ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

САНДИММУН^® /SANDIMMUN

Регистрационный номер:

Торговое название: Сандиммун^®

Международное непатентованное название (МНН): циклоспорин

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав:

1 мл концентрата для инфузий содержит:
активное вещество - циклоспорин 50 мг
вспомогательные вещества: полиоксиэтилированное касторовое масло, этанол 96%.

Описание: прозрачная маслянистая жидкость желто-коричневого цвета (Примечание: «желто-коричневый» означает, что концентрат окрашен не более интенсивно, чем эталонный раствор ВУЗ Европейской Фармакопеи).

Фармакотерапевтическая группа:

иммунодепрессивное средство.

Код ATX L04AA01.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика:
Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин представляет собой селективный иммунодепрессант, ингибирующий активацию кальцийневрина лимфоцитов в фазе G0 или G1 клеточного цикла. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антиген-зависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.

Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь "трансплантат против хозяина" (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения Сандиммуна при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые.

Фармакокинетика
Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла. В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации в печени путем гидроксилирования, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% введенной пероральной дозы выводится с мочой (причем в неизмененном виде выводится менее 1 %).

Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Конечный период полувыведения при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6.3 ч; у больных с тяжелыми заболеваниями печени - приблизительно 20.4 ч.

Показания к применению

профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

профилактика отторжения аллотрансплантатов солидных органов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ));

профилактика и лечение болезни трансплантат против хозяина (БТПХ) (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний ЖКТ).

Противопоказания
Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата, включая полиоксиэтилированное касторовое масло.

С осторожностью
Применение в периоды беременности и грудного вскармливания
В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Опыт применения Сандиммуна у беременных женщин ограничен.

У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 недель). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными.

Однако, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять Сандиммун при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие Сандиммун, не должны кормить грудью.

Способ применения и дозы
Препарат вводят внутривенно (в/в) капельно.

Режим дозирования устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных параметров, а также значений концентрации циклоспорина в плазме крови, определяемых ежедневно.

Взрослым при пересадке костного мозга в день, предшествующий пересадке, Сандиммун вводят в/в капельно в дозе 3-5 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают во время непосредственного посттрансплантационного периода в течение сроков до 2-х недель; затем переходят на поддерживающую терапию пероральными формами циклоспорина. В случаях, когда нарушено всасывание препарата, может потребоваться продолжать в/в введения. При пересадке солидных органов, за 4-12 ч перед операцией, назначают однократно в дозе 3-5 мг/кг массы тела. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови.

При назначении Сандиммуна в комбинации с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессантами можно применять меньшие дозы Сандиммуна.

Применение у детей
В педиатрической практике Сандиммун применяется в дозе 3-5 мг/кг/сут; режим дозирования тот же, что и у взрослых пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста
Опыт применения Сандиммуна у пожилых пациентов ограничен.

Правила приготовления и введения инфузионного раствора.
Концентрат следует разбавлять в соотношении 1:20-1:100 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы и вводить в течение примерно 2-6 ч. Неиспользованный приготовленный раствор через 24 ч следует выбрасывать.

Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры. Пластиковые флаконы можно применять только в том случае, когда они соответствуют требованиям для "пластиковых контейнеров для крови" Европейской Фармакопеи. Полиоксиэтилированное касторовое масло, содержащееся в концентрате, может вызвать выделение фталата из поливинилхлорида. Контейнеры и их пробки не должны содержать силиконовое масло и жировые компоненты.

Побочное действие
Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота) и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями.

При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций.

У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний. Сообщалось о случаях развития инфекционных поражений с летальным исходом.

У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии.

Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие "очень часто" (≥1/10), "часто" (≥1/100; <1/10), "иногда" (≥1/1000; <1/100), "редко"; (≥1/10000; <1/1000), "очень редко"; (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны мочевыделительной системы. Очень часто: нарушение функции почек (см. "Особые указания").

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Очень часто: повышение АД.

Со стороны нервной системы. Очень часто: тремор, головная боль. Часто: парестезии. Иногда: признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия. Редко: моторная полинейропатия. Очень редко: отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны пищеварительной системы. Часто: анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия дес'ен, нарушение функции печени. Редко: панкреатит.

Со стороны метаболизма. Очень часто: гиперлипидемия. Часто: гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия. Редко: гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы. Часто: мышечные спазмы, миалгии. Редко: мышечная слабость, миопатия.

Со стороны кроветворной системы. Иногда: анемия, тромбоцитопения. Редко: микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Дерматологические реакции. Часто: гипертрихоз. Иногда: аллергическая сыпь.

Со стороны организма в целом. Часто: повышенная утомляемость. Иногда: отеки, увеличение массы тела.

Co стороны эндокринной системы. Редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Передозировка
Симптомы: имеющийся опыт в отношении острых передозировок циклоспорина ограничен. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек умеренной степени. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.
Лечение: симптоматическая терапия специфического антидота не существует. В течение первых 2-х часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма вызвав рвоту или путем промывания желудка Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии использованием активированного угля.

Лекарственное взаимодействие и другие формы взаимодействия
Взаимодействие с лекарственными препаратами
Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым.

Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома Р450.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, тербинафин, сульфинпиразон, бозентан.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин.

Другие значимые лекарственные взаимодействия
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сандиммуна и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами: аминогликозидов (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицина В, ципрофлоксацина, ванкомицина, триметоприма ( + сульфаметоксазол); нестероидных противовоспалительных препаратов (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалана, антагонистов Н₂-гистаминовых рецепторов (например, циметидин, ранитидин), метотрексата.

Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности.

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.

При одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и лерканидипина.

Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при "первом прохождении" через печень. При применении совместно с циклоспорином нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом "первого прохождения" (например, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у больных, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II) или препаратами калия, так при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии.

Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации.
При сочетании циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у больных, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить.

Препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у больных, перенесших трансплантацию, необходимо частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У больных без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, так как для этих больных взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При сочетанном назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.

У больных с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать сочетанного применения нифедипина.

Нестероидные противовоспалительные препараты с выраженным эффектом "первого прохождения" через печень (например, диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у больных, не получающих циклоспорин.

При одновременном применении циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

Пищевое взаимодействие
Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Особые указания
Сандиммун должен использоваться только врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии и имеющими возможность обеспечить адекватное наблюдение за больным, включая регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль концентрации креатинина в сыворотке. Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом и адекватными лабораторными ресурсами.

Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, повышается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Повышенный риск развития этого осложнения связан в большей степени со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, иногда приводящих к летальным исходам.

Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового UV-B излучения, ПУВА- терапии (фотохимиотерапии).

Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, причем часто с участием условно-патогенных возбудителей. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни больного, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения.

В течение первых нескольких недель терапии Сандиммуном может появиться частое и потенциально опасное осложнение повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при снижении дозы. При длительном лечении у некоторых больных возможно развитие в почках структурных изменений (например, интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Сандиммун может также вызывать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки и, редко, ферментов печени. В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек.

При применении Сандиммуна у больных после трансплантации необходимо проводить определение концентрации циклоспорина в крови.
В процессе лечения Сандиммуном показан регулярный контроль АД; при повышении АД следует назначить адекватную антигипертензивную терапию. Предпочтение следует отдавать таким антигипертензивным препаратам, которые не влияют на фармакокинетику циклоспорина.

Поскольку в редких случаях Сандиммун вызывает незначительную обратимую гиперлипидемию, рекомендуется определять концентрации липидов в крови перед лечением и через месяц после начала терапии. При повышении концентрации липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и, если необходимо, о снижении дозы Сандиммуна.

Циклоспорин повышает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях рекомендуется контроль концентрации калия в крови. Циклоспорин повышает выведение из организма магния, что может привести к клинически значимой гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в перитрансплантационном периоде рекомендуется контролировать концентрацию магния в крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости назначают препараты магния.

Рекомендуется контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией.

Были описаны случаи анафилактоидных реакций (приливы крови к лицу и верхней части туловища, бронхоспазм с одышкой и стридорозным дыханием, колебания АД и тахикардия) на полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав Сандиммуна концентрата для в/в введения. В связи с этим особую осторожность следует соблюдать в отношении пациентов, которым ранее в/в вводились препараты, содержащие полиоксиэтилированное касторовое масло (например, препараты, содержащие Кремофор ИЛ), а также в отношении пациентов, предрасположенных к аллергическим реакциям. Больные, получающие лечение Сандиммуном концентратом для в/в введения, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение по крайней мере первых 30 мин после начала вливания и через частые промежутки времени в дальнейшем. При появлении первых признаков анафилактоидной реакции введение препарата следует немедленно прекратить.

В помещении для проведения инфузии следует заранее приготовить водный раствор адреналина (1:1000) и аппаратуру для оксигенотерапии.

Для профилактики анафилактоидных реакций можно применять введение антигистаминных препаратов (блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов) перед в/в инфузией Сандиммуна.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
В настоящее время нет данных о влиянии Сандиммуна на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Формы выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл в ампулах по 1 мл. 10 ампул вместе с инструкцией по применению упакованы в картонную пачку.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Список Б.

Срок хранения
4 года
Не использовать после срока, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

"Новартис фарма АГ", Швейцария

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу:
115035, Москва, Садовническая ул., 82/2.

NOVARTIS PHARMA AG,
Lichtstrasse 35,
СН-4002 Basel, Switzerland