ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

РЕБЕТОЛ^®

Регистрационный номер:

П N011755/01-241209

Торговое название препарата: Ребетол^®

Международное непатентованное название:

рибавирин

Лекарственная форма:

капсулы

Состав
Активное вещество: в 1 капсуле содержится 200 мг рибавирина.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид. Состав надписи на капсуле: шеллак, этанол, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммония гидроксид, голубой алюминиевый лак на основе индигокармина.

Описание
Твёрдые желатиновые капсулы размера №1, состоящие из корпуса и крышечки матово-белого цвета. На корпусе капсул голубыми чернилами нанесено "200 mg" и голубая полоска, а на крышечке капсул буквы "SP" и голубая полоска. Капсулы содержат порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код ATX: J05A В04

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика. Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С (ВГС), или подавления репликации вируса гепатита С, ни рибавирином, ни внутриклеточными метаболитами рибавирина в физиологических концентрациях не обнаружено. Монотерапия рибавирином не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения препарата и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b проявляет своё противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, неизвестен.

Фармакокинетика: Рибавирин легко всасывается после приёма внутрь разовой дозы препарата (Тmах=1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение рибавирина из организма медленное. Величины периодов полувсасывания, распределения и выведения разовой дозы составляет 0,05, 3,73 и 79 ч соответственно. Рибавирин всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется через кишечник. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65%, что, по-видимому, связано с эффектом первичного прохождения через печеночный барьер. Между дозой и площадью под кривой "концентрация - время" (AUC) существует линейная зависимость при приёме рибавирина в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объём распределения составляет приблизительно 5000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы.

Перенос рибавирина вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием равновесного нуклеозидного переносчика типа e_s (нитробензилтиоинозинчувствительного). Этот тип переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть основным фактором, влияющим на распределение рибавирина.

Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: 1) обратимым фосфорилированием и 2) гидролитическими реакциями, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Рибавирин и его метаболиты триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота - выводятся из организма почками.

При многократном применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах; соотношение площадей под кривыми "концентрация -время" (AUC_12ч) при повторном приёме и однократном приёме равно 6:1. При пероральном приёме (600 мг дважды в день) равновесная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приёма период полувыведения рибавирина составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из жидкостей и тканей организма, кроме плазмы.

У больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина > 90 мл/мин), отмечается увеличение AUC и максимальной концентрацией препарата в крови (Сmах). Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика рибавирина при введении однократной дозы больным с печёночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых лиц.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Только в сочетании с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b:

• лечение больных хроническим гепатитом С, которым ранее лечение не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
• лечение больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа и имевших благоприятный ответ на проведённую терапию (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания;

Только в сочетании с пегинтерфероном альфа-2b:

• лечение больных хроническим гепатитом С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности, которым лечение ранее не проводилось, включая больных с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией (ко-инфекцией), а также включая пациентов, которым лечение ранее проводилось, и у которых предшествующая комбинированная терапия интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата;
• беременность и период лактации;
• детский возраст до 18 лет;
• тяжёлые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие, как минимум, в течение 6 мес., предшествующих лечению;
• заболевания щитовидной железы, если они не поддаются медикаментозной коррекции;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;
• значительное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза;
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;
• цирроз печени с наличием печёночной недостаточности у больных с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью > 6);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

• заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);
• тяжёлые заболевания лёгких (например, хронические обструктивные заболевания лёгких);
• сахарный диабет с кетоацидотической комой;
• нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии лёгочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;
• комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактат-ацидоза).

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Внутрь, во время еды, в дозе 800-1400 мг в день, разделенной на два приёма (утром и вечером). Одновременно назначается интерферон альфа-2b в виде подкожных инъекций 3 раза в неделю по 3 млн ME или пегинтерферон альфа-2b подкожно в дозе 1,5 мкг на кг массы тела 1 раз в неделю.

Рекомендуемые дозы Ребетола в зависимости от массы тела пациента:

Масса тела, кг	Суточная доза Ребетола, мг	Количество капсул
<65	800	4a
65-85	1000	5б
86-105	1200	6в
> 105	1400	7г

а - 2 утром, 2 вечером
б - 2 утром, 3 вечером
в - 3 утром, 3 вечером
г - 3 утром, 4 вечером

Рекомендуемая продолжительность лечения - до 1 года. Индивидуальная продолжительность курса лечения зависит от клинического течения заболевания, ответа на проводимую терапию и её переносимости.

Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1: появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно, если после 12 недель лечения элиминация РНК вируса из сыворотки крови не отмечается. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 недель лечения, лечение следует продолжить ещё в течение 9 мес. (общая продолжительность лечения - 48 недель). Пациентам с низкой вирусной нагрузкой (не выше 600000 МЕ/мл), у которых после 4 недель лечения произошла элиминация РНК вируса и в последующий период она не была обнаружена - до 24 недели лечения, лечение после 24 недели может быть прекращено (общая продолжительность курса - 24 недели) или продолжено ещё на 24 недели (общая продолжительность курса - 48 недель). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы - 24 недели, исключая пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, которым следует проводить лечение в течение 48 недель.

Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 4: в целом отмечено, что у пациентов этой группы достижение устойчивого вирусологического ответа маловероятно. Длительность терапии должна быть такой же, как для пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

Проведение повторного курса терапии у пациентов, не ответивших на первичный курс терапии
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель независимо от генотипа вируса.

Оценка вероятности ответа на лечение у больных с рецидивом заболевания, получающих повторный курс терапии

• ранний вирусологический ответ (снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 2 log (в 100 раз) или элиминация РНК вируса через 12 недель) позволяет предсказать достижение устойчивого вирусологического ответа. Для пациентов с рецидивом после предшествующего курса терапии (с применением непегилированного и пегилированного интерферона), достигших раннего вирусологического ответа на 12 неделе терапии, частота устойчивого вирусологического ответа составила 59% и 50%, соответственно. У пациентов с 1 или 4 генотипом вируса, получавших ранее терапию непегилированным интерфероном, достигших раннего вирусологического ответа на 12 неделе повторного курса терапии, частота устойчивого вирусологического ответа достигла 51%. У пациентов со снижением уровня вирусной нагрузки > 2 log (более чем в 100 раз), но определяемым уровнем на 12 неделе терапии, частота достижения устойчивого вирусологического ответа примерно составляет 6%. При этом пациенты с отсутствием вирусологического ответа (с определяемым уровнем вирусной нагрузки на 12 неделе терапии), получавшие ранее терапию пегилированным интерфероном, имеют меньше шансов на достижение устойчивого ответа, чем пациенты, ранее получавшие терапию непегилированным интерфероном в комбинации с рибавирином (12% в сравнении с 29%).
• неопределяемый уровень вирусной нагрузки на 12 неделе терапии характерен для 36% пациентов. В данной группе пациентов частота достижения устойчивого вирусологического ответа составила 56%.
• пациенты, не достигшие раннего вирусологического ответа на 12 неделе терапии, имеют крайне низкий шанс на достижение устойчивого вирусологического ответа. Таким пациентам следует рассмотреть вопрос о прекращении текущего курса терапии пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином и смене терапевтической тактики.

Пациенты с хроническим гепатитом С инфицированные ВИЧ: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель, независимо от генотипа вируса.

Оценка вероятности ответа на лечение у больных с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ
Ранний вирусологический ответ (снижение по крайней мере на 2 log (в 100 раз) вирусной нагрузки или элиминация РНК вируса через 12 недель) позволяет предсказать устойчивый вирусологический ответ.

Ситуации, при которых может потребоваться корректировка режима дозирования

После 6 мес терапии следует провести обследование пациента для выявления вирусологического ответа. При отсутствии вирусологического ответа следует принять решение о прекращении комбинированной терапии препаратом Ребетол^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

При возникновении серьёзных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения препарата Ребетол^® следует скорректировать дозу или приостановить приём препарата до прекращения нежелательных явлений.

Корректировка режима дозирования

Лабораторные показатели	Снижение дозы только препарата Ребетол® до 600 мг/день если:	Снижение дозы только интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b на 50%, если:	Прекращение терапии, если:
Содержание гемоглобина	< 10г/дл	-	< 8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных заболеванием сердца в стабильной форме	Содержание гемоглобина снизилось на > 2 г/дл в течение любых 4 недель в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)		< 12 г/дл через 4 недели после снижения дозы
Число лейкоцитов	-	<1,5х109/л	< 1,0x109/л
Число нейтрофилов	-	<0,75х109/л	< 0,5x109/л
Число тромбоцитов	-	< 50x10%	<25х109/л
Содержание связанного билирубина	-	-	2,5 х ВГН**
Содержание свободного билирубина	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (в течение > 4 недель)
Содержание креатинина	-	-	> 2,0 мг/дл
Аланинамино-трансфераза/ Аспартат-аминотрансфераза	-	-	2 х (базовое значение) и > 10 х ВГН**

* - пациенты, которым сократили дозу препарата Ребетол^® до 600 мг в день, должны принимать одну капсулу 200 мг утром и две капсулы по 200 мг вечером.
** - верхняя граница нормы.

Если после коррекции дозы переносимость препарата Ребетол^® не улучшится, применение данного лекарственного средства, а также интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b следует прекратить.

При назначении препарата Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа-2b и пегинтерфероном альфа-2b пациентам со сниженной функцией почек и в возрасте старше 50 лет, пациентов необходимо тщательно наблюдать в связи с риском развития анемии.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Нежелательные явления при комбинированной терапии при проведении и первичного, и повторного курса терапии схожи между собой, и могут быть связаны как с препаратом Ребетол^®, так и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией.

Далее использована следующая классификация частоты нежелательных явлений: очень часто - > 1/10, часто - >1/100 и < 1/10, нечасто - > 1/1000 и < 1/100, редко - > 1/10000 и < 1/1000, очень редко - < 10000, частота не установлена. В каждой группе, сформированной по частоте, побочные действия перечисляются в порядке убывания их серьёзности.

Поскольку рибавирин всегда назначают с каким-либо препаратом интерферона альфа, а приведенные побочные реакции включают также реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения (отмечены *), точную частоту реакций определить нельзя, следовательно, частота, приведенная ниже, была получена на основании результатов клинических исследований, в ходе которых рибавирин применялся в комбинации с интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным).

Инфекционные заболевания: очень часто - вирусные инфекции, фарингит; часто - грибковая инфекция, средний отит, инфекция, вызванная вирусом простого герпеса, инфекция мочевых путей; редко - пневмония*

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): часто - неуточнённые новообразования.

Нарушения со стороны системы крови и кроветворных органов: очень часто - анемия, нейтропения; часто - лимфопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия*; частота не установлена - истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: очень редко - саркоидоз*; частота не установлена - синдром Фогта-Коянаги-Харады, системная красная волчанка, ревматоидный артрит (впервые возникший или ухудшение состояния), васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, гипертиреоз; редко - сахарный диабет II типа.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия; часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита, жажда; очень редко - гипертриглицеридемия*.

Со стороны психики: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; часто - суицидальные мысли, психоз, агрессивное поведение, спутанность сознания, ажитация, нервозность, нарушения сна, тревожные сновидения, апатия, снижение либидо; нечасто - суицидальные попытки; редко - галлюцинации, очень редко - суицид*; частота не установлена - изменение психического статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, нарушения концентрации внимания; часто - атаксия, тремор, парестезии, дисфония, гипестезия, гиперестезия, сонливость, мигрень, гипертонус, извращения вкуса; редко - судорожные припадки (судороги)*, периферическая нейропатия; очень редко - кровоизлияние в мозг*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*; частота не установлена - паралич лицевого нерва, нейропатии (включая мононейропатии).

Со стороны органа зрения: часто - нечёткость зрения, конъюнктивит, боль в глазах, нарушение зрения, патология слёзных желез; редко -кровоизлияния в сетчатку*, ретинопатии (включая отёк жёлтого пятна)*, тромбоз артерий сетчатки*, тромбоз вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отёк диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или выпадение полей зрения*, очаги затемнения в виде комков ваты*.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго, нарушение или потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия, понижение артериального давления, повышение артериального давления, обморок, "приливы"; редко - кардиомиопатия*, аритмия*; очень редко - инфаркт миокарда*, ишемия миокарда*; очень редко - ишемия периферических тканей *.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель; часто - синусит, бронхит, носовое кровотечение, ринит, респираторные нарушения, отёк слизистой оболочки носа, ринорея, непродуктивный кашель; очень редко - лёгочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе; часто - язвенный стоматит, стоматит, колит, боль в правом верхнем квадранте живота, диспепсия, желудочно-кишечный рефлюкс*, глоссит, кровоточивость дёсен, гингивит, ослабление вкусовых ощущений, частый жидкий стул, запор, метеоризм; редко - панкреатит*; очень редко - ишемический колит*, язвенный колит*; частота не установлена - нарушения со стороны периодонта, нарушения со стороны зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*; очень редко - гепатотоксичность (в том числе с летальным исходом)*.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто - псориаз, ухудшение течения уже существовавшего псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулёзная сыпь, эритематозная сыпь, дерматит, акне, фурункулёз*, нарушения со стороны кожи, гематома, повышенная потливость, нарушение структуры волос, нарушения со стороны ногтей*; очень редко - синдром Стивенса- Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, мультиформная экссудативная эритема*.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боли в мышцах и костях; часто - артрит; редко - рабдомиолиз*, миозит*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - частое мочеиспускание, полиурия; редко - нарушенная функция почек*, почечная недостаточность*; очень редко - нефротический синдром*.

Со стороны системы репродуктивных органов и молочных желез: часто - женщины - аменорея, гиперменорея, дисменорея, боль в молочных железах, дисфункция яичников, нарушения со стороны влагалища, мужчины -импотенция, простатит, нарушения половой функции (без указания точного диагноза)*.

Со стороны организма в целом, а также реакции в месте введения: очень часто - утомляемость, озноб, лихорадка, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто - боль в грудной клетке, отёк лица.

Со стороны лабораторно-инструментальных данных: очень часто -снижение массы тела; часто - сердечный шум, нарушения в анализе мочи (повышение уровня билирубина).

В некоторых случаях - повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, вследствие гемолиза. Эти показатели нормализуются в течение 4 недель после окончания терапии. Лишь у незначительного числа пациентов при повышенном уровне мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, не требовавшие корректировки дозы или отмены лечения.

У ВИЧ-инфицированных, больных хроническим гепатитом С, получавших препарат Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b, также отмечались и другие побочные эффекты (которые не регистрировались у пациентов с моноинфекцией); с частотой > 5 % были выявлены следующие побочные эффекты: кандидоз полости рта (14 %), приобретённая липодистрофия (13 %), снижение уровня СО+-лимфоцитов (8 %), снижение аппетита (8 %), повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы (9 %), боль в области спины (5 %), повышение уровня амилазы в крови (6 %), повышение уровня молочной кислоты в крови (5 %), цитолитический гепатит (6 %), повышение уровня липазы (6 %) и боли в верхних и нижних конечностях (6 %).

Токсическое влияние на митохондрии
У ВИЧ-инфицированных, больных хроническим гепатитом С, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в сочетании с рибавирином, наблюдались митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз.

Лабораторные показатели у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ
В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения умеренно выражены (по критериям ВОЗ).

Хотя нейтропения, тромбоцитопения и анемия встречались чаще у ВИЧ-инфицированных больных хроническим гепатитом С, в большинстве случаев изменения крови удавалось устранить путём снижения дозы, поэтому они редко приводили к досрочному прекращению лечения. При лечении препаратом Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b изменения крови развивались чаще, чем при лечении препаратом Ребетол^® и интерфероном альфа-2b: снижение абсолютного числа нейтрофилов <500/мм3, снижение числа тромбоцитов <50000/мм3, анемия (гемоглобин <9,4 г/дл).

Снижение уровня С04-лимфоцитов
Лечение препаратом Ребетол^® в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b сопровождалось обратимым снижением абсолютного числа СБ4+-клеток в течение первых 4 недель, которое не сочеталось с уменьшением процента этих клеток. Число СБ4+-клеток увеличивалось после снижения дозы или прекращения терапии. Комбинированная терапия препаратом Ребетол^® и пегинтерфероном альфа-2b не оказывала явного негативного влияния на уровень РНК ВИЧ как во время лечения, так и после его завершения. Данные о безопасности лечения у ВИЧ-инфицированных больных гепатитом С с числом С04+-клеток <200/мкл ограничены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Известная максимальная принятая доза препарата Ребетол^® составила 10 г рибавирина в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн ME препарата в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн ME); эти количества ввёл себе один пациент с целью самоубийства в течение одного дня. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Антидот не известен, гемодиализ и перитонеальный диализы не эффективны, лечение симптоматическое.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина увеличивалась при приёме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUC и Сmах увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. С целью достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.

Исследование лекарственного взаимодействия рибавирина проводилось только с участием интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2b и антацидов.

Интерферон альфа-2b: по данным фармакокинетического исследования, при многократном совместном применении не было отмечено фармакокинетического взаимодействия между рибавирином и интерфероном альфа-2b и пегинтерфероном альфа-2b.

Антациды: биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при совместном приёме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано замедлением транспорта рибавирина или изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.

Аналоги нуклеозидов: рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако, они дают основания полагать, что одновременное применение препарата Ребетол^® с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение препаратом Ребетол^® в комбинации с одним из этих двух препаратов. При повышении уровня концентрации РНК ВИЧ в плазме, использование препарата Ребетол^® в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.

Применение нуклеозидных аналогов - в монотерапии или в комбинации с другими нуклеозидами - приводило к развитию лактат-ацидоза. Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития лактат-ацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например, диданозином, абакавиром). Совместное введение рибавирина и диданозина не рекомендуется. Одновременное применение рибавирина и зидовудина также не рекомендуется вследствие возрастающего риска анемии. Если пациент уже получает комбинированную антиретровирусную терапию, то зидовудин следует заменить другим препаратом. Это особенно важно в отношении пациентов, у которых в анамнезе имеются указания на перенесённую анемию, вызванную зидовудином.

У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может развиться лактат-ацидоз. При назначении комбинированной терапии с препаратом Ребетол^® в дополнение с ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность. Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с рибавирином может сохраняться до двух месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) после прекращения применения - в связи с его замедленным выведением.

Доказательств взаимодействия рибавирина с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крысы, изоферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях рибавирина. Рибавирин не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450. Токсикологические исследования не дают оснований полагать, что рибавирин стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома Р450 маловероятно.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Безопасность и эффективность комбинированной терапии была исследована только при использовании препарата Ребетол^® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Данных по эффективности и безопасности препарата Ребетол^® в комбинации с другими интерферонами (не альфа-2b) не имеется.

Перед назначением комбинированной терапии рекомендуется также ознакомиться с инструкцией по применению соответственно интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b, прилагаемой к каждому из этих препаратов.

В исследованиях на животных рибавирин проявил эмбриотоксическое и тератогенное действие в дозе, составляющей 1/20 часть от дозы, рекомендованной для применения у человека. Лечение препаратом Ребетол^® не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом лечения. Пациенты-женщины детородного возраста, а также их партнёры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания; ежемесячно в течение всего этого периода необходимо проводить тест на беременность. Если беременность всё-таки наступит в ходе лечения или в течение 6-месячного периода после окончания лечения, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия рибавирина на плод.

Пациенты-мужчины и их партнёрши детородного возраста должны предпринимать особые меры предохранения от беременности. В опытах на животных рибавирин вызывал изменения спермы в дозах ниже терапевтической. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия рибавирина каждый из партнёров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения, а также в течение как минимум 6 месяцев после его окончания. Мужчины должны использовать презервативы.

Не известно, выделяется ли какой-либо компонент препарата Ребетол^® с молоком матери. Вследствие возможности неблагоприятного воздействия рибавирина на ребёнка, грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.

Нарушения со стороны психики и ЦНС. Серьезные психические нарушения, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки, психоз, включая галлюцинации, агрессивное поведение, в т.ч. направленное на других людей, являются известными побочными эффектами интерферонов альфа. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов психическими расстройствами в анамнезе.

В случае развития изменений со стороны психики и/или ЦНС, включая развитие депрессии, рекомендуется наблюдение врача за такими пациентами в течение всего периода лечения, а также в течение 6 мес. после его окончания. Указанные побочные эффекты обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако в некоторых случаях требовалось до 3 недель для их полного обратного развития. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, появляются суицидальные мысли или агрессивное поведение, направленное на других людей, рекомендуется прекратить лечение препаратом Ребетол^® и интерфероном альфа-2b и проконсультироваться с психиатром.

Гемолиз. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Однако снижение содержания гемоглобина само по себе обычно не служит причиной прекращения терапии. Снижение содержания гемоглобина на величину > 4 г/дл отмечается у 37% больных, получающих комбинированную терапию препаратом Ребетол^® и интерфероном альфа-2b, и у 30% больных, получающих комбинированную терапию препаратом Ребетол^® и пегинтерфероном альфа-2b. Снижение содержания гемоглобина ниже 10 г/дл наблюдали у 14% пациентов, получавших препарат Ребетол^® во время клинических исследований. Большинство отклонений лабораторных показателей корригируется с помощью подбора дозы.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Хотя препарат Ребетол^® не обладает непосредственным воздействием на сердечнососудистую систему, анемия, связанная с приёмом препарата Ребетол^®, может вызвать усиление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов ишемической болезни сердца. В связи с этим, терапия препаратом Ребетол^® должна назначаться пациентам с этими заболеваниями только после соответствующего обследования. Во время лечения такие больные требуют особого наблюдения. В случае какого-либо ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение должно быть прекращено.

Пациентам, у которых ещё до начала проведения данной терапии выявлялись нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, рекомендуется проводить электрокардиографическое исследование до и в ходе курса терапии. Нарушения ритма сердца (в основном наджелудочковая аритмия) обычно хорошо поддаются купированию обычными средствами, однако в отдельных случаях может потребоваться отмена противовирусной терапии.

Острая гиперчувствительность. При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата Ребетол^® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Функция почек. Не выявлено очевидных изменений фармакокинетики рибавирина в зависимости от возраста, однако, как и у пациентов более молодого возраста, у пациентов старше 50 лет до начала применения препарата Ребетол^® необходимо определить состояние функции почек.

Функция печени. Все пациенты, у которых на фоне лечения развиваются тяжёлые нарушения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Лечение следует прекратить, если у пациента будет отмечено увеличение времени свёртывания крови и изменение других показателей свёртывающей системы крови, что может указывать на декомпенсацию печени.

ВИЧ-инфицированные пациенты, больные хроническим гепатитом С, получающие одновременно антиретровирусную терапию и терапию против гепатита, должны находиться под тщательным наблюдением, и у них следует периодически оценивать функцию печени по шкале Чайлд-Пью. Если у пациента наступила декомпенсация печени, то введение препаратов против вирусного гепатита следует немедленно прекратить, а также оценить возможность продолжения антиретровирусной терапии.

Нарушения со стороны зубов и периодонта. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и интерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может наблюдаться рвота.

Нарушения со стороны органа зрения. Все пациенты перед началом терапии данным препаратом должны проходить офтальмологический осмотр. Каждый пациент, у которого в ходе терапии возникнут жалобы на снижение остроты зрения или потерю зрения, должен незамедлительно пройти полный офтальмологический осмотр. Пациенты с предсуществующими заболеваниями органа зрения (например, с диабетической или гипертонической ретинопатией) на фоне комбинированной терапии с интерферонами альфа должны периодически проходить офтальмологический осмотр. Если у пациента будет отмечено появление нового офтальмологического нарушения или ухудшится состояние уже имевшегося заболевания, то комбинированную терапию с интерферонами альфа следует отменить.

Лабораторные исследования. Перед началом лечения всем пациентам следует провести клинический анализ крови с подсчётом общего количества лейкоцитов, лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке, функциональные пробы печени.

Нормальными значениями, при которых можно начинать терапию препаратом Ребетол^®, являются следующие: гемоглобин - > 12 г/дл (женщины), > 13 г/дл (мужчины); тромбоциты - > 100000/мм3; нейтрофилы -> 1500/мм3.

Затем лабораторные исследования рекомендуется проводить на 2-ой и 4-ой неделях лечения и далее регулярно, по мере необходимости.

Перед началом лечения следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза. В некоторых случаях (пациенты с генотипом вируса 2 и 3) лечение можно проводить без предварительной биопсии печени.

Пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию при комбинированном лечении препаратом Ребетол^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, следует отказаться от вождения автомобиля или управления механизмами.

ФОРМА ВЫПУСКА
Капсулы по 200 мг, по 10 капсул в блистере, изготовленном из поливинилхлоридной пленки и алюминиевой фольги. По 14 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
2 года. Не использовать препарат по истечении срока годности.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА
По рецепту.

НАЗВАНИЕ И ЮРИДИЧЕСКИЙ АДРЕС ПРОИЗВОДИТЕЛЯ
Шеринг-Плау Лабо Н.В., Индуштриепарк 30, Б-2220, Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия (собственный филиал Шеринг-Плау Корпорейшн/США)

ДИСТРИБЬЮТОР
Шеринг-Плау Сентрал Ист АГ, Люцерн, Швейцария

По вопросам качества и побочного действия обращаться в ООО "Шеринг-Плау" по адресу:
117049, Москва, ул. Шаболовка, д. 10, стр. 2