ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ЗЕЛДОКС

Регистрационный номер:

П№ 015391/01 от 14.04.2004 г.

Торговое название: ЗЕЛДОКС^® / ZELDOX^®

Международное (непатентованное) название (INN): ЗИПРАСИДОН

Лекарственная форма:

капсулы.

Состав:

Активный компонент: зипрасидона гидрохлорид, в каждой капсуле содержится 20 мг, 40 мг, 60 мг или 80 мг зипрасидона (в виде гидрохлорида моногидрата).
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, магния стеарат.

Описание:
твердые желатиновые капсулы с "замком" и надписью на крышечке "Pfizer", капсула 20 мг, размер №4, с голубой крышечкой и белым корпусом с надписью "ZDX 20"; капсула 40 мг, размер №4, с голубой крышечкой и голубым корпусом с надписью "ZDX 40"; капсула 60 мг, размер №3, с белой крышечкой и белым корпусом с надписью ZDX 60; капсула 80 мг, размер №2, с голубой крышечкой и белым корпусом с надписью "ZDX 80".

Фармакотерапевтическая группа:

антипсихотическое средство (нейролептик)

Код ATX N05AE04

Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Исследования связывания с рецепторами
Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминергическим рецепторам 2 типа (D₂) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2A типа (5НТ_2A)-Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5НТ_2с, 5НТ_1D и 5HT_1A рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂ рецепторам или превышает ее. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным переносчикам серотонина и норадреналина, а также к H₁-гистаминовым и альфа1-адрено-рецепторам. Антагонизм к этим рецепторам связывали с сонливостью и ортостатической гипотензией соответственно. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми M₁-рецепторами. Антагонизм к этим рецепторам связывали с ухудшением памяти.
Исследования функции рецепторов
Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_A (5НТ_2A) типа, так и допаминергических рецепторов 2 типа (D2). Антипсихотическая активность препарата, по-видимому, частично обусловлена блокадой обоих типов рецепторов.
Зипрасидон является также мощным антагонистом 5НТ_2С, 5НТ_1D и мощным агонистом 5HT_1A рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах. Серотонинергическую активность зипрасидона и его влияние на обратный захват нейротрансмиттеров в нейронах связывают с антидепрессивной активностью. Блокада 5HT_1A рецепторов обусловливает анксиолитические эффекты. Мощный антагонизм к 5НТ_2C рецепторам определяет возможную антипсихотическую активность.
Исследования с применением ПЭТ у людей
По данным позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ), степень блокады серотониновых рецепторов 2д типа через 12 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 40 мг составила 80%, a D₂ рецепторов - 50%.

Фармакокинетика
При применении зипрасидона внутрь во время еды концентрация в сыворотке обычно достигает максимума в течение 6-8 ч. Фармакокинетика зипрасидона линейная при приеме доз от 40 до 80 мг 2 раза в сутки после еды. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг после еды составляет 60%. При приеме натощак всасывание зипразидона снижается на 50%. Прием препарата дважды в сутки приводит, как правило, к достижению равновесного состояния в течение 3-х дней. Продолжительность удерживания равновесного состояния зависит от дозы.
В равновесном состоянии конечный терминальный период полувыведения зипрасидона после приема внутрь составляет 6,6 ч. Клиренс зипрасидона при внутривенном введении составлял 7,5 мл/мин/кг, а объем распределения- 1,5 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками плазмы и степень связывания не зависит от концентрации). Зипрасидон в значительной степени метаболизируется при приеме внутрь; в неизмененном виде с мочой и калом выводится очень небольшая часть препарата (<1% и <4%, соответственно). Полагают, что существует три пути биотрансформации зипрасидона, которые приводят к образованию четырех основных метаболитов - бензизотиазолпиперазин (БИТП) сульфоксида, БИТП сульфона, зипрасидона сульфоксида и S-метилдигидрозипразидона. Примерно 20% дозы выводится с мочой и примерно 66% - с калом. Доля неизмененного зипрасидона от общего содержания препарата и его метаболитов в сыворотке составляет около 44%. CYP3A4 катализирует окислительное превращение зипрасидона. S-метилдигидрозипразидон образуется в результате двух реакций, катализируемых альдегидоксидазой и тиолметилтрансферазой.
Зипрасидон, S-метилдигидрозипразидон и зипрасидон сульфоксид обладают сходными свойствами, которые могут обусловить удлинение интервала QT. S-метилдигидрозипрасидон выводится главным образом с калом, а также подвергается дальнейшему метаболизму с участием CYP3A4. Зипрасидон сульфоксид выводится почками и также метаболизируется с участием CYP3A4.
Назначение кетоконазола в дозе 400 мг/сут (ингибитора CYP3A4) приводит к увеличению концентрации зипрасидона в сыворотке крови на 40%. Концентрация S-метилдигидрозипразидона в сыворотке увеличивается на 55% во время приема кетоконазола. Дополнительного удлинения интервала QTc не отмечено.
Клинически значимой зависимости фармакокинетики зипрасидона от возраста или пола, наличие фактора курения при приеме внутрь не отмечено.
Значимых изменений фармакокинетики зипрасидона при приеме внутрь у больных с тяжелыми и умеренными нарушениями функции почек в сравнении со здоровыми пациентами не выявили. Повышаются ли у таких больных сывороточные концентрации метаболитов, неизвестно.
У больных с легким и умеренным нарушением функции печени (Чайлд-Пью А или В) на фоне цирроза сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь были на 30% выше, чем у здоровых пациентов, а терминальный период полувыведения примерно на 2 ч больше.

Показания к применению
Профилактика и лечение шизофрении и других психических расстройств. Препарат эффективен в терапии продуктивных и негативных симптомов, а также аффективных расстройств (у больных, получавших зипразидон в дозе 60 мг и 80 мг два раза в сутки отмечено статистически достоверное улучшение по шкале MADRS (р<0,05) по сравнению с плацебо) при шизофрении.

Противопоказания
Применение зипрасидона противопоказано у пациентов с:

повышенной чувствительностью к зипрасидону или любому неактивному компоненту препарата;

с известным удлинением интервала QT, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;

недавно перенесенным острым инфарктом миокарда; декомпенсированной сердечной недостаточностью;

аритмиями, требующими приема противоаритмических средств IA и III класса (см. раздел Особые указания);

беременность, период кормления грудью;
Эффективность и безопасность зипрасидона у пациентов в возрасте менее 18 лет не изучалась.

Беременность и кормление грудью
Применение при беременности
Исследования у беременных женщин не проводились. В связи с этим женщинам репродуктивного возраста следует пользоваться адекватным методом контрацепции. Учитывая ограниченный опыт применения препарата у человека, зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза лечения для матери оправдывает возможный риск для плода.
Применение при кормлении грудью
Не известно, выводится ли зипрасидон с грудным молоком. При лечении зипрасидоном женщин следует предупредить о прекращении кормления грудью.

Дозировка и способ применения
Зипрасидон принимают внутрь, во время еды (см. Фармакокинетика).
Взрослые
Рекомендуемая стартовая доза составляет 40 мг 2 раза в сутки. В последующем дозу подбирают с учетом клинического состояния до максимальной суточной дозы 160 мг (80 мг 2 раза в сутки). При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной, в течение 3 дней.
Изменения дозы у пожилых людей (65 лет и старше), больных с нарушением функции почек, у курящих больных не требуется.
Применение при нарушении функции печени
У больных с легкой или умеренно выраженной печеночной недостаточностью целесообразно снизить дозу препарата. Опыт применения зипрасидона у больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому в этой группе препарат следует использовать с осторожностью (см. раздел Фармакокинетика).

Побочные действия
Нежелательные явления, встречавшиеся у более, чем 1% пациентов, принимавших зипрасидон: астения, головная боль, запор, сухость во рту, диспепсия, повышенное слюноотделение, тошнота, рвота, психомоторное возбуждение, акатизия, головокружение, дистонические реакции, экстрапирамидный синдром, артериальная гипертензия, бессонница или сонливость, тремор, нечеткость зрения.
Крайне редко появлялись судороги (менее, чем у 1% больных, получавших зипрасидон). Индекс нарушения движений (Movement Disorder Burden Score), отражающий выраженность экстрапирамидных симптомов, при применении зипрасидона значительно ниже (р<0,05), чем при применении галоперидола или рисперидона. Сопоставимые изменения наблюдались по шкале оценки акатизии (Simpson Angus and Barnes akathisia scales) при применении зипрасидона и плацебо. Кроме того, при лечении галоперидолом и рисперидоном частота акатизии и применения антихолинергических средств была выше, чем при лечении зипрасидоном.
Сообщалось о колебании массы тела в сторону повышения в среднем на 0,5 кг при кратковременном приеме (в течение 4-6 недель) и в сторону понижения на 1-3 кг при длительном приеме (в течение года) в сравнении с пациентами, не принимавшими препарат.
На фоне поддерживающей терапии зипрасидоном иногда наблюдалось повышение уровня пролактина, однако в большинстве случаев он нормализовался без прекращения лечения. Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) при применении антипсихотических средств наблюдали случаи ЗНС, который является редким, но потенциально смертельным осложнением. Клиническими проявлениями ЗНС являются повышение температуры тела (гиперперексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (неровный пульс (аритмия) и изменение артериального давления, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатин фосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента развиваются симптомы, которые можно отнести к признакам ЗНС, или неожиданно появилась высокая температура (гиперперексия), не сопровождаемая возникновением остальных симптомов ЗНС, следует немедленно отменить все антипсихотические средства, включая зипрасидон.
Случаи ЗНС отмечены при постмаркетинговом применении Зелдокса.
Медленная дискинезия
При длительном применении зипрасидона как и других антипсихотических средств существует риск развития медленных дискинезий и других отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков дискинезий целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.
Другие нежелательные явления, которые отмечались в постмаркетинговых испытаниях зипрасидона: постуральная гипотензия, тахикардия (в т.ч. torsade de pointes), бессонница, кожная сыпь, аллергические реакции, галакторея.

Передозировка
Сведения о передозировке зипрасидона ограничены. В предрегистрационных клинических испытаниях при пероральном приеме препарата в максимальной подтвержденной дозе (12800 мг) у больного проявилось седативное действие препарата, замедление речи и преходящая гипертония (200/95 мм рт. ст.). Клинически значимых изменений сердечного ритма или функциональных изменений не отмечалось.
При подозрении на передозировку необходимо учитывать возможную роль многих препаратов, если больной получал сопутствующую терапию. Специфического антидота зипрасидона нет. При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей и адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможны промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и прием активированного угля в сочетании со слабительным средством. Возможные судороги или дистоническая реакция мышц головы и шеи после передозировки могут создать угрозу аспирации при индуцированной рвоте. Необходимо немедленно начать мониторирование функции сердечно-сосудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий. Учитывая, что зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ в случае передозировки малоэффективен.

Взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействия
Антиаритмические средства IA и III класса и другие препараты, вызывающие удлинение интервала QT (см.раздел Особые указания. Интервал QT).
Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь (см.раздел Особые указания. Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь).
Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства
Зипрасидон не оказывает ингибирующего влияния на CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19. Концентрации зипрасидона, вызывающие ингибирование CYP2D6 и CYP3A4 in vitro, по крайней мере, в 1000 раз превышали концентрацию препарата, которая могла бы ожидаться in vivo. Это указывает на отсутствие вероятности клинически значимого взаимодействия между зипрасидоном и лекарственными средствами, метаболизирующимися этими изоферментами.
Декстрометорфан
В соответствии с результатами исследований in vitro и данными клинических испытаний на здоровых добровольцах было показано, что зипрасидон не оказывал опосредованного через изофермент CYP2D6 влияния на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрофана.
Пероральные контрацептивы
Применение зипрасидона не вызывало значимых изменений фармакокинетики эстрогена (этинилэстрадиола, являющегося субстратом CYP3A4) или компонентов, содержащих прогестерон.
Литий
Зипрасидон не влияет на фармакокинетику лития при совместном применении.
Связь с белками
Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. В исследованиях in vitro варфарин и пропранолол, два препарата с высокой степенью связывания с белками, не оказывали влияния на связывание зипрасидона белками плазмы, равно как и зипрасидон не влиял на связывание этих препаратов белками плазмы. Таким образом, возможность взаимодействия лекарственных средств с зипрасидоном вследствие вытеснения из связи с белками плазмы, представляется маловероятной.
Влияние других препаратов на зипрасидон
Зипрасидон метаболизируется альдегидоксидазой и в меньшей степени изоферментом CYP3A4. Клинически значимые ингибиторы или индукторы альдегидоксидазы неизвестны.
Применение кетоконазола (400 мг/сут), как потенциального ингибитора CYP3A4 приводило к увеличению приблизительно на 35% AUC и С_max зипрасидона. Подобные эффекты, производимые кетоконазолом, вряд ли имеют клиническое значение.
Примененение карбамазепина (200 мг два раза в сутки), как индуктора CYP3A4, приводило, в свою очередь, к уменьшению показателей зипрасидона на 36%. Данные изменения под влиянием карбомазепина вряд ли клинически значимы.
Циметидин - неспецифический ингибитор изофермента CYP, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.
Антациды Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияло на фармакокинетику зипрасидона.
Бензтропин, пропранолол, лоразепам - клинические испытания зипрасидона у пациентов, принимавших бензтропин, пропранолол и лоразепам, не показали клинически значимого влияния этих препаратов на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке.

Особые указания
Интервал QT
Зипрасидон вызывает небольшое или умеренное удлинение интервала QT.
Считается, что существует связь в возникновении удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes), которая является потенциально опасной для жизни (подобный эффект вызывают некоторые препараты, включая противоаритмические средства IA и III класса (см. раздел Противопоказания)).
Отмечались редкие случаи возникновения такой аритмии у пациентов с множественными смешанными факторами риска принимающих зипрасидон в постмаркетинговом применении, хотя причинно- следственной связи с приемом препарата не было установлено.
Зипрасидон следует назначать с осторожностью пациентам с ниже перечисленными факторами риска, которые могут усугубить возможность возникновения подобной аритмии:

брадикардия,

электролитный дисбаланс,

применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT.
Если интервал QT превышает 500 мсек, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел Противопоказания).
Судороги
При лечении больных с судорогами в анамнезе следует соблюдать осторожность.
Препараты, действующие на ЦНС/алкоголъ
Зипраcидон оказывает первичное действие на ЦНС, поэтому необходимо соблюдать осторожность при его применении в сочетании другими препаратами центрального действия, включая средства, действующие на допаминергические и серотонинергические системы.
Во время лечения зипрасидоном прием алкоголя не рекомендуется.

Влияние на управление автомобилем и пользование техникой
Как и другие нейролептики, зипраcидон вызывает сонливость. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

Упаковка
По 7, 10 или 14 капсул в ПВХ/ алюминиевый блистер. По 14, 20, 30, 50, 56, 60 или 100 капсул вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку (2 или 8 блистеров по 7 капсул; 1 или 4 блистера по 14 капсул; 2, 3, 5, 6 или 10 блистеров по 10 капсул).

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения
4 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.

Фирма-производитель:
Пфайзер ГмбХ, произведено Генрих Мак Наел. ГмбХ и Ко. КГ, Германия
Адрес: Генрих-Мак-Штр. 35, 89257 Иллертиссен, Германия. Претензии потребителей и рекламации по качеству препарата принимаются по адресу представительства.
Представительство корпорации "Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн" (США). 109147, Москва, ул. Таганская, 17-23.