ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ПЕГАСИС^®

Регистрационный номер:

П N013704/01-100809

Международное непатентованное название
Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)

Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения

Пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис^®) представляет собой конъюгат ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli.

Интерферон альфа-2а конъюгирован с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина.

Состав
Один шприц-тюбик (0.5 мл) содержит:
пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа) 135 мкг или 180 мкг
вспомогательные вещества: натрия хлорид, бензиловый спирт, натрия ацетат, уксусная кислота ледяная, полисорбат 80, натрия ацетата раствор 10%, уксусная кислота 10%, вода для инъекций.

Описание
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа
МИБП (медицинские иммунологические препараты)

Код АТХ [L03AB11]

Фармакологическое (иммунологическое) действие

Структура ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса^®. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пэгинтерферона альфа-2а. Активность Пегасиса не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса. Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис^® обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию Пегасисом^® в дозе 180 мкг происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, вторая фаза наступает в - течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика

Всасывание
После однократного подкожного введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам наличие концентрации препарата в сыворотке начинает определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24 ч. Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

Распределение
Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии, распределения по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в крови и также в печени, почках и костном мозге.

Метаболизм
Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью; однако, исследования на крысах свидетельствуют, что радиомаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Выведение
Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После внутривенного введения терминальный период полувыведения у здоровых добровольцев 60-80 ч, по сравнению с 3-4 ч для обычного интерферона. После подкожного введения терминальный период полувыведения около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может показывать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю наблюдается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В и С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а один раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1.5 - 2.0. Концентрации пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения (рис.1).

Рисунок 1. Средние равновесные концентрации пэгинтерферона алъфа-2ау больных хроническим гепатитом С, получавших монотерапию Пегасисом^® 180 мкг/неделю или комбинацию Пегасис/рибавирин.

1) монотерапия, 48 недель
2) комбинация с рибавирином, 48 недель
Ось X: Время (дни) после введения Пегасиса^® 1 раз в неделю
Ось Y: Средняя равновесная концентрация (нг/мл)

Фармакокинетика в особых популяциях больных

Больные с нарушением функции почек

Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса (CL/F) и увеличением периода полувыведения.

У пациентов с клиренсом креатинина 20-40 мл/мин отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа- 2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса^® в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Пол
Фармакокинетические показатели Пегасиса^® у женщин и мужчин после однократной подкожной инъекции сопоставимы.

Пожилой возраст
У пациентов старше 62 лет всасывание Пегасиса^® после однократной подкожной инъекции 180 мкг было замедленным, однако устойчивым, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (t_max 115 часов против 82 часов). Площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) слегка увеличивается у пациентов старше 62 лет (1663 против 1295 нг х ч/мл), но максимальные концентрации у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 и 10.3 нг/мл, соответственно). На основании данных экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Больные с циррозом и без цирроза
Фармакокинетика Пегасиса у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (класс А по шкале Чайлд-Пью).

Место инъекции
Подкожное введение Пегасиса^® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC, была на 20-30% выше при инъекции в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис вводили подкожно в область плеча.

Показания

Хронический гепатит С
Хронический гепатит С у взрослых с положительной РНК ВГС, без цирроза или с компенсированным циррозом, в том числе и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином).

Комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии.

Хронический гепатит В
Хронический гепатит В HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к интерферонам альфа, к генно-инженерным препаратам, полученным с помощью Е. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата.
Аутоиммунный гепатит.
Тяжелая печеночная недостаточность или некомпенсированный цирроз печени.
Цирроз с суммой баллов > 6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации
Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев.
Детский возраст до 3 лет, поскольку препарат содержит вспомогательное вещество бензиловый спирт.
Беременность.
Период кормления грудью.

Дополнительно для комбинации Пегасиса с рибавирином
Необходимо учитывать противопоказания для рибавирина.

С осторожностью при сердечно-сосудистых заболеваниях; аутоиммунных заболеваниях; псориазе; депрессии в анамнезе; количестве нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл, тромбоцитов менее 90000 клеток/мкл, гемоглобине менее 12 г/дл; в комбинации с миелотоксичными препаратами; количестве CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 клеток/мкл, а РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.

Беременность и период кормления грудью
Категория С.

Влияние Пегасиса^® на фертильность не изучалось. При назначении пэгинтерферона альфа-2а, как и других интерферонов альфа, отмечено удлинение менструального цикла, со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17b-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пэгинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако, введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.

Тератогенные эффекты Пегасиса не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении Пегасисом^®, как и другими интерферонами альфа, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции. Пегасис^® не следует назначать при беременности.

Неизвестно, выводится ли Пегасис или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса^® или рибавирина на ребенка во время кормления грудью следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.

Для комбинации с рибавирином: категория X.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.

Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины, способные к деторождению, или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Способ применения и режим дозирования (для лиц старше 18 лет)
Лечение Пегасисом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. В случае использовании Пегасиса^® в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Стандартный резким дозирования
Препарат вводят подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки или бедра 1 раз в неделю. Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.

Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

Хронический гепатит В
При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите В - 1 раз в неделю в течение 48 недель в разовой дозе 180 мкг.

Хронический гепатит С

Пациенты, ранее не получавшие лечение
Рекомендованная доза Пегасиса^® составляет 180 мкг 1 раз в неделю, п/к в область передней брюшной стенки или бедра в комбинации с рибавирином (перорально) или в виде монотерапии.

Режим дозирования рибавирина, который следует использовать в комбинации с Пегасисом^®, приведен в таблице 1. Рибавирин следует принимать во время еды.

Таблица 1. Режим дозирования Пегасиса^® и рибавирина у пациентов с ХГС.

Генотип	Доза Пегасиса®	Доза рибавирина	Длительность
Генотип 1 с низкой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом *	180 мкг	Вес <75 кг = 1.000 мг	24 или 48 недель
		Вес≥75кг= 1.200 мг
Генотип 1 с высокой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом*	180 мкг	Вес <75 кг = 1.000 мг	48 недель
		Вес≥75кг= 1.200 мг
Генотип 4 с быстрым вирусологическим ответом*	180 мкг	Вес <75 кг = 1.000 мг	24 или 48 недель
		Вес≥75кг= 1.200 мг
Генотип 1 или 4 без быстрого вирусологического ответа*	180 мкг	Вес <75 кг = 1.000 мг	48 недель
		Вес≥75кг= 1.200 мг
Генотип 2 или 3 без быстрого 180 мкг вирусологического ответа**	180 мкг	800 мг	24 недели
Генотип 2 или 3 с низкой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом**	180 мкг	800 мг	16 или 24 недели
Генотип 2 или 3 с высокой вирусной нагрузкой и быстрым вирусологическим ответом**	180 мкг	800 мг	24 недели

* Быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не определяется) на 4 и 24 неделе лечения
** Быстрый вирусологический ответ (результат определения РНК ВГС отрицательный) к 4 неделе лечения
Низкая вирусная нагрузка = ≤800.000 МЕ/мл
Высокая вирусная нагрузка = >800.000 МЕ/мл

Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4 неделе лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 недель независимо от исходной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

• с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (<800.000 МЕ/мл);
• с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

Однако, общая продолжительность терапии в течение 24 недель может быть ассоциирована с большим риском рецидива, чем 48-недельная продолжительность лечения. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивый вирусологический ответ. У пациентов с генотипом 2 или 3 и определяющейся РНК ВГС на 4 неделе лечения независимо от исходной вирусной нагрузки продолжительность терапии должна составлять 24 недели.

Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно <800.000 МЕ/мл), не определяющейся РНК ВГС к 4 неделе и остающейся отрицательной до 16 недели. При 16-недельной продолжительности терапии возможно увеличение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные клинические и прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800.000 МЕ/мл), у которых к 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия Пегасисом^® и рибавирином (1000/1200 мг) в течение 48 недель. Рекомендуемая длительность монотерапии Пегасисом^® составляет 48 недель.

Пациенты, ранее получавшие лечение
Рекомендованная доза Пегасиса^® в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг один раз в неделю, подкожно. Доза рибавирина составляет 1.000 мг в сутки (вес <75 кг) и 1.200 мг (вес >75 кг).

При обнаружении вируса на 12 неделе лечения, терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС
180 мкг один раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 мг) в течение 48 недель, независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель изучена недостаточно.

Прогнозирование эффективности лечения

Пациенты, ранее не получавшие лечение
Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее чем на 21ogio) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (см. таблицу 2). Прогностическая ценность отсутствия устойчивого вирусологического ответа (УВО) при монотерапии Пегасисом составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом или комбинированную терапию Пегасисом^® и рибавирином (100% (130/130) и 98% (83/85), соответственно). При ко-инфекции ВИЧ-ХГС прогностическая ценность УВО 45% (50/110) и 70% (59/84) выявлена, соответственно, у пациентов с генотипами 1 и 2/3, получавших комбинированную терапию.

Таблица 2. Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии в рекомендованном режиме.

Генотип	Отрицательный результат			Положительный результат
	Отсутствие ответа на 12 неделе	Отсутствие устойчивого ответа	Прогностическая ценность	Отсутствие ответа на 12 неделе	Отсутствие устойчивого ответа	Прогностическая ценность
Генотип 1 (n=569)	102	97	95% (97/102)	467	271	58% (271/467)
Генотип 2иЗ (n=96)	3	3	100% (3/3)	93	81	87% (81/93)

Пациенты, ранее получавшие лечение
У пациентов, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель, было показано, что супрессия вируса на 12 неделе (РНК ВГС ниже 50 МЕ/мл) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 или 72 недель лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12 неделе, составила 96% (363 из 380) и 96% (324 из 339), соответственно. Вероятность достижения УВО после'48 или 72 недель лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12 неделе, составила 35% (20 из 57) и 57% (57 из 100), соответственно.

Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием

Общие
Если коррекция дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени тяжести, обычно достаточно снизить дозу препарата до 135 мкг. Однако, в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).

Гематологические
Уменьшение дозы рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. У больных с числом тромбоцитов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить. Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии:

1) Доза рибавирина снижается до 600 мг/сут (200 мг утром и 400 мг вечером) в одной из следующих ситуаций:

• Hb снижается менее 10 г/дл, но остается более 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;
• Hb снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина должен быть прекращен в одной из следующих ситуаций:

• Hb снижается менее 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечнососудистой патологии;
• Hb остается менее 12 г/дл через 4 недели, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением до 800 мг/сутки по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг). При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию Пегасисом^®.

Таблица 3: Коррекция дозы при возникновении побочного действия (дополнительную информацию см. выше в тексте)

	Снижение дозы рибавирина до 600 мг	Приостановление приема рибавирина	Уменьшение дозы Пегасиса® до 135/90/45 мкг	Приостановление приема Пегасиса®	Отмена комбинированного лечения
Абсолютное число нейтрофилов			<750 клеток/мкл	<500 клеток/мкл
Число тромбоцитов			<50 000 клеток/мкл >25 000 клеток/мкл		<25 000 клеток/мкл
Hb Отсутствие сердечнососудистого заболевания	<10 г/дл и >8.5 г/дл	<8.5 г/дл
Hb Стабильное сердечнососудистое заболевание	снижение на >2 г/дл в течение любых 4 недель терапии	<12 г/дл, даже через 4 недели терапии в сниженной дозе

Связанные с нарушением функции печени
У пациентов с хроническим гепатитом С характерны колебания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии Пегасисом^® наблюдается повышение АЛТ выше показателя до лечения, в том числе и у пациентов с вирусологическим ответом.

В клинических исследованиях у 8 из 451 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение АЛТ (превышающее верхнюю границу нормы в > 10 раз; или превышающее исходный уровень в > 2 раза для пациентов с исходным уровнем АЛТ в 10 выше верхней границы нормы), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ, несмотря на снижение дозы, продолжает увеличиваться или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если уровень АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса^® терапия может быть восстановлена после нормализации активности АЛТ.

Особые группы больных

Почечная недостаточность
Рекомендуется снижение дозы Пегасиса^® до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

Печеночная недостаточность
У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис^® эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение Пегасиса^® не изучалось (см. «Особые указания»).

Пожилой возраст
У больных пожилого возраста коррекция рекомендуемой дозы (180 мкг, один раз в неделю) не требуется.

Дети
Безопасность и эффективность препарата у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор Пегасиса для подкожного введения содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.

Больные после трансплантации печени
Безопасность и эффективность монотерапии Пегасисом^® или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени не установлены.

Побочное действие

Данные клинических исследований

Хронический гепатит С
Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом^® и интерфероном альфа-2а одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом^® в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит В
На протяжении курса терапии (48 недель) и во время наблюдения без лечения (24 недели) профиль безопасности Пегасиса^® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. У 88% пациентов, получавших Пегасис^®, были отмечены нежелательные явления по сравнению с 53% пациентами, получавшими ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших Пегасис^®, и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.

Хронический гепатит С-пациенты, ранее не ответившие на лечение
В целом профиль безопасности Пегасиса^® в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, ранее не получавших лечение.

В клиническом исследовании, включавшем 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса^® у 12% больных, а отмене рибавирина у 13% больных, получавших лечение в.течение 72 недель. В группе больных, получавших лечение в течение 48 недель, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса^® в 6%, а отмене рибавирина - в 7%. Аналогично, у пациентов с циррозом частота отмены терапии Пегасисом^® и рибавирином была выше в группе больных, получавших лечение в течение 72 недель (13% и 15%), чем в группе больных, получавших лечение в течение 48 недель (6% и 6%). В исследование не включались, пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (от 3 до 6 баллов по шкале Ishak), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50000 клеток/мкл. В первые 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: анемия (Hb менее 10 г/дл у 26 % пациентов); нейтропения (АЧН менее 750 клеток/мкл у 30% пациентов); тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл у 13% пациентов).

Ко-инфекиия ВИЧ-ХГС
Профиль безопасности Пегасиса^® (монотерапия или комбинация с рибавирином ) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у >1% - <2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении Пегасисом^®/рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/ лактатацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, звон в ушах, боли в горле и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия Пегасисом^® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение Пегасиса^® не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии Пегасисом^® хронического гепатита В и хронического гепатита С, а также при терапии Пегасисом^® в комбинации с рибавирином хронического гепатита С

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100; <1/10), нечасто (>1/1000; <1/100), редко (>1/10000; <1/1000), очень редко (< 1/10000).

Инфекции:
часто: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, грибковые и бактериальные инфекции;
нечасто: пневмония, инфекции кожи;
редко: эндокардит, наружный отит.

Доброкачественные и злокачественные новообразования:
нечасто: новообразование печени.

Система крови и лимфатическая система:
часто: тромбоцитопения, анемия, лимфоаденопатия;
редко: панцитопения;
очень редко: апластическая анемия.

Иммунная система:
нечасто: саркоидоз, тиреоидит;
редко: анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит;
очень редко: идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ангионевротический отек.

Эндокринная система:
часто: гипотиреоз, гипертиреоз;
нечасто: сахарный диабет;
редко: диабетический кетоацидоз.

Метаболические нарушения:
очень часто: анорексия;
нечасто: дегидратация.

Психические нарушения:
очень часто: депрессия*, беспокойство, бессонница*;
часто: эмоциональные расстройства, изменения настроения, агрессивность, нервозность, снижение либидо;
нечасто: суицидальные мысли, галлюцинации;
редко: суицид, психические расстройства.

Нервная система:
очень часто: головная боль, головокружение*, нарушение концентрации внимания;
часто: нарушения памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипэстезия, гиперстезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость;
нечасто: периферическая невропатия;
редко: кома, судороги, неврит лицевого нерва.

Орган зрения:
часто: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия;
нечасто: кровоизлияние в сетчатку;
редко: неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы;
очень редко: потеря зрения.

Орган слуха:
часто: вертиго, боль в ухе;
нечасто: потеря слуха.

Сердечно-сосудистая система:
часто: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки;
нечасто: артериальная гипертензия;
редко: инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, кардиомиопатия, кровоизлияние в головной мозг, васкулит.

Органы дыхания:
очень часто: одышка, кашель;
часто: одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отек пазух, заложенность носа, ринит, боли в горле;
нечасто: свистящее дыхание;
редко: интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Органы желудочно-кишечного тракта:
очень часто: диарея*, тошнота*, боль в животе*;
часто: рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, сухость слизистой полости рта;
нечасто: желудочно-кишечное кровотечение;
редко: пептическая язва, панкреатит.

Гепато-билиарные нарушения:
нечасто: нарушение функции печени;
редко: печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Кожа и ее придатки:
очень часто: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи;
часто: сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные поты;
очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема.

Опорно-двигательный аппарат:
очень часто: миалгии, артралгии;
часто: боли в спине, шее, костях, артрит, мышечная слабость, костно-мышечная боль, мышечные судороги;
редко: миозит.

Мочевыделительная система:
редко: почечная недостаточность.

Репродуктивная система:
часто: импотенция.

Организм в целом:
очень часто: лихорадка, дрожь*, боль*, астения, слабость, раздражительность*, реакции в месте инъекции*;
часто: боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда, снижение веса.

*Эти побочные реакции встречались часто (>1/100; <1/10) у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших монотерапию Пегасисом^®.

Постмаркетинговые наблюдения
Нервная система: ишемический инсульт (частота не известна).
Орган зрения: как при назначении других интерферонов альфа, при применении Пегасиса^® зарегистрированы серьезные случаи отслойки сетчатки (частота не известна). Опорно-двигательный аппарат: рабдомиолиз (частота не известна).

Лабораторные показатели

Терапия Пегасисом сопровождалась следующими изменениями лабораторных показателей: повышением АЛТ, гипербилирубинемией, электролитными нарушениями (гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия), гипо- и гипергликемией, гипертриглицеридемией.

При монотерапии Пегасисом^® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдался повышенный АЛТ, что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Терапия Пегасисом^® ассоциировалась со снижением гематологических показателей (лейкопенией, нейтропенией, лимфопенией, тромбоцитопенией и снижением НЬ), которые улучшались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. У 24% (216/887) пациентов, получавших 180 мкг Пегасиса^® и 1000-1200 мг рибавирина в течение 48 недель, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (АЧН: 0.749 - 0.5 х 10⁹/л), а у 5% (41/887) пациентов - тяжелая нейтропения (АЧН:<0.5х10⁹/л).

Антитела к интерферону: у 1-5% пациентов, получавших Пегасис^®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако, корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Функция щитовидной железы: терапия Пегасисом^® ассоциировалась с клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, которые потребовали медицинского вмешательства. Частота возникновения (4.9%) этих изменений при терапии Пегасисом^® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ- ХГС
Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% и 11% пациентов, получавших монотерапию Пегасисом^® и терапию Пегасисом /рибавирином, соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии Пегасисом^® у 10% пациентов, а при комбинированной терапии - у 8%. У 7% больных, получавших монотерапию Пегасисом^®, и у 14% больных, получавших Пегасис^®/ рибавирин, была зарегистрирована анемия (Нb <10 г/дл).

Передозировка
Описаны случаи передозировки Пегасиса^® при введении препарата в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами. Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между Пегасисом^® и рибавирином у пациентов с ХГС и Пегасисом^® и ламивудином у пациентов с ХГВ.

Терапия Пегасисом^® 180 мкг/неделю в течение 4-х недель не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсопа у здоровых мужчин добровольцев, что свидетельствует о том, что Пегасис^® in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов цитохрома Р450 2С9, 2C19,2D6H3A4.

Пегасис^® является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина, примерно, на 25%. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис^®, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и Пегасисом , по-видимому, достигают максимума более чем через 4 недели терапии Пегасисом^®.

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с ХГС терапия Пегасисом^® 180 мкг/неделю в течение 4 недель сопровождалась увеличением средних уровней метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 мг до 150 мг; медиана дозы 95 мг) на 10-15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. В частности, у пациентов, принимающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTc.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (шмивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/ лактатацидозу.

При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако, точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином. Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сутки и Пегасиса^® в дозе 180 мкг 1 раз в неделю ассоциируется с повышенным риском развития периферической невропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической невропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме того, в настоящее время не установлена польза комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных).

Фармацевтическая несовместимость
Запрещается смешивать Пегасис^® с другими лекарственными средствами, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Особые указания

Нейро-психические расстройства У некоторых больных, как во время лечения Пегасисом®, так в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение (иногда направленное против других людей), спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию Пегасисом® и оказать необходимое соответствующее лечение. Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) Если принято решение о необходимости лечения Пегасисом® пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Если Пегасис будет применяться в комбинации с рибавирином, обязательно ознакомьтесь также с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

Всем пациентам перед включением в клинические исследования хронического гепатита С проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (например, у пациентов с генотипом 2 или 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения. Необходимо учитывать текущие клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.

У пациентов с нормальным уровнем АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем АЛТ. Это необходимо учитывать, наряду с другими факторами (генотип вируса гепатита С, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции и т.п.), влияющими на принятие решения о целесообразности проведения лечения.

Лабораторные показатели до и во время лечения
До начала лечения Пегасисом^® всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

• число тромбоцитов >90000 клеток/мкл,
• абсолютное число нейтрофилов >1500 клеток/мкл,
• компенсированная функция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей).

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический - через 4 недели; лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии.

В клинических исследованиях при лечении Пегасисом^® снижалось как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофилов (АЧН), обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель, и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель. Терапия Пегасисом^® связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении Пегасисом^® и рибавирином возникновение анемии (Нb <10 г/дл) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Как и при использовании других интерферонов нужно соблюдать осторожность при назначении Пегасиса^® в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование Пегасиса^® у таких пациентов недостаточно изучено.

Эндокринная система
При использовании интерферонов альфа, в том числе Пегасиса^®, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии Пегасисом^® следует исследовать уровни ТТГ и Т4. Лечение Пегасисом^® может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы, необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении Пегасиса^® наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию Пегасисом^® или комбинированную терапию Пегасисом^®/рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система
Артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда ассоциировались с терапией интерферонами альфа, включая Пегасис^®. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать электрокардиограмму. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Нарушение функции печени
При развитии печеночной недостаточности Пегасис^® следует отменить. Так же как и при терапии другими интерферонами альфа увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии Пегасисом , включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или, если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, терапию следует отменить. В отличие от ХГС, при ХГВ обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением уровня АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение АЛТ при терапии Пегасисом^® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза Пегасиса^® была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

Реакции гиперчувствительности
При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случаях развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.

Аутоиммунные заболевания
При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Лихорадка и инфекции
Несмотря на то, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (в частности, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), особенно у пациентов с нейтропенией. При приеме интерферонов альфа, включая Пегасис^®, сообщалось о серьезных инфекциях (бактериальных, вирусных, грибковых). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить Пегасис^®.

Офтальмологические изменения
Как и при терапии другими интерферонами, при лечении Пегасисом^® в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, «ватные» экссудаты, отек диска зрительного нерва, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки. Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения (например, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии Пегасисом^®. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Изменения со стороны органов дыхания
Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении Пегасисом^® наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, включая одышку, легочные инфильтраты, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Изменения со стороны кожи
Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис^® следует назначать с осторожностью, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Ко-инфекиия ВИЧ-ХГС
Перед началом лечения следует внимательно ознакомиться с возможными побочными эффектами антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. У пациентов, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактацидоза составила 3% (12/398).

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска в отношении развития лактацидоза. Поэтому следует соблюдать осторожность при добавлении Пегасиса и рибавирина к ВААРТ (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегасис^®, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, включают в себя: повышенный сывороточный билирубин, сниженный НЬ, повышенную щелочную фосфатазу или пониженный уровень тромбоцитов, и лечение диданозином (ddI).

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

У пациентов с ко-инфекцией во время терапии необходимо тщательно контролировать функцию печени путем оценки количества баллов по шкале Чайлд-Пью. Терапию следует немедленно отменить при показателе >7 баллов по шкале Чайлд-Пью. Следует проявлять осторожность при назначении Пегасиса^® пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения Пегасиса^® у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл.

Стоматологические изменения
У пациентов, получающих комбинированную терапию Пегасисом^® и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потери зубов. Кроме того, длительный курс лечения Пегасисом^® и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Использование пэгинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)
В рандомизированном, контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с ХГС и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии Пегасисом^® в дозе 90 мкг в неделю в течение 3.5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных клинических явлений.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами
Пегасис^® оказывает слабое или небольшое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Форма выпуска и упаковка

Раствор для подкожного введения, 135 мкг/0.5 мл и 180 мкг/0.5 мл
По 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл препарата в шприц-тюбики, корпус которых изготовлен из нейтрального стекла типа 1 (ЕФ), закрывающиеся с одной стороны поршнем, изготовленным из пластмассы, на конце которого имеется диск из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. С другой стороны шприц-тюбик укупорен наконечником из бутилкаучука, ламинированного фторполимером. 1 шприц-тюбик вместе с 1 стерильной иглой для инъекций (игла для инъекций вложена в пластмассовый контейнер) и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности
3 года.
Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.
Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте.
Транспортирование осуществляют при температуре 2-8°С, в защищенном от света месте, не замораживая.

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Производитель
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария, произведено Рош Диагностике ГмбХ, Германия

Юридический адрес производителя:
Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Грензахерштрассе 124, 4070 Базель, Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124,4070 Basel, Switzerland
Рош Диагностике ГмбХ, Сандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия Roche Diagnostics GmbH, Sandhoferstrasse 116, 68305 Mannheim, Germany

Представительство в Москве: 107031, Трубная площадь, д. 2

Рекламации (претензии потребителей) на препарат направлять в адрес Национального органа контроля МИБП ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора, 119002, Москва, Сивцев Вражек, д.41 и в адрес Представительства в Москве.

В случае упаковки на ЗАО «ОРТAT» претензии потребителей направлять по адресу (для дозировки 180 мкг/0.5 мл): 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново
и в адрес Национального органа контроля МИБП ФГУН ГИСК им. Л.А.Тарасевича Роспотребнадзора, 119002, Москва, Сивцев Вражек, д.41.