Опубликовано в журнале:
«», март 2012, с. 15-19

Обоснование хронобиологического подхода к назначению лекарственных препаратов при различных заболеваниях у детей

Е.В. Неудахин, профессор кафедры госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ, ведущий научный сотрудник НПЦ медицинской помощи детям, д-р мед. наук

Во всем мире отмечается повышенный интерес к изучению ритмической организации процессов в организме в условиях нормы и патологии. Интерес к проблемам биоритмологии вполне закономерен, поскольку ритмы господствуют в природе и охватывают все проявления живого – от деятельности субклеточных структур до целого организма и даже популяций.

---

Благодаря биоритмам обеспечивается внутреннее движение, развитие организма, его устойчивость к воздействию факторов внешней среды. Это осуществляется за счет ритмичного чередования процессов анаболизма и катаболизма [Оранский И.Е., 1988]. Исследование биоритмов позволяет оценивать реактивность, функциональное состояние и адаптогенность организма. Известно, что существует прямая зависимость между патологическим процессом и расстройствами временной организации физиологических функций, глубина которых коррелирует с тяжестью заболевания [Воложин А.И., Субботин Ю.К., 1998]. В связи с этим возникает необходимость применения лекарственных препаратов с учетом ритма чувствительности организма к их воздействию, так как в эксперименте на животных было установлено, что одинаковые дозы препаратов, вводимые в разное время суток, вызывают разные по силе, а иногда и по качеству эффекты [Березкин М.В., 1982; Halberg F., 1969; Halberg F. с соавт., 1973; Reinberg A., 1983].

Суточные ритмы

Ведущее место среди биоритмов занимает циркадианный (от лат. circa – около, dies – день) ритм с периодом около 24 часов, обусловленный сменой дня и ночи в результате вращения Земли вокруг своей оси. Смена света и темноты воспринимается клетчаткой глаза, что вызывает активацию эпифиза с последующей стимуляцией гипоталамуса, гипофиза, желез внутренней секреции, рабочих органов [Заславская Р.М., 1991].

Основную роль в регуляции суточного ритма играют вегетативная нервная система и железы внутренней секреции [Романов Ю.А., Смирнов К.М., 1980]. В утренние и дневные часы преобладает активность симпатической нервной системы, выше содержание катехоламинов и глюкокортикоидов, которые обеспечивают эрготропные реакции организма. Причем сначала возникает нейрогенная фаза, а затем – гуморальная. С помощью эрготропных реакций происходит энергетическое обеспечение адаптационно-компенсаторных процессов организма. Это реализуется за счет усиления катаболизма. Эрготропная система осуществляет приспособление организма к действию факторов окружающей среды, поддерживает физическую и трудовую деятельность. Она вызывает угнетение воспалительных процессов и снижает активность иммунологических реакций.

В вечерние и ночные часы отмечается уменьшение активности симпатико-адреналовой системы и увеличение вагоинсулярной, осуществляющей трофотропные процессы. Трофотропные реакции преобладают при ваготонии, повышенном образовании инсулина, минералокортикоидов и других гормонов, обладающих анаболическим действием. Индукция анаболических процессов способствует накоплению, «депонированию» энергии в организме, повышению активности воспалительных реакций (провоспалительный эффект), стимуляции иммунной системы и увеличению предрасположенности к аллергическим реакциям. Обмен одного из основных трофотропных биологически активных веществ – ацетилхолина – тесно связан с обменом гистамина. Под влиянием последнего повышается тонус парасимпатического отдела, увеличивается содержание в крови ацетилхолина за счет ингибирующего действия гистамина на ацетилхолинэстеразу, а также за счет повышенного освобождения ацетилхолина из депо, представленного эритроцитами. Гистамин образуется из гистидина путем декарбоксилирования при участии фермента гистидиндекарбоксилазы, кофактором которого является витамин В6. Активность указанного фермента более высока в вечерние часы. Расщепление гистамина осуществляется путем окислительного дезаминирования при участии фермента диаминоксидазы (гистаминазы), кофактором которого также является витамин В6. Активность диаминоксидазы выше в первую половину дня.

Десинхроноз

В физиологических условиях отмечается альтернативное взаимодействие эрготропной (катаболической) и трофотропной (анаболической) систем. Повышение активности одной из них по закону обратной связи уравновешивается нарастанием активности другой. Однако существующее равновесие между указанными системами очень динамично. Оно имеет свой ритм и свой колебательный контур, характеризующийся преобладанием в определенное время суток эрготропной или трофотропной активности [Вейн А.М., 1998].

Рассогласование околосуточных ритмов (десинхроноз) является одним из факторов развития патологических процессов в организме. Десинхроноз рассматривается как предвестник болезни. Изменение биоритмов – наиболее чувствительный маркер возникающих функциональных расстройств. Поэтому определение функциональных параметров в течение суток необходимо для углубления представлений о патогенезе заболеваний, для улучшения ранней и дифференциальной их диагностики, для усовершенствования их лечения.

Хронобиологический подход

К настоящему времени в литературе имеется много сведений о назначении лекарственных препаратов с учетом суточного ритма, так как доказано, что хронобиологический подход к лечению заболеваний отражает современный принцип индивидуальной, эффективной и безопасной лекарственной терапии конкретного больного [Валиев О.М., Исмаилов Ш.И., 1990]. Однако достижения хронофармакологии очень медленно внедряются в лечебную практику. Большинство врачей назначают лекарственные препараты без учета биоритмов.

Изложенные выше теоретические представления о биоритмах могут быть использованы для обоснования хронобиологического подхода к назначению некоторых лекарственных препаратов у детей при различных патологических состояниях. В первую очередь это касается применения гормональных и антигистаминных препаратов, препаратов с катаболическим (эрготропным) и анаболическим (трофотропным) действием, а также нестероидных противовоспалительных средств. В журнале «Практика педиатра» (май–июнь, 2009) была опубликована наша статья «Хронофармакотерапия различных заболеваний у детей раннего возраста», в которой отражена практика применения с учетом суточного ритма таких препаратов как: кортикостероиды, спиронолактоны, гепарин, цитостатики, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные, анальгезирующие, бронхорасширяющие, а также препараты железа, адаптагены, антибиотики, сульфаниламиды. Кроме того, следуя логике суточного ритма образования и разрушения в организме гистамина, абсолютно обоснованным является назначение витамина В6 (кофактора ферментов диаминоксидазы и гистидиндекарбоксилазы) только в утренние часы.

Хронотерапия

Особого внимания заслуживает назначение с учетом суточного ритма препаратов L-карнитина. В своей практике мы в течение многих лет используем лекарственный препарат на основе L-карнитина – Элькар^® (МНН: левокарнитин) отечественной компании «ПИКФАРМА». Установлено, что L-карнитин обладает эрготропным (липолитическим) и трофотропным (анаболическим) действиями. Эрготропный эффект его связан с переносом длинноцепочечных жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где происходит их бета-окисление с образованием ацетил-КоА и АТФ. Трофотропный эффект L-карнитина связан с повышенным образованием из ацетил-КоА холина и ацетилхолина, а также с антитиреоидным действием, с повышением чувствительности тканей к инсулину, с повышением скорости использования глюкозы и ее отложением в виде гликогена, с повышением секреции и ферментативной активности желудочного и кишечного соков, в результате чего улучшается усвоение пищи и происходит гуморальное усиление трофотропных механизмов.

Детям с гипотрофией мы назначаем Элькар (в виде 30% раствора левокарнитина для приема внутрь) из расчета 30–50 мг/кг в сутки в 3 приема (реже, в 2 приема, только во второй половине дня) в конце еды, курс 6 недель. Со слов родителей, если ребенок получает Элькар с компотом или киселем до еды, то у него заметно снижается аппетит. При наличии у ребенка проблем со стулом или при определении в кале повышенного содержания нейтрального жира к лечению препаратом Элькар добавляется Креон (1000 ЕД липазы на 1 кг массы), который принимается в начале еды, по 2 недели с 2-недельным перерывом. Курс повторяется через 2–3 месяца.

Учитывая, что под влиянием L-карнитина усиливается сгорание жирных кислот, образуемых из триглицеридов, уменьшается масса тела, нормализуется инсулиночувствительность, повышается иммунитет, улучшаются липидный и углеводный виды обмена, детям с избыточной массой тела с целью усиления эрготропных реакций организма мы назначаем Элькар только в утренние часы за 30 минут до завтрака. Курс – 6 недель. Повтор через 2–3 месяца.

Большой интерес вызывают данные о биоритмах гастродуоденальной патологии у детей. Для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и эрозивного гастродуоденита характерно повышение секреции и кислотности желудочного сока, особенно выраженное в ночное время. К основным биологически активным веществам, вызывающим желудочную гиперсекрецию, относятся ацетилхолин и гистамин, которые, воздействуя соответственно на М-холинорецепторы и гистаминовые Н2-рецепторы, способствуют выделению соляной кислоты и ферментов. Поэтому при названных заболеваниях патогенетически обоснованы антацидные и антисекреторные (М-холинолитики, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов) препараты. Антациды, безусловно, должны назначаться в течение дня и обязательно на ночь, М-холинолитики и блокаторы Н2-гистаминорецепторов – 1 раз вечером в 19–20 часов [Khasawneh S.M., Affarah H.B., 1992]. Вентер, обладающий выраженной репарационной активностью, целесообразно применять во вторую половину дня, лучше в 2 приема.

Язвенная болезнь является наиболее ярким представителем заболеваний с сезонной периодичностью обострений. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки обострения наиболее часто отмечаются осенью и весной, при язвенной болезни желудка – летом. Эти сведения необходимо учитывать при проведении противорецидивного лечения. По данным В.Я. Шварца и соавт. (1990), у больных язвенной болезнью в весенние месяцы усиливается секреция гистамина, серотонина, инсулина, кортизола; в летние – повышается продукция гастрина, адреналина, норадреналина, увеличивается активность ацетилхолинэстеразы, но ограничивается образование кортизола и инсулина; в осенние – снижается синтез гистамина, серотонина, адреналина, норадреналина и уменьшается активность ацетилхолинэстеразы. Следовательно, весной отмечается выраженная напряженность регуляторных механизмов, а осенью – их угнетение. На основании этих данных можно придти к заключению: для предупреждения обострений язвенной болезни весной и летом патогенетически оправдано применение блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов (Циметидин, Фамотидин, Ранитидин) 1 раз на ночь, осенью – назначение блокаторов М-холинорецепторов (Гастроцепин) 1 раз на ночь.

По нашим данным, при суточном мониторировании экскреции оксалатов и теста на перекиси липидов с мочой в период обострения атопического дерматита у детей отмечается увеличение этих показателей в промежутке от 15 до 21 часа. Характер данных изменений свидетельствует о нестабильности клеточных мембран. В связи с этим мы таким детям назначали Димефосфон в виде 15% раствора в дозе 50 мг/кг/сут в 16 и 20 часов в течение 4 недель [Неудахин Е.В., Боткина А.С., Толстова В.Д., 2008]. У детей, получавших Димефосфон на 3–4 дня раньше, чем у детей группы сравнения, исчезали зуд, эритема и отек, быстрее наступала клиническая ремиссия, снижалась активность перекисного окисления липидов.

При исследовании суточной динамики показателей АКОСМ, кальцифилаксии и тестов на перекиси в моче у детей с муковисцидозом мы установили, что максимальное нарушение этих показателей фиксируется во второй половине дня и вечером. Для коррекции метаболических нарушений использовали 2% раствор Ксидифона, который назначали двукратно во второй половине дня в дозе 15 мг/кг/сут, курс 4 недели. На фоне лечения Ксидифоном в моче достоверно уменьшалась частота нарушений АКОСМ к фосфатам, cнижалось содержание в суточной моче фосфора и оксалатов, а также мочевой кислоты, отмечалось уменьшение частоты положительных тестов на перекиси и кальцифилаксию.

Таким образом, достижения хронобиологии и хрономедицины могут быть с успехом использованы практическими врачами. Методы хронотерапии позволяют повысить эффективность лечения при уменьшении доз применяемых препаратов, в результате чего уменьшается их побочное действие и удешевляется лечение.