Опубликовано в журнале:
«Практика педиатра» сентябрь, 2014г.

МЕТИЛМАЛОНОВАЯ АЦИДУРИЯ У НОВОРОЖДЕННОГО. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

С.В. Черкасова, доцент кафедры госпитальной педиатрии № 1 ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова», Минздрава РФ, г. Москва
Е.В. Селиванова, Е.И. Шабельникова, З.Н. Морозова, Детская городская клиническая больница № 13 им. Н.Ф. Филатова, г. Москва, отделение патологии новорожденных

Ключевые слова: ММА – метилмалоновая ацидурия, метилмалоновая кислота, наследственные заболевания обмена веществ, витамин В12
Keywords: methylmalonic aciduria MMA, methylmalonic acid, inherited metabolic disorders, vitamin B12

Метилмалоновая ацидурия – наследственное генетическое гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением обмена метилмалоновой кислоты или кобаламина (витамина В12) [1].
Впервые описана Oberholzer et al. в 1967 году на примере двух детей из неродственных семей. У пациентов отмечалась задержка в психомоторном развитии, гипотония и хронический метаболический ацидоз. При обследовании мочи на органические кислоты было выявлено повышение метилмалоновой кислоты. Данное заболевание не реагировало на терапию кобаламином. Barness и Morrow в 1968 году отметили случаи метилмалоновой ацидурии, поддававшейся терапией витамином В12.
Эти же авторы выделили часть детей, резистентных к терапии кобаламином с тенденцией к гипергликемии [1, 2].

Частота ММА в популяции – около 1:48 000 новорожденных. Однако частота встречаемости может быть и выше, поскольку летальный исход зачастую опережает постановку диагноза [3].

Метилмалоновая ацидурия чаще всего развивается в результате мутации гена метилмалонил-КоА-мутазы, картированного в гене 6р12-р 21.2. В результате данной мутации происходит нарушение превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, в результате чего в плазме и моче накапливается метилмалоновая кислота.
Недостаточный синтез сукцинил-КоА приводит к нарушению глюконеогенеза, а также гипераммониемии вследствие угнетения функционирования цикла мочевины тиоэфирами ацил-КоА.

В клинической картине заболевания выделяют две формы: В12-нечувствительную, манифестирующую в первые дни и недели жизни, и В12-чувствителную, манифестирующую в первые месяцы и изредка в юношеском возрасте. В данной статье мы представим случай младенческой В12-нечувствительной формы.

Основными клиническими проявлениями данной формы в неонатальном периоде могут быть вялость, рвота, гипотония, гипотермия, дегидратация, дыхательная недостаточность, угнетение сознания вплоть до комы [2]. По лабораторным показателям выявляется метаболический ацидоз, кетонурия, гипераммониемия, нейтропения, тромбоцитопения и гипогликемия. Однако описываются случаи сочетания ММА с гипергликемией [4], данное сочетание встретилось и у нашей пациентки.

Диагноз основывается на обнаружении повышения метилмалоновой кислоты в крови и моче. Анализ на органические кислоты методом хромато-масс-спектрометрии выявляет повышенную экскрецию с мочой пропионилкарнитина, метилмалоновой, метилли-монной, 3-гидроксипропионовой и пропионовой кислот. Проведение тандемной масс-спек-трометрии обнаруживает повышение метил-малонил-(С4)- и пропионил-(С3)-карнитинов.

Лечение данного заболевания в остром периоде заключается в коррекции метаболического статуса, регидратационной терапии и нормализации основных жизненных показателей. После стабилизации необходимо пожизненное назначение специализированной высококалорийной диеты с низким (0,5–1,0 г белка на кг в сутки) содержанием белка. На сегодняшний день разработаны специализированные формы питания с ограничением метионина, валина, треонина и сниженным количеством изолейцина, такие как MMA/PA Anamix Infant, XMTVI Maxamaid, XMTVI Maxamum (компания Nutricia). Необходимо избегать голодания, усугубляющего появление метаболического ацидоза.

Всем пациентам показано диагностическое назначение гидроксикобаламина в дозе 1 мг в сутки для выявления В12-чувствительной формы ММА. Также показан длительный прием левокарнитина (препарата Элькар^®) в дозе 50–100 мг/кг в сутки (в остром периоде возможно назначение 300 мг/кг в сутки). Курсы антибактериальной терапии для снижения уровня пропионата в кишечнике. При неполной метаболической компенсации пациента с частыми повторяющимися эпизодами ацидоза может быть показана трансплантация печени [1, 8]. Однако, по последним данным, этот вид лечения не подтвердил свою эффективность [7].

Ниже приводим клиническое наблюдение пациента с нечувствительной младенческой формой ММА.

Пациентка Л., поступила в отделение патологии новорожденных и недоношенных в марте 2014 года.

Анамнез жизни:
Девочка от матери 35 лет с отягощенным гинекологическим анамнезом (эндометриоз, кисты яичников). От 4-й беременности (1-я и 2-я беременности – самопроизвольные выкидыши, 3-я – срочные роды). По поводу выкидышей мать обследована не была, старший ребенок здоров. Беременность протекала с осложнениями: с 19-й недели – угроза прерывания, на 23-й неделе гестации поставлен акушерский пессарий, в III триместре – угроза преждевременных родов.
Роды вторые, своевременные, вертикальные на 37–38-й неделе. Девочка родилась в удовлетворительном состоянии, оценка по шкале Апгар составила 8/8 баллов. Вес – 2780 г, рост – 48 см. С 3-х суток жизни отмечалось нарастание неврологической симптоматики в виде синдрома угнетения со стороны ЦНС, сопровождающееся возникновением дельта-ацидоза.
Повторяющиеся апноэ стали показанием для подключения ребенка к аппарату искусственной вентиляции легких. Отмечались признаки инфекционного токсикоза с эксикозом, тяжелые нарушения метаболического статуса (BE – 15,1), гиперлактатемия (лактат 3,7 ммоль/л) и гипергликемия (16,0 мкмоль/л), угнетение сознания до сопорозного состояния, неонатальные судороги. С 4-х суток жизни развилась неонатальная кома. В отделении реанимации роддома проводилась комплексная интенсивная терапия: инфузионная терапия, коррекция метаболического ацидоза, фототерапия, антибактериальная терапия, цитофлавин, антигеморрагическая терапия, инсулины короткого действия.

На 5-е сутки жизни ребенок переведен в неонатальный центр ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова с диагнозом: внутриутробная инфекция неуточненная (врожденная пневмония, нейроинфекция?); церебральная ишемия 2-й степени; синдром угнетения; гипербилирубинемия; врожденная болезнь обмена веществ (гипергликемия?); внутриутробная гипотрофия; патологическая потеря в весе.

Тяжесть состояния при поступлении была обусловлена тяжелой неврологической симптоматикой: кома, клонико-тонические судороги, инфекционный токсикоз.
В отделении проводилась дифференциальная диагностика между следующими группами заболеваний: нейроинфекция, наследственные нарушения обмена, родовая травма.
Были выполнены следующие исследования: люмбальная пункция (на 6-е сутки жизни) – патологии не выявлено. На мультиспиральной компьютерной томографии выявлен отек головного мозга. Длительное повышение уровня глюкозы до 20,9 ммоль/л, повышение лактата (максимально до 5,3 ммоль/л), периодически возникающий метаболический ацидоз сопровождались повышением СРБ до 39,2 мг/л и прокальцитонина до 11 нг, в общем анализе крови воспалительных изменений не было.

Учитывая сохраняющиеся метаболические нарушения, кровь ребенка была направлена на исследование методом тандемной масс-спектрометрии. Проводилось лечение: ИВЛ в течение 6 суток жизни, инфузионная терапия, антибактериальная терапия, иммунотерапия, переливание свежезамороженной плазмы. B На 8-е сутки жизни появилась реакция на осмотр в виде сгибания нижних конечностей и кистей, слабый кашлевой рефлекс, самостоятельное поверхностное дыхание, метаболические нарушения корригированы.
На 12-е сутки жизни ребенок на самостоятельном дыхании, в сознании, с сохраняющимися симптомами угнетения ЦНС переведен на следующий этап выхаживания для дальнейшего обследования и лечения.

По данным тандемной масс-спектрометрии (снижение С0 при повышении С3) у ребенка заподозрены метилмалоновая или пропионовая ацидемия.

Анализ органических кислот в моче выявил значительное повышение метилмалоновой кислоты 10 645,49 мМ/М (при норме 0-2). Для исключения В12-зависимой формы был назначен цианокобаламин в дозе 500 мкг на 5 дней с контролем анализа мочи на органические кислоты после окончания курса. Однако в повторном анализе мочи выявлено лишь незначительное снижение метилмалоновой кислоты, что свидетельствовало в пользу В12-нечувствительной формы.

По данным проведенных исследований был выставлен диагноз: метилмалоновая аци-дурия; гипоксически-ишемическое поражение ЦНС тяжелой степени; судорожный синдром в анамнезе; кома 3-й степени в анамнезе; бронхообструктивный синдром (ИВЛ 6 суток).
Рекомендован перевод на специализированное питание, назначение высоких доз препарета Элькар^® (30% раствор) по 0,5 мл 2 раза в день.

К моменту выписки состояние ребенка удовлетворительное, стабильное. Кормится по 60,0 мл 8 раз в сутки самостоятельно, весь объем усваивает полностью.
Прибавка в массе тела составила 300 г. Сохранялось снижение мышечного тонуса.
В рекомендациях для матери - наблюдение у невролога, педиатра, диетолога, кормление смесью ММА/РА anamix infаnt с постепенным расширением объема, прием Элькара^® длительно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данное клиническое наблюдение интересно с нескольких позиций: прежде всего, диагностический поиск и постановка диагноза у пациента с неонатальной комой в анамнезе. Во-вторых, данный пациент иллюстрирует редкий случай сочетания метаболического ацидоза и гипергликемии в дебюте ММА. И наконец, быстрая и эффективная диагностика позволила грамотно скорректировать терапию и обозначить дальнейшую тактику ведения пациента.

Список литературы находится в редакции.