I и AT II снижается, как при монотерапии алискиреном, так и при комбинации его с другими гипотензивными препаратами. Повышение активности ренина плазмы крови напрямую связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией (АГ).

У пациентов с АГ при применении препарата Расилез в дозе 150 и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое продолжительное снижение как систолического, так и диастолического АД в течение 24 часов, включая ранние утренние часы. При приеме Расилеза 300 мг/сут. отношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%. Через 2 недели регулярного приема препарата отмечается снижение АД на 8590% от максимального, гипотензивный эффект сохраняется на достигнутом уровне в ходе длительного (до 1 года) применения. После прекращения лечения препаратом Расилез наблюдается постепенное возвращение АД к исходному уровню в течение нескольких недель, без развития синдрома «отмены» и повышения активности ренина плазмы крови.

Через 4 недели с момента отмены препарата Расилез уровень АД остается достоверно ниже в сравнении с плацебо.

При применении препарата впервые не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта «первой дозы») и рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС) в ответ на вазодилатацию.

При применении Раснлеза в монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами чрезмерное снижение АД наблюдается в 0,1 % и 1% случаев, соответственно.

Комбинированная терапия Раснлезом с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и диуретиками хорошо переносится пациентами и позволяет достичь дополнительного снижения АД. Частота развития «сухого» кашля достоверно ниже у больных, получавших комбинацию Раснлеза с ингибитором АПФ рамиприлом но сравнению с монотерапией рамиприлом (1,8% и 4,7%, соответственно). При применении препарата Расилез в комбинации с БМКК амлодипином в дозе 10 мг снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2,1% и 11,4%, соответственно).

Монотерапия Раснлезом при сопутствующем сахарном диабете позволяет достигать эффективного и безопасного снижения АД. У больных с сопутствующим сахарным диабетом применение препарата Расилез в комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.

У больных с АГ, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом дополнительное назначение препарата Расилез обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

Выраженность антигипертензивного эффекта препарата не зависит от возраста, пола, расовой принадлежности и индекса массы тела.

У пациентов с имеющейся (или в анамнезе) АГ и компенсированной хронической сердечной недостаточностью (ХСН) стабильного течения, получавших стандартную терапию в связи с ХСН (ингибиторами АПФ или АРА II, бета-адреноблокаторами и для трети больных - антагонистами альдостерона), включение в стандартную терапию препарата Расилез в дозе 150 мг/сут. хорошо переносится. Уровень мозгового натрнйуретического пептида (МНП) снижается на 25% в группе пациентов, получавших Расилез по сравнению с группой плацебо.

У пациентов с АГ, сахарным диабетом 2 типа и нефропатией, получавших лозартан в дозировке 100 мг и оптимизированную антигипертензивную сопутствующую терапию, добавление препарата Расилез в дозе 300 мг/сут. ведет к клинически значимому снижению соотношения альбумин-креатннин в моче на 20% но сравнению с плацебо, т.е. с 58 мг/ммоль до 46 мг/ммоль. Процент пациентов со снижением соотношении альбумин-креатинин в моче минимум на 50% по сравнению с исходным составляет 24.7% и 12,5% в группах Расилеза и плацебо соответственно.

Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь время достижения максимальной концентрации (Сmax) алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Сmax и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи. Повышение Сmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 до 600 мг. Равновесная концентрация алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз в сутки и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза.

Распределение
После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После внутривенного введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Препарат умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Метаболизм и выведение
Средний период полувыведения алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч). Препарат выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1,4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После внутривенного введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Больные в возрасте старше 65 лет
При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Больные с нарушениям и функции почек
Фармакокинетика алискирена изучалась у пациентов с почечной недостаточностью различной степени. Показатели AUC и Сmaxалискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения равновесной концентрации увеличивались в 0,8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Больные с нарушениями функции печени
Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов но шкале Чайлд-Пьюга).

Показания к применению
Артериальная гипертензия.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к алискирену или любому другому компоненту препарата. Эффективность и безопасность применения Расилеза у детей и подростков в возрасте до 18 лет, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л - для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) не установлены.

С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки сахарным диабетом, сниженным объемом циркулирующей крови, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Безопасность применения Расилеза у больных с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки не установлена.

Применение при беременности и в период лактации
Достаточных данных по безопасности применения Расилеза у беременных нет. Применение во время беременности препаратов, оказывающих прямое влияние на РААС, может вызывать развитие патологии плода и новорожденного, а также приводить к их гибели. Расилез, как и другие средства, оказывающие прямое воздействие на РААС, не следует применять при беременности и у женщин, планирующих беременность. Перед назначением препаратов, влияющих на РААС, врачу следует проинформировать пациенток детородного возраста о возможности потенциального риска для плода при применении данных лекарственных средств во время беременности. При наступлении беременности в период лечения Расилезом прием препарата следует немедленно прекратить.

Неизвестно, проникает ли алискирен в грудное молоко. Вопрос о прекращении приема Расилеза пациенткой, кормящей грудью, должен рассматриваться врачом с учетом пользы терапии для матери и возможного риска для ребенка. На время лечения Расилезом следует прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы
Расилез можно применять независимо от приема пищи, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными средствами.

Рекомендуемая начальная доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз в сутки. Развитие антигипертензивного эффекта наблюдается через 2 недели после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки. При недостаточном контроле АД доза препарата может быть увеличена до 300 мг 1 раз в сутки.

Применение у пациентов старше 65 лет

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется

Применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Поскольку безопасность и эффективность Расилеза у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.

Применение у пациентов с нарушениями функции почек или печени

У больных с нарушениями функции почек (при клубочковой фильтрации более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга) от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется.

Побочное действие
Безопасность применения Расилеза оценивалась более чем у 7800 пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ) не была связана с полом, возрастом, индексом массы тела или расовой принадлежностью.

При применении препарата в дозе до 300 мг общая частота НЯ была сходной с таковой при использовании плацебо. Нежелательные явления в целом были умеренно выражены, носили временный характер и редко требовали прекращения терапии препаратом. Наиболее часто при применении Расилеза у пациентов наблюдалась диарея.

При применении препарата не отмечалось повышения частоты развития «сухого» кашля, характерного для ингибиторов АПФ. Частота развития «сухого» кашля на фоне лечения Расилезом (0,9%) была сходной с таковой при приеме плацебо (0,6%).

В ходе клинических исследований в группе Расилеза частота развития ангионевротического отека была сходна с таковой в группе плацебо или гидрохлоротиазида.

Частота развития НЯ, вероятно связанных с применением препарата, оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000), включая отдельные сообщения. В пределах каждой группы частота побочных реакций представлены в порядке уменьшения значимости.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Изменения лабораторных показателей

При применении Расилеза редко отмечались клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей.

На фоне монотерапии препаратом наблюдалось незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0,05 ммоль/л и 0,16%, соответственно), не требовавшее отмены лечения. Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита наблюдается также при применении других препаратов, влияющих на РААС, в частности ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

При применении Расилеза у пациентов с эссенциальной АГ в редких случаях отмечалось незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0,9% в сравнении с 0,6% при приеме плацебо).

На фоне терапии препаратом у пациентов с АГ клинически значимых изменений показателей общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, а также триглицеридов, глюкозы или мочевой кислоты натощак не отмечалось.

При применении Расилеза отмечались случаи развития ангионевротического отека.

Передозировка
Имеются ограниченные данные по передозировке препарата. Наиболее вероятным и основным симптомом передозировки является выраженное снижение АД. В случае передозировки и развития симптоматической артериальной гипотензии следует проводить поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая. Не было выявлено клинически значимого взаимодействия алискирена с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбида 5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Сmax или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку при совместном применении алискирен не оказывает значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, валсартана, метформина, амлодипина, при одновременном назначении изменения дозировок Расилеза или вышеперечисленных препаратов не требуется.

Взаимодействие на уровне цитохрома Р450. Алискирен не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 (CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и CYP3A) и не индуцирует изофермент CYP3A4. Поскольку алискирен в незначительной степени метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, клинически значимое влияние Расилеза на биодоступность препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 или метаболизирующихся с его участием, маловероятно.

Взаимодействие на уровне Р-гликопротеина (Pgp), кодируемого генами MDRl/Mdrla/lb. Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими Pgp (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными Pgp-ингибиторами, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным Pgp-ингибитором аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и С_mах алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного Pgp-ингибитора кетоконазола (200 мг) и алискирена(300 мг) наблюдается повышение плазменной концентрации последнего (AUC и Сmax) на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего в желудочно-кишечном тракте и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность препарата в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза.

При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется. При применении с таким высоко активным Pgp-ингибитором, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось повышение С_mах и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз, соответственно. В связи с этим не рекомендуется применять Расилез одновременно с циклоспорином.

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и С_mах фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Учитывая опыт применения других препаратов, влияющих на РААС, следует с осторожностью назначать алискирен вместе с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, могущими повышать концентрацию калия в крови.

Особые указания
У больных сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5,5%). При применении Расилеза и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка). На фоне терапии Расилезом возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения Расилезом у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (ОЦК) и/или гипонатриемией (в том числе на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением препарата следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение должно проводиться под тщательным медицинским наблюдением.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Влияние Расилеза на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не изучалось.

Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг или 300 мг по 7 шт. в блистере 1, 2,4 8, 12, 14 или 40 блистеров вместе инструкцией по медицинскому применению картонной пачке.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
2 года.

Препарат не следует использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Новартис Фарма АГ, Швейцария,
Произведено:
Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария/Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma Stein AG, Switzerland;

или:

Новартис Фарма АГ, Швейцария,
Произведено:
Новартис Фарма С.п.А, Италия/ Novartis Pharma AG, Switzerland, manufactured by Novartis Pharma S.p.A, Italy

Адрес:
Лихтштрассе 35 4056, Базель, Швейцария/Lichtstrasse 35 4056, Basel, Switzerland