Опубликовано в журнале:
«», октябрь 2011, с. 44-48Коррекция недостаточности карнитина у детей с митохондриальными заболеваниями
Е.А. Николаева, И.В. Золкина, М.Н. Харабадзе, ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии» Минздравсоцразвития РФ
Митохондриальным болезням свойственны разнообразные клинические проявления с преимущественным поражением нервной, мышечной и сердечно-сосудистой систем. Достаточно эффективное лечение указанных заболеваний до настоящего времени не разработано.
Трудности терапии нашли отражение в предлагаемых лечебных комплексах, влияющих на отдельные звенья сложного патогенеза митохондриальных болезней [Казанцева Л.З. и соавт., 2001; Николаева Е.А., 2010; Taylor R.W. et al., 1995; Tanaka J. et al. 1997; Shapira A., 1999]. По мнению многих авторов, одним из этапов патогенеза служит развивающаяся недостаточность карнитина, о чем свидетельствует низкое содержание общего и свободного карнитина в крови больных детей, накопление ацилкарнитинов [Hsu C.C. et al., 1995; Pancrudo J. et al., 2007; Haas R.H. et al., 2008].
Биологически активен и незаменим
Карнитин представляет собой низкомолекулярное соединение – производное аминомасляной кислоты, присутствующее в тканях в виде L-стереоизомера. Основным источником поступления этого биологически активного вещества в организм являются продукты питания животного происхождения: мясо, рыба, птица, молоко. Показано, что количество поступающего с пищей карнитина в 5–6 раз превышает его количество, синтезируемое организмом; в то же время меню взрослого человека обычно обеспечивает лишь около 1/3 потребности.
Эндогенное образование карнитина осуществляется клетками печени, почек и головного мозга путем трансформации аминокислот лизина и метионина. Кофакторами синтеза служат витамины С, В6, В3 и ионы железа. Образовавшийся карнитин транспортируется в скелетные мышцы и миокард – ткани, в которых содержатся основные запасы карнитина, что обусловлено высокой активностью в них липидного обмена. Важное значение карнитина для организма подчеркивается его практически полной реабсорбцией в почечных канальцах.
Многими исследованиями установлено исключительное значение карнитина для процессов биологического окисления и поддержания митохондриальных функций в организме человека [Sharma S., Black S.M., 2009; Das A.M. et al., 2010]. Карнитин принимает непосредственное участие в катаболизме липидов, обеспечивая его начальные этапы – активацию и перенос длинноцепочечных жирных кислот в виде сложных эфиров (ацилкарнитинов) из цитоплазмы в матрикс митохондрий, что делает их доступными для бета-окисления с образованием ацетил-КоА. Последний, в свою очередь, служит субстратом для цикла Кребса и последующего синтеза АТФ [Das A.M. et al., 2010; Houten S.M., Wanders R., 2010]. Значение для организма карнитинзависимых процессов транспорта и окисления жирных кислот возрастает в условиях высокого расходования энергетических ресурсов, требующих повышенного катаболизма (интеркуррентные заболевания, физическая нагрузка). После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источников синтеза АТФ в организме. К тому же окисление жирных кислот – главный путь кетогенеза, а кетоновые тела являются дополнительным энергетическим субстратом для периферических тканей и головного мозга.
Важная функция карнитина обусловлена его способностью связывать ацильные радикалы. Таким образом, карнитин регулирует тканевой энергетический метаболизм, оказывая влияние на отношение ацил-КоА/свободный КоА в митохондриях. Этим же путем реализуется детоксицирующая функция карнитина – связывание и выведение из клетки различных органических кислот, являющихся промежуточными продуктами окислительных процессов и подавляющих активность ряда ферментов.
В последние годы появились сведения о влиянии карнитина на проницаемость мембран митохондрий. Установлено, что он оказывает протективное действие, купируя негативный мембранотропный эффект ряда токсических агентов, препятствуя апоптозу и высвобождению цитохрома С. Назначение карнитина предупреждает развитие указанных нарушений или значительно снижает степень их выраженности, что, в частности, предотвращает дегенеративное поражение нервной ткани [Wang C. et al. 2007; Oyanagi E. et al., 2008].
Кроме того, выявлена способность карнитина восстанавливать эндотелиальную функцию и предупреждать ремоделирование сосудов, обусловленное снижением продукции оксида азота [Bueno R. et al., 2005; Sharma S., Black S.M., 2009]. По-видимому, к настоящему времени не все многообразные функции карнитина достаточно хорошо изучены.
Дефицит карнитина
Выделяют первичный и вторичный дефицит карнитина. Первичный дефицит обусловлен аутосомно-рецессивным дефектом гена транспортера карнитина SLC22A5, ведущим к нарушению поступления карнитина в ткани и его реабсорбции в почечных канальцах. Заболевание проявляется кардиомиопатией, скелетной миопатией, жировой дистрофией печени и почек.
Причины вторичного дефицита карнитина более многообразны и связаны с нарушением процессов эндогенного синтеза, усвоения из продуктов питания, ретенции в организме, а также с усилением выведения через почки или желудочно-кишечный тракт. На активность эндогенного образования карнитина влияет функциональное состояние печени и почек. Биосинтез снижается при нарушении физического развития и гипотрофии. Расстройства питания, гастроинтестинальные заболевания обусловливают нарушение всасывания карнитина в желудочно-кишечном тракте. Выведение карнитина из организма усиливается при стрессовых ситуациях, интеркуррентных заболеваниях, нарушении функции почечных канальцев [Царегородцев А.Д. и соавт., 2006; Winter S.C. et al., 1987].
Вторичная недостаточность встречается при ряде наследственных заболеваний.
Как свидетельствуют накопленный опыт и сведения из литературы, у пациентов с митохондриальными заболеваниями (до 1/4 больных) в ряде случаев наблюдается снижение показателей карнитина в крови, но чаще отмечается относительный дефицит с повышением содержания ацилкарнитинов. Известно, что в патогенезе повреждения клеток при митохондриальных болезнях существенную роль играет повышение проницаемости митохондриальных мембран и нарушение мембранного потенциала, что усиливает расстройства электронного транспорта, ведет к накоплению продуктов окислительных процессов и преждевременному апоптозу. Важным звеном патогенеза является эндотелиальная дисфункция, ведущая к развитию инсультоподобных состояний. По-видимому, указанными тяжелыми нарушениями обусловлена относительная недостаточность и повышенная потребность в карнитине, который благоприятно влияет на проницаемость мембран, принимает участие в связывании и элиминации токсичных органических кислот, устраняет дисфункцию эндотелия. Многие авторы включают препараты карнитина в комплекс терапевтических средств, назначаемый для лечения детей с митохондриальными заболеваниями [Казанцева Л.З. и соавт., 2001; Frye R.E., 2009; Gerards M. et al., 2010].
Клиническое исследование
В отделении наследственных и врожденных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии с целью выявления и коррекции недостаточности карнитина было проведено комплексное обследование 15 детей (от 2 до 15 лет), которые страдали следующими формами митохондриальных болезней: по 1 ребенку – синдромом LBSL1 и митохондриальной миопатией в сочетании с кардиомиопатией, 2 ребенка – синдромом MELAS2, по 3 – синдромами Кернса-Сейра и Лея, 5 детей – недифференцированной митохондриальной энцефаломиопатией. Лабораторное обследование включало определение показателей кислотно-основного состояния крови, уровня молочной и пировиноградной кислот, общего, свободного (СО) и связанного (ацилкарнитины, АК) карнитина методом тандемной хроматомасс-спектрометрии (Agilent 6410 QQQ, США). Для дополнительной характеристики возможной недостаточности карнитина вычислялся коэффициент АК/СО.
В клиническом статусе у всех детей превалировали признаки поражения нервной и мышечной систем: обращали внимание быстрая утомляемость, низкая толерантность к физической нагрузке, мышечная слабость и гипотония, задержка психомоторного развития. У большинства больных отмечались атаксия, офтальмоплегия, приступы головной боли и рвоты, поражение сердца (в том числе кардиомиопатия). У отдельных больных наблюдались пигментный ретинит, тугоухость, увеличение размеров печени.
Повышенный уровень лактата в крови был установлен у всех детей (2,9–5,6 ммоль/л; норма – 1,0–1,7 ммоль/л). У 10 из 15 больных был повышен уровень пирувата (0,19–0,39 ммоль/л; норма – 0,09–0,12 ммоль/л).
Содержание общего карнитина в крови у всех детей находилось в пределах нормальных значений от 39,1 до 105,2 мкмоль/л, составляя в среднем 77,7±6,3 мкмоль/л. У 10 детей контрольной группы, проходивших обследование в клинике и не страдавших митохондриальными заболеваниями, уровень общего карнитина колебался от 41,1 до 148,9 мкмоль/л и в среднем был равен 72,8±11,7 мкмоль/л. Была установлена достоверная отрицательная корреляция показателей общего карнитина и лактата в сыворотке крови пациентов с митохондриальными болезнями (r = -0,63; p<0,05).
Среднее значение свободного карнитина в крови у наблюдавшихся больных соответствовало 30,5±2,7 мкмоль/л и также находилось в пределах нормы (20–60 мкмоль/л). Однако обращало внимание, что у 1/3 пациентов данный показатель приближался к нижней границе нормы, не превышая 25 мкмоль/л. При этом в среднем доля свободного карнитина составляла лишь 39% от общего карнитина крови (норма – 70–80%).
Средний уровень ацилкарнитинов был равен 44,9±3,8 мкмоль/л. На его долю приходился 61% общего карнитина, что существенно превышает показатели здоровых лиц (20–30%).
На 85% ацилкарнитины были представлены ацетилкарнитином, содержание которого в среднем составляло 37,6±3,4 мкмоль/л и у 2 детей выходило за границы нормы (56,3 и 64,5 мкмоль/л при норме до 50 мкмоль/л). У 7 пациентов был умеренно повышен уровень других ацилкарнитинов, в частности метилмалонила, тиглила, глутарила, гидроксибутирила, гидроксиизовалерила, гексаноилкарнитинов; отмечалось увеличение содержания в крови аминокислот (аланина, глицина, лейцина). Эти изменения, по-видимому, отражают активацию кетогенеза, нарушения обмена молочной и пировиноградной кислот, наблюдаемые при митохондриальных болезнях.
Соотношение ацилкарнитинов и свободного карнитина было резко повышено до 1,3–1,8, в среднем достигая 1,5±0,05 (норма <0,6). Увеличение данного коэффициента указывает на относительную недостаточность свободного карнитина и подтверждает увеличение доли связанных форм карнитина в структуре показателя общего карнитина.
С целью ликвидации недостаточности карнитина в комплекс энерготропного лечения пациентов с митохондриальными заболеваниями был включен левокарнитин (Элькар®, 300 мг/мл; компания «ПИК-ФАРМА») per os в дозе от 15 до 30 мг/кг/сут (в зависимости от возраста). Длительность курса составляла 3 месяца. В течение 1 года назначались 2–3 курса терапии с перерывом 1–2 месяца.
Проведенное через 1 год катамнестическое обследование 12 детей показало отчетливую положительную динамику состояния в 1/3 случаев: снижение утомляемости, улучшение переносимости физической нагрузки, исчезновение приступов головной боли. В 1/2 случаев отмечена стабилизация состояния с минимальной позитивной динамикой. У этих 10 детей выявлено снижение уровня молочной кислоты в крови до 1,4–2,3 ммоль/л. В то же время у 2 детей, несмотря на лечение, наблюдалось умеренное прогрессирование заболевания с сохранением лактатацидемии.
Анализ показателей обмена карнитина показал следующие результаты (рис. 1). Уровень общего карнитина остался на прежнем значении; отмечена тенденция (p>0,05) к увеличению содержания свободного карнитина, снижению показателя связанного карнитина, в том числе ацетилкарнитина. У 4 из 7 детей произошла нормализация ранее повышенного уровня других ацилкарнитинов. Доля свободного карнитина в составе общего карнитина достоверно увеличилась до 52% (p<0,01) (рис. 2). В целом полученные данные указывают на благоприятные изменения: уменьшение степени недостаточности карнитина, улучшение его функции, снижение кетогенеза и тяжести нарушений обмена лактата и пирувата.
Рисунок 1
Основные показатели карнитина в крови у детей с митохондриальными болезнями до и после включения в терапию курсов Элькара 300 мг/мл
Рисунок 2
Благоприятная динамика состава общего карнитина в крови детей с митохондриальными заболеваниями на фоне лечения: увеличение доли свободного карнитина (р < 0,01)В заключение следует подчеркнуть, что в лечении детей с митохондриальными заболеваниями остается много трудностей. Далеко не во всех случаях удается добиться высокого эффекта назначаемой терапии. Однако можно утверждать, что карнитин является необходимым компонентом лечения больных детей. Элькар® как основной препарат энерготропной терапии способствует коррекции метаболических нарушений и положительной динамике состояния большинства пациентов.
1 Leukoencephalopathy with brainstem and spinal cord involvement and lactate elevation.
2 Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes.
| Октябрь 2011 г. |
