ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ГИЗААР^®

(HYZAAR^®)

Регистрационный номер: П № 014902/01-2003 от 10.04.2003

Торговое название препарата: ГИЗААР^®

Лекарственная форма: таблетки, покрытые оболочкой

Состав: Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит действующих веществ:
Активные вещества: 50 мг лозартана калия и 12,5 мг гидрохлоротиазида
Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая, лактоза водная, прежелатинизированный крахмал, магния стеарат.
Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид, алюминиевый лак хинолиновый желтый, воск карнаубский.

Описание: Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета. На одной стороне таблетки маркировка «717», на другой - риска.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: ГИПОТЕНЗИВНОЕ КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО
(Антагонист рецепторов ангиотензина II + диуретик ).
Код ATX C09DA01

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Компоненты препарата ГИЗААР оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень артериального давления (АД) в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, увеличивает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона способствует уменьшению потери калия, вызываемой приемом диуретика.
Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом.
Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение уровня мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида способствует уменьшению выраженности гиперурикемии, вызванной диуретиком.

Лозартан
Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с АТ₁-рецепторами, обнаруженными во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце) и вызывает ряд важных биологических эффектов, в том числе вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Роль второго вида рецепторов ангиотензина II в сердечно-сосудистом гомеостазе АТ₂-подтипа неизвестна.
Лозартан - высокоэффективный при приеме внутрь синтетический препарат. Ангиотензин II избирательно связывается с AT₁-рецепторами. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174), как in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста.
Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), который способствует деградации брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов, в частности, усиление эффектов, связанных с воздействием брадикинина или развитие отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношение к действию лозартана.

Гидрохлортиазид
Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды не оказывают влияния на нормальное АД.
Гидрохлоротиазид является диуретиком и антигипертензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию натрия и хлорида. Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната.
При приеме внутрь диуретический эффект начинается через 2 часа, достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.

ФАРМАКОДИНАМИКА
ГИЗААР является комбинацией лозартана (COZAAR) и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, часто в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития сердечно-сосудистой смерти, инсульта и инфаркта миокарда в данной группе пациентов (исследование РАСА).

Лозартан
В период приема лозартана устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, ведет к увеличению активности ренина плазмы крови (АРП). Рост АРП сопровождается увеличением уровня ангиотензина II в плазме крови. При длительном (6-недельном) лечении пациентов с артериальной гипертензией лозартаном в дозе 100 мг/сутки, в момент достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, наблюдалось 2-3-х кратное увеличение уровня ангиотензина II в плазме крови. У некоторых пациентов наблюдалось еще большее увеличение, особенно при небольшой длительности лечения (2 недели). Однако антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. АРП и уровень ангиотензина II снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата, через 3 суток после отмены лозартана. Воздействие ГИЗААРа на АРП и уровень ангиотензина II было сопоставимо с таковым при приеме 50 мг лозартана.
Поскольку лозартан является специфическим антагонистом AT₁-рецепторов ангиотензина II, он не ингибирует АПФ (кининазу II) - фермент, который инактивирует брадикинин. Исследование, в котором сравнивались эффекты 20 мг и 100 мг лозартана калия с эффектами ингибитора АПФ в отношении реакции на ангиотензин I, ангиотензин II и брадикинин, показало, что лозартан блокирует эффекты ангиотензина I и ангиотензина II, не оказывая влияния на эффекты брадикинина. Данные результаты соответствуют данным о специфичности механизма действия лозартана. Напротив, ингибитор АПФ блокировал реакцию на ангиотензин I и повышал выраженность ответа на брадикинин, не влияя на выраженность ответа на ангиотензин II, что демонстрирует фармакодинамическое различие между лозартаном и ингибиторами АПФ.
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также антигипертензивный эффект лозартана возрастают с увеличением дозы препарата. Так как лозартан и его активный метаболит являются антагонистами рецепторов ангиотензина II, оба они вносят вклад в антигипертензивный эффект.
В клиническом исследовании с однократным приемом 100 мг лозартана калия, в которое включались здоровые ДОБРОВОЛЬЦЫ (мужчины), введение препарата в условиях высоко- и малосолевой диеты не влияло на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), эффективный почечный плазмоток и фильтрационную фракцию. Лозартан обладает натрийуретическим эффектом, который был более выражен при малосолевой диете и, по-видимому, не был связан с подавлением ранней реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах. Лозартан также вызывал преходящее увеличение выделения мочевой кислоты почками.
У пациентов с артериальной гипертензией, протеинурией (>2г/24 часа), не страдающих сахарным диабетом и принимающих в течение 8 недель лозартан в дозе 50 мг с постепенным увеличением до 100 мг, отмечалось достоверное снижение протеинурии на 42%. Фракционная экскреция альбумина и IgG также значительно уменьшилась. У данных пациентов лозартан стабилизировал СКФ и уменьшал фильтрационную фракцию.
У женщин в постменопаузальном периоде с артериальной гипертензией, принимавших лозартан калия в дозе 50 мг/сут в течение 4 недель, не было выявлено влияния терапии на почечный и системный уровень простагландинов.
Лозартан не влияет на вегетативные рефлексы и не обладает длительным эффектом в отношении уровня норадреналина в плазме крови.
У пациентов с артериальной гипертензией лозартан в дозах до 150 мг/сутки не вызывал клинически значимых изменений уровня триглицеридов натощак, общего холестерина и холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В тех же дозах лозартан не оказывал влияния на уровень глюкозы в крови натощак.
В целом, лозартан вызывал уменьшение сывороточного уровня мочевой кислоты (как правило, менее 0.4 мг/дл), сохранявшееся в ходе длительной терапии. В контролируемых клинических исследованиях, в которые включались пациенты с артериальной гипертензией, случаев отмены препарата в связи с увеличением уровней креатинина или калия сыворотки крови не зарегистрировано.
В 12-недельном параллельном исследовании, в которое включались пациенты с левожелудочковой недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA) и большинство из них получали диуретики и/или дигиталис, сравнивались эффекты лозартана в дозах 2.5, 10, 25 и 50 мг в сутки с плацебо. В дозах 25 мг и 50 мг в сутки препарат оказывал положительные гемодинамические и нейрогормональные эффекты, которые наблюдались на протяжении всего исследования. Гемодинамические эффекты включали увеличение сердечного индекса и уменьшение давления заклинивания в легочных капиллярах, а также уменьшение системного сосудистого сопротивления, среднего системного АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС). Частота возникновения артериальной гипотензии у данных пациентов зависела от дозы препарата. Нейрогормональные эффекты включали снижение уровня альдостерона и норадреналина в крови.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание
Лозартан
При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при «первом прохождении» через печень, в результате чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет приблизительно 33 %. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно. При приеме лозартана во время приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение
Лозартан
Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и выводится с грудным молоком.
Метаболизм
Лозартан
Примерно 14% дозы лозартана, введенного внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит. После перорального и внутривенного введения лозартана, меченного ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.
Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение
Лозартан
Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин. и 50 мл/мин., соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин. и 26 мл/мин. соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана в дозах до 200 мг.
После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. При однократном приеме препарата в дозе 100 мг ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.
Выведение лозартана и его метаболитов происходит с желчью и мочой. После приема внутрь лозартана, меченного ¹⁴С, около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После внутривенного введения лозартана, меченного ¹⁴С, примерно 4 % радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.
Гидрохлортиазид
Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится через почки. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 часов, период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часов. Не менее 61% принятой внутрь дозы выводилось в неизменном виде в течение 24 часов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пожилые пациенты
Лозартан - гидрохлоротиазид
Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови и скорость всасывания гидрохлоротиазида у пожилых пациентов с артериальной гипертензией значимо не различаются от данных показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.
Пол
Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, страдающими артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, не имеет клинического значения.
Нарушения функции печени и почек
При приеме внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 - 1,7 раза больше, чем у молодых добровольцев мужского пола.
Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин. не отличались от таковых у лиц с неизмененной функцией почек. При сравнении площади под кривой концентрации (ППК) у пациентов с нормальной почечной функцией, ППК лозартана у больных, находящихся на гемодиализе, оказалась примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или больных, находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не могут быть удалены с помощью гемодиализа.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Лечение артериальной гипертензии у пациентов, которым целесообразно назначение комбинированной терапии.
Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Повышенная чувствительность к другим препаратам, являющимся производными сульфониламидов.
• Анурия.
• Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин.)
• Выраженные нарушения функции печени

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
У пациентов с нарушением водно-электролитного баланса крови (обезвоживание, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия) которое может развиваться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки; сахарным диабетом, с гиперкальциемией, гиперурикемией и/или подагрой; с отягощенным аллергологическим анамнезом и бронхиальной астмой; а также при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системной красной волчанке); гиповолемии (в том числе на фоне высоких доз диуретиков); а также при одновременном назначении с нестероидными противовоспалительтными препаратами (НПВП), в том числе ингибиторами циклоогеназы-П (СОХ-2 ингибиторами).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
Использование средств, оказывающих непосредственное влияние на ренин-ангиотензиновую систему в течение второго и третьего триместров беременности, способно причинить вред развивающемуся плоду или даже вызвать его гибель. Сразу после того, как установлена беременность, прием ГИЗААРа должен быть прекращен.
Несмотря на отсутствие данных об использования ГИЗААРа у беременных женщин, исследования на животных продемонстрировали, что применение лозартана способно причинить вред и гибель плода и новорожденного, что вероятно связано с воздействием препарата на ренин-ангиотензиновую систему. У плода человека перфузия почек, которая зависит от развития ренин-ангиотензиновой системы, начинается во втором триместре; таким образом, риск нарушения развития и гибели плода увеличивается при использовании ГИЗААРа во время второго или третьего триместров беременности.
Тиазиды проходят через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Рутинное использование диуретиков у беременных без сочетанных заболеваний не рекомендуется, так как это увеличивает риск развития у матери и плода таких неблагоприятных явлений как эмбриональная желтуха и желтуха новорожденных, тромбоцитопения и, возможно, других неблагоприятных реакций, которые наблюдаются у взрослых. Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременности, при этом отсутствуют какие-либо убедительные данные о том, что они оказывают положительный эффект на течение токсикоза.

ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ
Нет данных о том, что лозартан выводится с грудным молоком, Однако известно, что тиазиды выделяются в грудное молоко. В связи с риском развития неблагоприятных явлений у грудных детей во всех случаях должно приниматься взвешенное решение о его приеме в период кормления грудью.

ДЕТИ
Данных по эффективности и безопасности применения Гизаара у детей до 18 лет нет. Поэтому применение у детей не рекомендуется.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
ГИЗААР может назначаться в сочетании с другими антигипертензивными средствами. ГИЗААР может приниматься независимо от приема пищи.
Артериальная гипертензия
Обычно начальная и поддерживающая дозы препарата - 1 таблетка ГИЗААРа 1 раз в сутки. У пациентов без должного терапевтического ответа на прием 1 таблетки ГИЗААРа (50 мг лозартана/12,5 мг гидрохлоротиазида) в течение 2-4 недель, доза препарата может быть увеличена до 2-х таблеток ГИЗААРа 50/12,5мг 1 раз в сутки. Максимальная доза - 2 таблетки ГИЗААР 50/12,5мг один раз в сутки. Как правило, антигипертензивный эффект достигается в течение 3-х недель после начала терапии.
Подбор начальной дозы ГИЗААРа для пожилых пациентов не требуется.
Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка
Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг один раз в сутки. Пациентам, у которых не удается достичь целевых значений уровня АД на фоне приема лозартана 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с низкими дозами гидрохлоротиазида (12,5 мг), и, в случае необходимости, нужно увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сутки, в дальнейшем - увеличить дозу до 2 таблеток ГИЗААРа 50 мг/12.5 мг (всего 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки однократно).

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
В клинических исследованиях с лозартаном - гидрохлоротиазидом не наблюдалось нежелательных явлений, специфичных для данного комбинированного препарата. Нежелательные явления ограничивались теми, о которых сообщалось ранее при использовании лозартана и/или гидрохлоротиазида в отдельности. Суммарная частота нежелательных явлений, о которых сообщалось при приеме данной комбинации, была сопоставима с таковой при использовании плацебо. Процент случаев отмены терапии был также сопоставим с таковым у пациентов, получавших плацебо. В целом лечение лозартаном - гидрохлоротиазидом переносилось хорошо. В большинстве случаев нежелательные явления были умеренно выраженными, носили преходящий характер и не требовали отмены терапии.
В контролируемых клинических исследованиях головокружение было единственным, связанным с приемом лозартан - гидрохлоротиазида нежелательным явлением, частота которого превышала таковую при приеме плацебо больше, чем на один или более процентов.
Лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом в целом хорошо переносится у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка. Наиболее частыми связанными с приемом препарата побочными эффектами были системное и несистемное головокружение, слабость и утомляемость.
В процессе постмаркетингового опыта использования препарата сообщалось о следующих дополнительных нежелательных эффектах.
Повышенная чувствительность: имеются единичные сообщения о развитии анафилактоидных реакций, ангионевротического отёка, в том числе отека гортани и голосовой щели с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, у пациентов, принимавших лозартан; у некоторых из этих пациентов имелись указания на развитие ангионевротического отёка в анамнезе при использовании других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Имеются редкие сообщения о развитии васкулитов, в том числе пурпуры Шенлейн-Геноха на фоне приема лозартана.
Пищеварительный тракт: есть редкие сообщения о развитии гепатита, а также диареи у пациентов, лечившихся лозартаном.
Дыхательная система: сообщалось о кашле на фоне лечения лозартаном.
Кожные покровы: крапивница.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ
Лозартан
В клинических исследованиях фармакокинетики не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом (см. раздел Гидрохлоротиазид, этанол, барбитураты и наркотические средства ниже), кетоконазолом и эритромицином. По имеющимся сообщениям, рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клиническое значение данных взаимодействий не изучено.
Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению уровня калия сыворотки крови.
Нестероидные противовоспалительтные препараты (НПВП), в том числе селективные ингибиторы циклоогеназы-2 (СОХ-2 ингибиторы) могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Поэтому гипотензивный эффект антагонистов рецепторов ангиотенизина II может ослабляться нестероидными противовоспалительтными препаратами (НПВП), в том числе ингибиторами циклоогеназы 2 (СОХ-2 ингибиторами).
У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек, получавших терапию НПВП, (включая ингибиторы циклоогеназы 2), лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность, которая обычно обратима.
Антигипертензивный эффект лозартана, как и других антигипертензивных средств, может быть ослаблен при приеме нестероидного противовоспалительного препарата индометацина.

Гидрохлоротиазид
С тиазидными диуретиками следующие лекарственные средства: этанол, барбитураты и наркотическое средства - могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.
Гипогликемические средства (для приема внутрь и инсулин) - может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств.
Другие антигипертензивные средства - аддитивный эффект.
Колестирамин и колестипол - в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида нарушается. Разовые дозы колестирамина или колестипола связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43%, соответственно.
Кортикостероиды, АКТГ - выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемию.
Прессорные амины (например, эпинефрин (адреналин) - возможно снижение выраженности ответа на введение прессорных аминов.
Миорелаксанты недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин) -возможно усиление эффекта миорелаксанта.
Литий - диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения токсического действия лития; комбинированное их использование не рекомендуется. Обратитесь к инструкции по применению, прилагаемой к препаратам лития, до их назначения.
Нестероидные противовоспалительные препараты (включая ингибиторы циклооксигеназы-2) - у некоторых пациентов прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе селективных ингибиторов циклооксигеназы 2, может снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты диуретиков.
Влияние препарата на результаты лабораторных исследований
В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ
В контролируемых клинических исследованиях на фоне приема ГИЗААРа редко отмечались клинически значимые изменения стандартных лабораторных показателей. Гиперкалиемия (калий сыворотки более 5,5 мэкв/л) наблюдалась у 0,7% пациентов, однако в данных исследованиях не было необходимости отмены ГИЗААРа из-за возникновения гиперкалиемии. Повышение активности полностью AЛT отмечалось редко и обычно исчезало после отмены терапии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
Нет данных о специфическом лечении передозировки ГИЗААРа. Прием ГИЗААРа должен быть прекращен, а пациент подлежит наблюдению. При передозировке показана симптоматическая терапия: провокация рвоты в случае, если препарат принят недавно, а также устранение обезвоживания, электролитных нарушений, печеночной комы и снижение АД стандартными методами.
Лозартан
Данные о передозировке препарата у людей ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются выраженное снижение АД и тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий. Не установлено, в какой степени гидрохлоротиазид может быть удален из организма с помощью гемодиализа.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Лозартан
Нарушения функции почек
Имеются сообщения о том, что у ряда больных, принимавших препарат, в связи с подавлением функции ренин-ангиотензиновой системы имели место изменения функции почек, включая почечную недостаточность; эти изменения носили обратимый характер и исчезали после отмены терапии.
Другие средства, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему, могут приводить к повышению содержания мочевины и креатинина в крови у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии и стенозом артерии единственной почки Подобные эффекты отмечались на фоне приема лозартана; данные изменения функции почек были обратимы и исчезали после отмены терапии.
Гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
Как и в случае приема любых антигипертензивных средств, у части пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны наблюдаться с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например, обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиться на фоне интеркуррентной диареи или рвоты. У таких пациентов необходим контроль уровня электролитов сыворотки крови.
Метаболические и эндокринные эффекты
Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В ряде случаев может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина.
Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Тиазидный диуретик должен быть отменен перед исследованием функций паращитовидных желез.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
У некоторых пациентов прием тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или развитию подагры. Поскольку лозартан уменьшает уровень мочевой кислоты, его комбинация с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.
Другие эффекты
У пациентов, получающих тиазиды, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки на фоне приема тиазидных диуретиков (см. раздел ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ с другими лекарственными средствами).

РАСА
При анализе всей популяции пациентов, включенных в исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension - Воздействие лозартана на конечную точку уменьшения тяжести артериальной гипертензии, n=9193), лечение лозартаном сопровождалось уменьшением риска достижения первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, инсульт и инфаркт миокарда) на 13,0% (р=0,021) по сравнению с атенололом. Однако пациенты негроидной расы, получавшие атенолол, имели меньший риск развития событий первичной комбинированной конечной точки по сравнению с чернокожими пациентами, принимавшими лозартан (р=0,03).

ФОРМА ВЫПУСКА
По 7 или 14 таблеток в блистере из ПВХ/Ал. По 1 или 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную коробку.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре ниже 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
3 года. Не использовать позже даты, указанной на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

ФИРМА - ПРОИЗВОДИТЕЛЬ
Мерк Шарп и Доум Б.В., Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды
(Merk Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, The Netherlands).
®Владелец товарного знака: Е.И.Дюпон де Немур энд Компани, корпорация штата Делавэр, США.
Врачи и фармацевты могут получить подробную информацию в
Представительстве компании "Мерк Шарп и Доум ИДЕА, Инк."
по адресу: гостиница Славянская / Рэдиссон, Южное крыло, Площадь Европы 2, 121059 Москва, Россия