ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению нренирата

ДЕТРУЗИТОЛ^®

Регистрационный номер:

ЛС-000067-150210

Торговое название: Детрузитол^®

Международное непатентованное название (МНН): Толтеродин

Лекарственная форма:

капсулы пролонгированного действия

Состав на 1 капсулу:
Активное вещество: толтеродина гидротартрат 2,00 мг или 4,00 мг (эквивалентно 1,37 мг или 2,74 мг толтеродина соответственно).
Вспомогательные вещества: сахарные гранулы (сахароза, крахмал кукурузный), Surelcase E-7-19010 прозрачный (этилцеллюлоза, триглицернды среднецепочечные, олеиновая кислота), гипромеллоза, капсулы твердые желатиновые: индигокармин, титана диоксид, желатин, краситель железа оксид желтый (только в капсулах 2 мг), чернила белые Opacode While S-1-7085 (шеллак, гитана диоксид, пропиленгликоль, симетикон).

Описание:
Дозировка 2 мг: твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой сине-зеленого цвета, белыми чернилами нанесены на корпусе - цифра 2, на крышечке - символ в виде человечка. Размер № 4.
Дозировка 4 мг: твердые желатиновые капсулы с корпусом и крышечкой синего цвета, белыми чернилами нанесены на корпусе - цифра 4, на крышечке - символ и виде человечка. Размер № 3.
Содержимое капсул: микросферы белого с желтоватого опенком цвета диаметром около 1 мм.

Фармакотерапевтическая группа:

м-холиноблокатор

Код ATX: G04BD07

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика
Толтеродин является конкурентным антагонистом холинергическнх мускариновых рецепторов с наибольшей селективностью в отношении рецепторов мочевого пузыря. 5-гидроксиметильное производное толтеродниа также высоко специфично в отношении мускариновых рецепторов и не оказывает существенного влияния на другие рецепторы. Толтеродин снижает сократительную активность детрузора, а также уменьшает слюноотделение. В дозах, превышающих терапевтические, вызывает неполное опорожнение мочевого пузыря и увеличивает количество остаточной мочи. Терапевтический эффект толтеродина достигается через 4 недели. Толтеродин не ингибирует изоферменты CYP2D6, 2С19, 2С9, ЗА4 или 1А2.

Фармакокинетика
Фармакокинетические характеристики. Концентрация толтеродниа и сыворотке после приема препарата достигает максимума через 2-6 часов. Период полувыведения составляет около 6 часов, а у пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 - около 10 часов. Равновесная концентрация препарата достигается в течение 4 дней. Пища не влияет на биодоступность препарата, хотя концентрация толтеродина повышается, когда препарат принимают во время еды. В диапазоне терапевтических доз существует линейная зависимость между значением и иконой концентрации в сыворотке крови и дозой толтеродина.

Всасывание. Абсолютная биодоступность толтеродина у большинства пациентов составляет 17 %, а у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 - 65 %.

Распределение. Толтеродин и 5-гидроксиметильный метаболит связываются преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином. Несвязанные фракции составляют 3,7 % и 36 % соответственно. Объем распределения толтеродина составляет 113л.

Метаболизм. После приема внутрь толтеродин метаболизируется в основном в печени полиморфным изоферментом CYP2D6 с образованием фармакологически активного 5-гидроксиметильного метаболита, который, в свою очередь, метаболизируется до 5-карбоновой кислоты и N-дезалкилированной 5-карбоновой кислоты. 5-гидроксиметильный метаболит имеет близкие к толтеродину фармакологические свойства и у большинства пациентов существенно усиливает действие препарата. У лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 (примерно 7 % популяции) толтеродин подвергается дезалкилированию изоферментами CYP3A4, в результате чего образуется N-дезалкилированный толтеродин, не обладающий фармакологической активностью. Системный клиренс толтеродина у большинства пациентов составляет около 30 л/час. Снижение клиренса исходного соединения у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 ведет к повышению концентрации толтеродина (примерно в 7 раз) в сыворотке крови на фоне не поддающихся обнаружению концентраций 5-гидроксиметильного метаболита. Фармакологическая активность 5-гидроксиметильного метаболита равносильна таковой толтеродина. Вследствие различия связывания с белками толтеродина и 5-гидроксимстильного метаболита, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) несвязанного толтеродина у лиц с недостаточностью изофермента CYP2D6 близка к сумме AUC несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита у большинства пациентов при одинаковом режиме дозирования. Безопасность, переносимость и клинический эффект препарата не зависят от активности изофермента CYP2D6.

Выведение. Примерно 77 % толтеродина выводится почками и 17 % кишечником. Менее 1 % дозы выводится в неизмененном виде и около 14 % в виде 5-гидроксиметильного метаболита. 5-карбоновая кислота и N-дезалкилированная 5-карбоновая кислота выводятся почками (51 % и 29 % соответственно). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.
При нарушении функции печени: у пациентов с циррозом печени наблюдаются в два раза большие концентрации несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита. При нарушении функции почек: средняя концентрация несвязанного толтеродина и 5-гидроксиметильного метаболита в 2 раза выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), чем у здоровых добровольцев. Содержание в плазме крови других метаболитов у этих больных значительно выше (в 12 раз), чем у здоровых добровольцев. Клиническое значение повышения концентрации этих метаболитов неизвестно.

Показания к применению
Гиперактивность мочевого пузыря, проявляющаяся частыми императивными позывами к мочеиспусканию, учащением мочеиспускания, недержанием мочи.

Противопоказания

• задержка мочи;
• неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;
• установленная повышенная чувствительность к толтеродину или другим компонентам препарата;
• миастения gravis;
• тяжелый язвенный колит;
• мегаколон;
• замедление опорожнения желудка
• редкие наследственные нарушения переносимости фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы
• органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию
• препарат не зарегистрирован для применения у детей

Беременность и кормление грудью
Адекватных и контролируемых исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому применение препарата при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза терапии для матери превосходит потенциальный риск для плода. Поскольку данные по выделению толтеродина с грудным молоком кормящих женщин отсутствуют, следует избегать применения препарата при кормлении грудью.

С осторожностью применять при следующих состояниях:

• риск задержки мочи (выраженная обструкция нижних отделов мочевыводящих путей);
• риск замедления опорожнения желудка;
• риск замедления опорожнения желудка, в т.ч. обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как стеноз привратника;
• печеночная или почечная недостаточность (суточная доза препарата не должна превышать 2 мг);
• нейропатия;
• грыжа пищеводного отверстия диафрагмы;

В исследованиях было выявлено, что влияние на интервал QT оказалось более выраженным и дозе, превышающей 8 мг/сутки (что в два раза превышает терапевтическую дозу - 4 мг), а также у пациентов со сниженной активностью изофермента CYP2D6.

При совместном приеме моксифлоксацина и толтеродина в дозе 8 мг/сугки влияние последнего на интервал QT не было столь выраженным и сравнении с 4-х дневной терапией толтеродином, однако достоверность прицеленных данных не доказана.

В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам:

• с документированным врожденным или приобретенным удлиненным интервалом QT;
• с электролитными нарушениями, такими как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
• с брадикардией.
• с наличием заболеваний сердца (например, кардиомиопатией, ишемией миокарда, аритмией, застойной сердечной недостаточностью).
• принимающим антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (амиодарон, соталол).

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4, такими как антибиотики группы макролидов (эритромицин, кларитромицин) или противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазол, итраконазол, миконазол) следует снизить общую суточную дозу до 2 мг.

Способ применения и дозы
Детрузитол принимают внутрь в рекомендуемой суточной дозе 4 мг, независимо от приема пищи. Капсулу необходимо проглотить целиком. Режим дозирования - 1 раз в сутки. Доза препарата может быть уменьшена до 2 мг в сутки, основываясь на индивидуальной переносимости препарата.

Для пациентов с нарушением функции печени и почек, а также получающих кетоконазол или другие мощные ингибиторы CYP3A4 в качестве сопутствующей терапии, рекомендуется суточная доза 2 мг.

Побочные эффекты
Толтеродин может вызывать легкие или умеренно выраженные антимускариновые эффекты, такие как сухость во рту, диспепсия и снижение выделения слезной жидкости.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Инфекционные заболевания: синусит.

Психические нарушения: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, беспокойство.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения (включая нарушение аккомодации), ксерофтальмия (сухость склер)

Со стороны сосудов: «приливы» крови к коже лица.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи.

Общие: утомляемость, усталость

Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Психический статус: дезориентация, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: ухудшение памяти.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.
Со стороны пищеварительной системы: диарея.
Со стороны кожных покровов: ангионевротический отек.
Общие: периферические отеки.

Сообщалось об отдельных случаях усугубления симптомов деменции (спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации) у пациентов, получавших сочетанную терапию толтероднпом и ингибиторами холинэстеразы.

Передозировка
Наиболее тяжкие симптомы передозировки: нарушение аккомодации и затрудненное мочеиспускание, также возможны галлюцинации, сильное возбуждение, судироги, нарушение дыхания, тахикардия, задержка мочеиспускания, расширение зрачков.
Лечение: промыть желудок и дать активированный уголь. При развитии галлюцинаций, сильного возбуждения - физостигмин; при судорогах или выраженном возбуждении - анксиолитики бензодиазепиновой структуры; при развившейся дыхательной недостаточности - искусственная вентиляция легких; при тахикардии - бета-адреноблокаторы; при задержке мочи - катетеризации мочевого пузыря; при мидриазе - пилокарпин в глазных каплях и/или перевод пациента в темное помещение. При передозировке принимать необходимые мероприятия в связи с удлинением интервала QT.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Возможно фармакокинетическое взаимодействие с препаратами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома P450 (CYP2D6 или CYP3A4), или являющимися ингибиторами или индукторами этих изоферментов.

Лекарственные средства, обладающие антихолинергическими свойствами, усиливают действие толтеродина и повышают риск развития побочных эффектов. Агонисты мускариновых холинергических рецепторов снижают эффективность толтеродина. Толтеродин ослабляет действие прокинетиков (таких как метоклопрамид и цизаприд). У пациентов с недостаточностью изофермента CYP2D6 следует избегать одновременного назначения мощных ингибиторов CYP3A4, таких как антибиотики группы макролидов (эритромицин и кларитромицин), противогрибковые средства (итраконазол, кетоконазол и меконазол), в связи с увеличением концентрации толтеродина в сыворотке крови и риском передозировки. Совместное применение с флуоксетином (мощный ингибитор изофермента CYT2D6, который метаболизируется до норфлуоксетина, являющегося ингибитором CYP3A4) приводит к незначительному увеличению общей AUC толтеродина и его активного 5-гидроксиметильного метаболита, что не сопровождается клинически значимыми реакциями.

Толтеродин не взаимодействует с варфарином, а также комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол / левоноргестрел).

Особые указания
Перед началом лечения необходимо исключить органические причины частых и императивных позывов к мочеиспусканию.

Женщинам репродуктивного возраста лечение следует назначать только при условии применения надежных средств контрацепции.

Пациенты с редкими наследственными нарушениями переносимости фруктозы, глюкозо- галактозной мальабсорбции или дефицита сахаразы-изомальтазы не должны принимать данный препарат.

Влияние на способность вождения автомобиля и управления механизмами
В период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как толтеродин может вызнать нарушения аккомодации и снижать скорость реакции.

Форма выпуска
Капсулы пролонгированного действия 2 мг, 4 мг
По 7 капсул в блистер (контурная ячейковая упаковка) из ЛВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги.
1, 4, 7, 12 или 40 блистеров с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте. Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок хранения
2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту врача.

Фирма-производитель: Пфайзер Италия С.р.л. (Италия), произведено Каталент Фарма Солюшнз Инк., США

Адрес: Виа дель коммерчио G3046 Марино Дель Тронто, Асколи Пичено, Италия.

Претензии потребителей и рекламации по качеству препарата принимаются по адресу представительства.

Представительство корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США). 109147. Москва, ул. Таганская, 17-23.