ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата

ЗЕФФИКС

Регистрационный номер:

П N011613/01-200907

Торговое название: Зеффикс.

Международное непатентованное название:

ламивудин.

Химическое название:
(2R-цис)-4-амино-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-5-ил] -2(1Н)-пиримидинон.

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые оболочкой.

Состав:

Действующее вещество: ламивудин 100 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят, магния стеарат.
Оболочка таблетки: желтовато-коричневый материал для нанесения оболочки YS-1-17307-А, содержащий гипромеллозу, титана диоксид, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), макрогол 400, полисорбат 80.

Описание:
таблетки, покрытые оболочкой, капсуловидной формы, двояковыпуклые, желтовато-коричневого цвета, с выгравированной надписью "GX CG5" с одной стороны таблетки.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство.

Код АТХ:
JO5AF05.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ламивудин является противовирусным препаратом, обладающим высокой активностью против вируса гепатита В (ВГ В).
Как в инфицированных, так и в неинфицированных клетках ламивудин метаболизируется до ламивудина трифосфата, который является активной формой препарата и служит субстратом для ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение ламивудина трифосфата в цепочку вирусной ДНК и последующий обрыв цепи блокируют дальнейшее образование вирусной ДНК.
Ламивудина трифосфат не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК. Он также является слабым ингибитором а- и (5-ДНК-полимераз млекопитающих. Ламивудина трифосфат не оказывает существенного влияния на содержание ДНК в клетках.
У ламивудина не было выявлено существенных токсических эффектов на структуру митохондрий, а также на содержание и функцию ДНК. Ламивудин обладает очень слабой способностью снижать содержание митохондриальной ДНК, не включается в ее цепочку и не ингибирует γ-полимеразу.

Фармакокинетика
Абсорбция
Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85%, а среднее время (Т_mах) достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (С_mах) приблизительно 1 ч. При назначении препарата в терапевтических дозах, т.е. 100 мг один раз в сутки, С_mах составляет 1,1-1,5 мкг/мл, самый низкий уровень концентрации был 0,015-0,20 мкг/мл.
Прием ламивудина вместе с пищей удлиняет Т_mах и снижает С_mах (до 47%), при этом прием пищи не влиял на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании фармакокинетической кривой "концентрация -время").
Распределение
При внутривенном введении объем распределения ламивудина составляет в среднем 1,3 л/кг. В терапевтическом диапазоне доз ламивудин имеет линейную фармакокинетику и в незначительной степени связывается с белками плазмы.
Ламивудин проникает в центральную нервную систему и в спинномозговую жидкость. Через 2-4 ч после приема внутрь соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке составляет приблизительно 0,12.
Метаболизм
Слабо метаболизируется в печени (5-10%).
Выведение
Системный клиренс ламивудина составляет в среднем около 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения - приблизительно 5-7 ч. Большая часть ламивудина выделяется в неизмененном виде с мочой посредством клубочковой фильтрации и активной секреции с помощью системы транспорта органических катионов. На долю почечного клиренса приходится около 70% элиминации ламивудина.

Особые группы пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью выведение ламивудина из организма замедляется (пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать).
Пациенты с печеночной недостаточностью (не инфицированные ВИЧ и ВГ В) хорошо переносят ламивудин. Нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику ламивудина, если только не сочетается с почечной недостаточностью.
У пожилых пациентов возрастное снижение функции почек не оказывает существенного влияния на выведение ламивудина при клиренсе креатинина выше 50 мл/мин.
У женщин на поздних стадиях беременности фармакокинетика ламивудина при приеме внутрь сходна с таковой у небеременных женщин.
Фармакокинетика ламивудина у детей не отличается от фармакокинетики у взрослых. Однако у детей клиренс ламивудина, скорректированный в зависимости от веса, выше, чем у взрослых, что выражается в снижении показателя AUC. Наиболее высокий клиренс ламивудина наблюдается у детей в возрасте 2 лет и снижается к 12 годам, когда его значения становятся подобными таковым у взрослых.
Рекомендованная доза для детей от 2 до 11 лет 3 мг/кг один раз в сутки (максимально до 100 мг в сутки) способна обеспечить сравнимую со взрослой дозой (100 мг в сутки) экспозицию ламивудина. Данные по фармакокинетике ламивудина у детей младше 2 лет немногочисленны.

Показания к применению
Хронический гепатит В на фоне репликации вируса гепатита В.

Противопоказания

Гиперчувствительность к ламивудину или к любому другому компоненту препарата.

Беременность I триместр.

С осторожностью
следует применять при почечной недостаточности, панкреатите (в т.ч. в анамнезе), периферической нейропатии, беременности( II-III триместр), в период лактации, в детском возрасте до 2 лет.

Способ применения и дозы
Зеффикс можно принимать независимо от приема пищи.
Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше 100 мг один раз в сутки.
Дети от 2 до 11 лет 3 мг/кг один раз в сутки, но не более 100 мг в сутки.
Дети младше 2 лет Для рекомендации дозировок в этой возрастной группе недостаточно данных.
Почечная недостаточность У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата следует снижать. Если требуется доза меньше 100 мг в сутки, следует применять Зеффикс раствор для приема внутрь. Степень снижения дозы у детей с почечной недостаточностью такая же, как и у взрослых.
Данные о пациентах, находящихся на гемодиализе (сеансы диализа 2-3 раза в неделю продолжительностью 4 часа и менее) показывают, что после первоначального снижения дозы Зеффикса в соответствии с клиренсом креатинина, в дальнейшем на протяжении всего периода гемодиализа дополнительной коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность При печеночной недостаточности, если она не сопровождается почечной недостаточностью, не требуется коррекции дозы ламивудина.

Побочное действие
Зеффикс хорошо переносится пациентами с хроническим гепатитом В. Наиболее типичными побочными эффектами являются общее недомогание и утомляемость, инфекции дыхательных путей, головная боль, дискомфорт и боли в животе, тошнота, рвота и диарея.
Ниже перечислены побочные эффекты со стороны различных систем. Категория частоты указана только для тех побочных эффектов, связь которых с лечением Зеффиксом считаются по меньшей возможной.
По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые (>1:10), частые (>1:100 и <1:10), нечастые (21:1000 и <1:100), редкие (>1:10 000 и <1:1000), очень редкие (<1/10 000).
Приведенные ниже категории частоты побочных эффектов являются оценочными, так как в отношении большинства побочных эффектов нет данных, на основании которых можно было рассчитать их частоту.
Категории "очень частые" и "частые" были определены на основании результатов клинических испытании, при этом не учитывалась фоновая частота в группах плацебо. Побочные эффекты, выявленные во время постмаркетингового использования Зеффикса, считаются редкими или очень редкими.

Побочные эффекты, выявленные при клинических исследованиях
Гепатобилиарные нарушения
Очень частые: повышение уровней АЛТ.
Повышение уровней АЛТ чаще наблюдалось после лечения Зеффиксом, чем после приема плацебо. Следует отметить, однако, что в контролируемых клинических испытаниях, в которых участвовали пациенты с компенсированной функцией печени, между группами Зеффикса и группами плацебо не было существенных различий в частоте посттерапевтического клинически значимого повышения уровней АЛТ, сопровождавшегося повышением уровней билирубина и/или признаками печеночной недостаточности. Связь между этими проявлениями рецидива гепатита с лечением Зеффиксом или с предсуществующей ВИЧ-инфекцией не установлена.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Частые: повышение уровней креатинкиназы (КК).
Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинической практике
Помимо побочных эффектов, выявленных в клинических исследованиях, в повседневной клинической практике наблюдались следующие побочные эффекты.
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы
Очень редкие: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей
Очень редкие: мышечные нарушения, включая миалгию и спазмы.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдались случаи развития панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), однако связь этих осложнений с терапией ламивудином не доказана. Не было выявлено значительного различия в частоте этих осложнений в группах пациентов с ХГ В, принимавших Зеффикс или плацебо.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов, отмечались случаи молочнокислого ацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Имеются отдельные сообщения о таких же побочных эффектах у пациентов с ВГ В
и печеночной недостаточностью, однако нет данных, подтверждающих связь этих осложнений с Зеффиксом.

Передозировка
Экспериментальные исследования показали, что очень высокие дозы ламивудина не оказывают токсического действия. Данных об отдаленных последствиях приема высоких доз ламивудина у людей недостаточно. Тем не менее, летальных исходов не отмечалось, состояние всех пациентов нормализовалось. Специфических симптомов передозировки ламивудина не выявлено. Рекомендуется промыть желудок, назначить активированный уголь, контролировать состояние пациента и проводить стандартную поддерживающую терапию. Для выведения ламивудина возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими препаратами, особенно с такими, основным механизмом выведения которых является активная почечная секреция через систему транспорта органических катионов, например с триметопримом. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола (160мг/800мг) повышает концентрацию ламивудина в плазме приблизительно на 40% (при отсутствии почечной недостаточности нет необходимости в снижении его дозы). Другие препараты (например ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся из организма с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином.
Препараты, которые выводятся преимущественно посредством активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, по-видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.
При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается (на 28%) увеличение С_max зидовудина, при этом AUC существенно не изменяется.
Фармакокинетического взаимодействия при сочетании ламивудина с ɑ-интерфероном, а также с иммунодепрессантами (например циклоспорином А), по-видимому, не наблюдается.
При одновременном назначении ламивудина и зальцитабина ламивудин может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование последнего (не рекомендуется комбинация этих препаратов).
Одновременный прием диданозина, пентамидина, сульфаниламидов и этанола повышает риск развития панкреатита.
Дапсон, диданозин, изониазид и ставудин повышают риск развития периферической нейропатии.

Особые указания
Зеффикс в форме раствора для приема внутрь применяется для лечения детей и тех пациентов, которые не могут принимать препарат в форме таблеток.
Прекращение терапии Зеффиксом возможно у пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения HBeAg и/или HBsAg сероконверсии. Отмена Зеффикса также возможна при неэффективности дальнейшего лечения (признаки обострения гепатита).
При отмене Зеффикса пациенты должны находиться под наблюдением врача для выявления симптомов обострения гепатита.
Прекращение терапии не рекомендуется при наличии признаков печеночной недостаточности. В настоящее время недостаточно данных по сохранению длительной сероконверсии после отмены Зеффикса.
Во время лечения Зеффиксом состояние пациентов должен регулярно контролировать врач, имеющий опыт лечения хронического гепатита В.
После прекращения лечения Зеффиксом необходимо периодически наблюдать за общим состоянием пациентов, а также контролировать показатели функциональных печеночных проб (активность "печеночных" трансаминаз и содержание билирубина) на протяжении 4 месяцев для выявления признаков возможного обострения гепатита; в дальнейшем пациентов следует наблюдать по показаниям. В настоящее время нет убедительных данных об эффективности повторного лечения препаратом Зеффикс тех пациентов, у которых после прекращения курса терапии возникло обострение гепатита.
В случае прекращения лечения по какой-либо причине пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 6 месяцев после его отмены. Состояние пациентов с симптомами печеночной недостаточности должно часто контролироваться.
Данные о применении ламивудина у пациентов, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, немногочисленны.
При продолжительной терапии ламивудином были идентифицированы субпопуляции ВГ В (штамм YMDD) со сниженной чувствительностью к нему. Иногда эта разновидность вируса может вызвать обострение гепатита.
При лечении пациентов с сочетанной ВИЧ и ВГ В инфекцией, которые уже получают или будут получать антиретровирусную терапию, включающую и амивудин, необходимо сохранять дозу ламивудина, обычна назначаемую для лечения ВИЧ- инфекции.
Информация о трансплацентарной передаче вируса гепатита В у беременных женщин, получающих Зеффикс, отсутствует. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.
Пациентов необходимо предупредить, что лечение Зеффиксом не снижает риск передачи гепатита В другим людям, и поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Применение при беременности и лактации
Беременность
Данных о безопасности применения ламивудина во время беременности недостаточно.
Ламивудин проникает через плаценту. Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных в момент рождения такая же, как в сыворотке матери и в крови из пуповины.
Исследования на животных не обнаружили у ламивудина признаков тератогенности и влияния на фертильность.
Данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске самопроизвольного аборта на ранних сроках беременности. Не рекомендуется назначать Зеффикс в первом триместре беременности. Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, то следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.
Применение ламивудина при беременности во втором и третьем триместре возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Лактация
После приема внутрь концентрация ламивудина в грудном молоке значительно не отличается от концентрации его в сыворотке (1 мкг/мл). Исследования, проведенные на животных, позволяют предположить, что концентрация ламивудина в женском грудном молоке не оказывает токсического действия на детей при грудном вскармливании.

Влияние на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами
Исследований по изучению влияния Зеффикса на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами не проводилось. Однако, исходя из фармакологических свойств препарата, нельзя предположить, что он нарушает эти функции.

Форма выпуска
По 14 таблеток в блистере из двойной алюминиевой фольги. По 1, 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Срок годности
3 года.
Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
При температуре ниже 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Глаксо Вэллком Оперэйшенс, Великобритания.
Юридический адрес: Glaxo Wellcome Operations, Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 ODJ, United Kingdom / Глаксо Вэллком Оперэйшенс, Великобритания, SGI2 ODJ, Хертфордшир, Вэа, Прайори Стрит.
Упаковано
ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз СА., Польша
Юридический адрес: GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., ul. Grunwaldzka, 189, 60-322, Poznan, Poland / ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалз СА., Польша, г. Познань, 60-322, ул. Грюнвальдска, 189.
За дополнительной информацией обращаться:
121614, Москва, ул. Крылатская, дом 17, корп.З, эт.5 Бизнес-Парк "Крылатские холмы".