ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЗОФРАН^®

Регистрационный номер:

П N015077/01-050209

Торговое название препарата: Зофран^®.

Международное непатентованное название:

ондансетрон (ondansetron).

Лекарственная форма:

раствор для внутривенного и внутримышечного введения.

Состав:

1 мл раствора для внутривенного и внутримышечного введения содержит:
активное вещество: ондансетрона гидрохлорида дигидрат 2,5 мг (в пересчете на ондансетрон 2 мг)
вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат, натрия цитрат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Описание: Прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от посторонних включений.

Фармакотерапевтическая группа:

противорвотное средство, антагонист серотониновых рецепторов.

Код ATX: А04АА01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Ондансетрон является сильнодействующим высокоселективным антагонистом 5HT рецепторов. Механизм подавления тошноты и рвоты точно не известен. При лучевой терапии и использовании химиотерапевтических препаратов возможно высвобождение серотонина (5НТ) в тонком кишечнике, вызывающего рвотный рефлекс через активацию 5НТ₃-рецепторов и возбуждение афферентных окончаний блуждающего нерва. Ондансетрон блокирует инициацию этого рефлекса. Активация афферентных окончаний блуждающего нерва, в свою очередь, может вызвать выброс 5НТ в заднем поле дна четвертого желудочка (area postrema), и, следовательно, запустить рвотный рефлекс через центральный механизм. Таким образом, действие ондансетрона по подавлению тошноты и рвоты, спровоцированных цитотоксической химиотерапией и радиотерапией, по всей видимости, осуществляется благодаря антагонистическому воздействию на 5HT рецепторы нейронов, расположенных как на периферии, так и в центральной нервной системе.
Ондансетрон не влияет на концентрацию пролактина в плазме крови.

Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его многократном введении. Абсорбция
Ондансетрон обладает одинаковым системным воздействием при внутримышечном и внутривенном введении.
Распределение
Ондансетрон обладает умеренной способностью связываться с белками плазмы (70-76%). Распределение ондансетрона сходно при внутримышечном и внутривенном введении у взрослых, объем распределения в состоянии равновесия составляет около 140 л.
Метаболизм
Ондансетрон метаболизируется, главным образом, в печени при участии нескольких ферментов. Отсутствие фермента CYP2D6 (полиморфизм спартеин/дебризохинового типа) не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.
Выведение
Ондансетрон выводится из системного кровотока, в основном, посредством метаболизма в печени. Менее 5% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения ондансетрона как после внутримышечного, так и после внутривенного введения составляет приблизительно 3 ч.
Особые группы пациентов:
Пол
Фармакокинетика ондансетрона зависит от пола пациентов. У женщин отмечаются меньший системный клиренс и объем распределения (показатели скорректированы по массе тела), чем у мужчин.
Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 17 лет)
В клиническом исследовании дети в возрасте от 1 до 24 месяцев (51 пациент) получали ондансетрон в дозе 0,1 мг/кг либо 0,2 мг/кг до хирургического вмешательства. У пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев клиренс был приблизительно на 30% меньше, чем у пациентов в возрасте от 5 до 24 месяцев, но сопоставим с данным показателем у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет (с коррекцией показателей в зависимости от массы тела). Период полувыведения в группе пациентов в возрасте 1-4 месяца в среднем составлял 6,7 ч; в возрастных группах 5-24 месяца и 3-12 лет - 2,9 ч. У пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев коррекции дозы не требуется, поскольку применяется однократное внутривенное введение ондансетрона для лечения послеоперационной тошноты и рвоты у данной категории пациентов. Различия фармакокинетических параметров частично объясняются более высоким объемом распределения у пациентов в возрасте от 1 до 4 месяцев.
В исследовании у детей в возрасте 3-12 лет (21 пациент), подвергавшихся плановым хирургическим вмешательствам под общей анестезией, абсолютные значения клиренса и объема распределения ондансетрона после однократного внутривенного введения в дозе 2 мг (от 3. до 7 лет) или 4 мг (от 8 до 12 лет) были снижены в сравнении со значениями у взрослых. Оба параметра повышались линейно в зависимости от массы тела, у пациентов в возрасте 12 лет эти значения приближались к значениям у взрослых. При коррекции значений клиренса и объема распределения в зависимости от массы тела эти параметры были близки в различных возрастных группах. Расчет дозы с учетом массы тела (0.1 мг/кг, максимально до 4 мг) компенсирует эти изменения и системную экспозицию ондансетрона у детей.
Был проведен популяционный фармакокинетический анализ у 74 пациентов в возрасте от 6 до 48 месяцев, которым внутривенно вводился ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг каждые 4 часа в количестве 3 доз для купирования тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, и у 41 пациента в возрасте от 1 до 24 месяцев после хирургических вмешательств, которым вводился ондансетрон в однократной дозе 0,1 мг/кг или 0,2 мг/кг. На основании фармакокинетических параметров у данной группы для пациентов в возрасте от 1 до 48 месяцев введение ондансетрона внутривенно в дозе 0.15 мг/кг каждые 4 часа в количестве 3 доз должно привести к достижению системной экспозиции (площади под кривой «концентрация-время» - AUC), сопоставимой с той, которая наблюдается при применении препарата в тех же дозах у детей в возрасте от 5 до 24 месяцев при хирургических вмешательствах, а также в предыдущих исследованиях у детей с онкологическими заболеваниями (в возрасте от 4 до 18 лет) и при хирургическом вмешательстве (в возрасте от 3 до 12 лет).
Пациенты пожилого возраста
Исследования показали слабое, клинически незначимое, зависимое от возраста увеличение периода полувыведения ондансетрона.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) при внутривенном введении ондансетрона снижены как системный клиренс, так и объем распределения ондансетрона, результатом чего является небольшое и клинически незначимое увеличение его периода полувыведения (до 5,4 ч). Фармакокинетика ондансетрона при его внутривенном введении оставалась практически неизменной у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на хроническом гемодиализе (исследования проводились в перерывах между сеансами гемодиализа).
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени резко снижается системный клиренс ондансетрона с увеличением периода полувыведения до 15-32 часов.

Показания к применению
Предупреждение и устранение тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и радиотерапией, а также послеоперационных тошноты и рвоты.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Беременность и период кормления грудью

С осторожностью
Применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма и проводимости, пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы и пациентов со значительными электролитными нарушениями (очень редко при внутривенном введении Зофрана были зарегистрированы транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала QТ).

Способ применения и дозы
Тошнота и рвота, вызванные химиотерапией и/или радиотерапией
Выбор режима дозирования определяется степенью эметогенности противоопухолевой терапии.
Взрослые
Эметогенная химиотерапия и радиотерапия
Рекомендованная доза составляет 8 мг, вводится медленно внутривенно или внутримышечно непосредственно перед началом химио- или радиотерапии.
Высокоэметогенная химиотерапия
Пациентам, получающим высокоэметогенную химиотерапию, например, цисплатин в высоких дозах, Зофран может назначаться в виде однократной внутривенной или внутримышечной инъекции в дозе 8 мг непосредственно перед проведением химиотерапии. Зофран в дозировке от 8 до 32 мг необходимо вводить только путем внутривенной инфузии после растворения препарата в 50-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или другом совместимом инфузионном растворе в течение 15 минут и более. Другой способ заключается во введении Зофрана в дозе 8 мг медленно внутривенно или внутримышечно непосредственно перед химиотерапией с последующим назначением двух инъекций препарата внутривенно или внутримышечно в дозе 8 мг с интервалом 2-4 часа или использовании постоянной инфузии препарата со скоростью 1 мг/ч в течение 24 часов.
В случае проведения высокоэметогенной противоопухолевой терапии эффективность Зофрана может быть усилена дополнительным однократным внутривенным введением дексаметазона фосфата натрия в дозе 20 мг до начала химиотерапии. Пероральные или ректальные лекарственные формы Зофрана рекомендованы для предотвращения отсроченной или продолжающейся рвоты по истечении первых суток после проведения химиотерапии.
Дети и подростки (в возрасте от 6 месяцев до 17 лет)
Детям с площадью поверхности тела менее 0,6 м² начальную дозу 5 мг/м² вводят внутривенно непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом Зофрана внутрь в дозе 2 мг (в форме сиропа) спустя 12 ч. В течение 5 дней после курса лечения терашпо продолжают, принимая Зофран внутрь в дозе 2 мг 2 раза в сутки.
Детям с площадью поверхности тела 0,6-1,2 м² Зофран вводят внутривенно однократно в дозе 5 мг/м² непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 4 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.
Детям с площадью поверхности тела более 1,2 м² начальную дозу 8 мг вводят внутривенно непосредственно перед проведением химиотерапии, с последующим приемом препарата внутрь в дозе 8 мг через 12 ч. Прием Зофрана внутрь в дозе 8 мг 2 раза в сутки может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии.
В качестве альтернативы детям в возрасте 6 месяцев и старше Зофран вводят внутривенно однократно в дозе 0,15 мг/кг (не более 8 мг) непосредственно перед проведением химиотерапии. Эту дозу можно вводить повторно каждые 4 ч, всего не более трех доз в общей сложности. Прием Зофрана внутрь в дозе 4 мг 2 раза в сутки может быть продолжен еще в течение 5 дней после проведения курса химиотерапии. Дозы не должны превышать рекомендованные для взрослых.
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы Зофрана не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы Зофрана не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Клиренс Зофрана существенно снижен, период полувыведения увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана не должна превышать 8 мг.
Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина
У пациентов с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина период полувыведения ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении Зофрана таким пациентам его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.
Послеоперационная тошнота и рвота
Взрослые
Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде рекомендуется однократная внутримышечная или медленная внутривенная инъекция Зофрана в дозе 4 мг во время вводного наркоза.
Для лечения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде Зофран вводится однократно в дозе 4 мг внутримышечно или медленно внутривенно.
Дети и подростки (в возрасте от 1 месяца до 17 лет)
Для предотвращения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде у детей, подвергающихся оперативному вмешательству под общей анестезией, Зофран можно назначать в дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной внутривенной инъекции до, во время или после вводного наркоза или после операции. Для купирования тошноты и рвоты, развившейся в послеоперационном периоде, рекомендуется медленная внутривенная инъекция Зофрана в дозе 0,1 мг/кг (максимально до 4 мг).
Пациенты пожилого возраста
Имеется ограниченный опыт применения Зофрана для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты у пожилых, хотя Зофран хорошо переносится пациентами старше 65 лет, получающими химиотерапию.
Пациенты с нарушением функции почек
Коррекции дозы Зофрана не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Клиренс Зофрана существенно снижен, период полувыведения увеличен у пациентов с нарушениями функции печени умеренной и тяжелой степени. Суточная доза Зофрана не должна превышать 8 мг.
Пациенты с медленным метаболизмом спартеина/дебризохина
У пациентов с медленным метаболизмом спартеина и дебризохина период полувыведения ондансетрона не изменен. Следовательно, при повторном введении таким пациентам его концентрация в плазме не будет отличаться от таковой в общей популяции. Поэтому таким пациентам коррекции суточной дозы или частоты приема ондансетрона не требуется.

Фармацевтическая совместимость
Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы:

• 0,9% раствор натрия хлорида.
• 5% раствор декстрозы,
• раствор Рингера,
• 10% раствор маннитола,
• 0,3% раствор калия хлорида и 0,9% раствор натрия хлорида,
• 0,3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться до использования максимально в течение 24 часов при температуре 2-8°С.
Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 часов при естественном свете или нормальном освещении.

Побочное действие
Нежелательные явления, представленные ниже, классифицированы по частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000). очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности немедленного типа, в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; иногда — судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз [судорога взора] и дискинезия) при отсутствии стойких клинических последствий; редко - головокружение во время быстрого внутривенного введения.
Со стороны органов зрения: редко - преходящие расстройства зрения (затуманенное зрение), главным образом, во время внутривенного введения; очень редко — транзиторная слепота, главным образом, во время внутривенного введения. Большинство случаев слепоты благополучно разрешились в течение 20 мин. Большинство пациентов получали химиотерапевтические препараты, содержащие цисплатин. В некоторых случаях транзиторная слепота была кортикального генеза.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение артериального давления; часто - чувство жара или горячие "приливы"; очень редко - транзиторные изменения ЭКГ, включая удлинение интервала ОТ. преимущественно, при внутривенном введении.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: иногда -икота.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - бессимптомное повышение печеночных проб (в основном, наблюдалось у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).
Общие и местные реакции: часто - местные реакции в месте внутривенного введения.

Передозировка
В настоящее время мало данных о передозировке ондансетрона. В большинстве наблюдаемых случаев симптомы передозировки совпадали с нежелательными реакциями, возникающими при приеме Зофрана в рекомендованных дозах. Специфического антидота для Зофрана нет, поэтому при подозрении на передозировку рекомендуется проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Нет данных, что ондансетрон индуцирует или ингибирует метаболизм других препаратов, обычно назначаемых в одно время с ним. Специальные исследования показали, что ондансетрон фармакокинетически не взаимодействует с алкоголем, темазепамом, фуросемидом, трамадолом и пропофолом.
Ондансетрон метаболизируется рядом изоферментов системы цитохрома Р-450 в печени: CYP3A4, CYP2D6 и CYP1A2. В связи с многообразием изоферментов, способных метаболизировать ондансетрон, ингибирование изоферментов или уменьшение активности одного из изоферментов (например, при генетическом дефиците CYP2D6) обычно компенсируется другими изоферментами, в результате чего изменения общего клиренса ондансетрона или отсутствуют, или незначительны и практически не требуют коррекции дозы.
Фенитоин, карбамазепин и рифампицин
У больных, получающих мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), концентрация ондансентрона в крови была пониженной.
Трамадол
Имеются данные небольших исследований, указывающие на то, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.
Фармацевтическая совместимость с другими лекарственными средствами: Зофран в концентрации 16 мкг/мл и 160 мкг/мл (что соответствует 8 мг/500 мл и 8 мг/50 мл соответственно) фармацевтически совместим и может вводиться через Y-образный инжектор внутривенно капельно совместно со следующими лекарственными средствами:

• цисплатин (в концентрации до 0,48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0,8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации 5-фторурацила могут вызвать выпадение Зофрана в осадок);
• карбоплатин (в концентрации 0,18-9,9 мг/мл) в течение 10-60 мин;
• этопозид (в концентрации 0,144-0,25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0,25-2,0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе 0,1-1,0 г, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде внутривенной болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно внутривенное введение 20 мг дексаметазона медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственные средства можно вводить через одну капельницу, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2,5 мг/мл, Зофрана - от 8 мкг до 1 мг/мл.

Особые указания
Есть сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5НТ3-рецепторов.
Поскольку известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику, в случае применения препарата у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение.
В настоящее время имеются ограниченные данные применения ондансетрона у детей в возрасте младше 1 мес.

Фармацевтические меры предосторожности
Зофран не следует вводить в одном шприце или в одном инфузионном растворе с другими лекарственными препаратами.

Влияние на способность управлять автомобилем на работу с движущимися механизмами
Зофран не обладает седативным эффектом и не влияет на способность пациентов управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Раствор для внутривенного и внутримышечного введения 2 мг/мл.
По 4 мг/2 мл или 8 мг/4 мл в ампулах из стекла. По 5 ампул в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре ниже 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А./GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A Страда Провинчиале, Асолана 90, Сан Поло ди Торриле, Парма 43056, Италия/ Strada Provinciate Asolana 90, San Polo di Torrile Parma 43056, Italy