Опубликовано в журнале:
«», октябрь 2010, с. 22-25

Применение Аугментина в детской практике – выбор, проверенный временем

И.В. Новоселова, врач-педиатр, г. Москва

Одной из наиболее актуальных проблем современной медицины являются инфекционные заболевания, сопровождающие человечество с момента его становления как биологического вида. Инфекции стабильно занимают одно из лидирующих мест в структуре смертности в разных странах мира, нанося существенный экономический ущерб.

---

Благодаря открытиям Флеминга, Чейна и Флори в медицине началась эра антибиотикотерапии, породившей надежды врачей на быстрые успехи в борьбе с инфекционными заболеваниями. Однако с первых дней «новой эры» появилась проблема, которая не решена до настоящего времени, – быстро развивающаяся резистентность микроорганизмов к новым антибиотикам. Проблема эта настолько серьезна, что Всемирная ассамблея здравоохранения (The World Health Assembly, WHA) в 1998 году выработала резолюцию, призывающую страны-участницы предпринимать активные шаги по предотвращению развития антибиотикорезистентности. Кульминацией многолетней работы экспертов стал выход в 2001 году Глобальной стратегии ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам (WHO Global strategy for containment of antimicrobial resistance) [8].

Во многом нечувствительность бактерий к современным антибиотикам развивается из-за их неконтролируемого приема и неадекватного режима назначения. Научное развитие современного сельского хозяйства также способствует усугублению проблемы микробной резистентности из-за повсеместного использования различных антибиотиков при выращивании животных, мясо которых в последующем попадает на прилавки магазинов и используется в питании, в том числе у детей.

Таким образом, изучение проблемы антибиотикорезистентности становится важным направлением современной медицины.

В настоящее время принято выделять два варианта устойчивости микроорганизмов к антибиотикам: врожденную и приобретенную.

Врожденная (природная, конститутивная, видовая) устойчивость определяется таксономическими свойствами определенного вида бактерий [2].

Приобретенная резистентность – это свойство, возникающее у бактерий под влиянием антибиотиков. По сути, назначение препаратов, подавляющих активность или разрушающих микроорганизмы, является селективным фактором, определяющим сохранение устойчивых бактерий. Редко такая резистентность связана с мутациями в бактериальной хромосоме (хромосомная устойчивость) и значительно чаще связана с передачей плазмид. R-плазмиды – внехромосомные мобильные генетические структуры бактерий, состоящие из двунитчатой ДНК, способные определять множественную антибактериальную резистентность микроорганизмов [2]. Плазмидный механизм позволяет распространяться генам резистентности не только по вертикали (от поколения к поколению), но и по горизонтали (от особи к особи) [1]. По сути, плазмиды позволяют бактериям приобретать новые свойства, определяющие либо изменение проницаемости клеточной стенки или изменение так называемой мишени, то есть той структуры микроорганизма, с которой взаимодействует антибиотик. Однако в подавляющем большинстве случаев плазмиды «прививают» бактериям способность образовывать новые ферменты, инактивирующие антибиотики. Среди таких ферментов наибольшее распространение получили бета-лактамазы (БЛ). Под термином «бета-лактамазы» объединены более 300 различных микробных ферментов, содержащих в своем составе амидную связь. Механизм их действия в большинстве случаев однотипен: образуя эфирный комплекс с бета-лактамным антибиотиком, они способствуют дальнейшему деацилированию и гидролизу бета-лактамного кольца. В настоящее время известно, что в условиях патологии может складываться «бактериальный симбиоз», при котором БЛ образуются микроорганизмами, непосредственно непатогенными для организма человека, позволяя возбудителям заболевания эффективно действовать [3, 6].

БЛ в настоящее время встречаются у подавляющего большинства клинически значимых бактерий, и, пожалуй, единственным важным исключением являются микроорганизмы рода Streptococcus [1].

Почему же у бактерий наиболее часто синтезируются именно ферменты БЛ? Возможно, именно потому, что бета-лактамные антибиотики являются безусловными лидерами по числу назначений уже на протяжении многих десятков лет. Самый первый из полученных для медицинских целей антибиотиков – пенициллин – является бета-лактамным.

В настоящее время синтезированы тысячи антибиотиков, однако с медицинской целью используются только около двухсот, что связано с высокой токсичностью препаратов. Беталактамные антибиотики занимают особое положение в современной медицине именно по причине своей низкой (возможно, наименьшей) токсичности, проявляя при этом высокую терапевтическую эффективность. Механизм действия бета-лактамов связан с нарушением синтеза пептидогликанов бактериальной стенки и опосредуется через интеграцию с пенициллинсвязывающими белками и блокаду бактериальных ферментов (транс- и карбоксипептидаз). Учитывая, что у человека не синтезируются пептидогликаны и, соответственно, нет ферментов, участвующих в таком синтезе, применение бета-лактамных антибиотиков не наносит вреда макроорганизму.

Пенициллины – одни из наиболее востребованных, на современном этапе развития медицины, бета-лактамных антибиотиков. Природные (бензил- и феноксиметилпенициллин) и некоторые полусинтетические (изоксазолил-, карбокси- и уреидопенициллины) пенициллины в настоящее время имеют очень ограниченный спектр показаний, во многом из-за того, что многие патогенные для человека бактерии вырабатывают БЛ.

Чаще всего назначаются аминопенициллины – полусинтетические антибиотики, содержащие 6-аминопенициллановую кислоту природного пенициллина и синтетические радикалы. Родоначальник подгруппы (аминопенициллинов) – ампициллин используется все реже и в основном в условиях стационара в лекарственной форме для парентерального введения. По рекомендации ВОЗ, для приема внутрь ампициллин не используется, и его место прочно занял амоксициллин. Имея примерно одинаковый спектр антибактериальной эффективности и будучи одинаково нестойкими к действию БЛ, ампициллин и амоксициллин существенно отличаются по своей фармакокинетике и фармакодинамике, а также по способности вызывать побочные эффекты. Оба препарата кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь, однако биодоступность амоксициллина (до 95% для препарата в форме суспензии) существенно превосходит таковую у ампициллина (30–40%). Прием пищи не влияет на всасывание амоксициллина, однако снижает усвоение ампициллина. Ампициллин значительно чаще, чем амоксициллин, вызывает антибиотикассоциированные диареи и другие побочные эффекты. При всех своих положительных качествах амоксициллин с течением времени становится все менее эффективным из-за сохранения «семейной уязвимости» – нестойкости к действию бактериальных БЛ. В начале 70-х годов прошлого столетия решение данной проблемы было найдено специалистами компании SmithKline Beecham, получившими клавулановую кислоту [3].

Клавулановая кислота продуцируется культурами микроорганизмов Streptomyces clavuligerus и обладает слабой самостоятельной антибактериальной активностью. По своей структуре она сходна с ядром молекулы пенициллина, но, в отличие от нее, содержит оксазолидиновое кольцо, а не закрытое тиазолидиновое. Позже были получены похожие на клавулановую кислоту вещества, и их обозначили как ингибиторы бета-лактамаз. Иногда эти ингибиторы называют «суицидными» ингибиторами бета-лактамаз, подчеркивая механизм их действия: необратимое связывание с бактериальными БЛ и последующее разрушение образовавшегося комплекса [4].

Дополнив влияние антибиотика амоксициллина протективным действием клавулановой кислоты, специалисты SmithKline Beecham создали оригинальный препарат Аугментин^® (Augmentin^®, от англ. augmented – дополнить). Ожидалось, что применение такой комбинации приведет лишь к восстановлению чувствительности микроорганизмов к амоксициллину. Однако на практике обнаружилась способность Аугментина подавлять рост анаэробной микрофлоры, что было нехарактерно для ампициллина, и в этой способности Аугментин не уступает имипенему и метронидазолу [4]. У клавулановой кислоты также была выявлена способность интегрироваться с пенициллинсвязывающими белками пневмококка, повышая, таким образом, эффективность действия амоксициллина.

Антимикробный спектр бактерицидного действия Аугментина включает [7]:

• грамположительные аэробные микроорганизмы: Bacillis anthraсis, Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus, коагулаза-негативные стафилококки, включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp.;
• грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.;
• грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Brucella spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica;
• грамотрицательные анаэробные микроорганизмы: Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis, Fusobacterium spp.;
• другие микроорганизмы: Borrelia burgdorferi, Chlamydia spp., Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Аугментин выпускается в следующих лекарственных формах:

• порошок во флаконах с мерным колпачком для приготовления суспензии для приема внутрь с содержанием амоксициллина/клавулановой кислоты 200/28,5 мг, 400/57 мг и 600/42,9 мг (Аугментин ЕС);
• таблетки, покрытые оболочкой, для приема внутрь, с содержанием амоксициллина/клавулановой кислоты 250/125 мг, 500/125 мг и 875/125 мг;
• таблетки Аугментин СР с модифицированным высвобождением 1000/62,5 мг.

Как видно, многочисленные формы выпуска препарата Аугментин подходят практически для любой клинической ситуации и любого возраста и массы тела пациентов.

В подавляющем большинстве случаев Аугментин детям назначается в суспензии для приема внутрь. Такой способ назначения препарата максимально адаптирован к применению в детской практике и позволяет точно дозировать амоксициллин с учетом массы тела ребенка. Суспензию готовят непосредственно перед первым применением. Порошок растворяют в кипяченой воде, охлажденной до комнатной температуры, постепенно встряхивая и добавляя воду до метки на флаконе. Для полного растворения суспензию выдерживают 5 минут и хорошо встряхивают перед каждым использованием. Готовую суспензию хранят не более 7 дней в холодильнике без замораживания.

После приема внутрь амоксициллин и клавулановая кислота быстро и полностью абсорбируются из ЖКТ. Оптимальная абсорбция препарата наблюдается в случае его приема в начале еды. ТСmax составляет около 45 минут. T1/2 после приема в дозе 375 мг составляет 1 час для амоксициллина и 1,2 часа для клавулановой кислоты.

Терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты определяются в различных органах, тканях и жидких средах организма: легких, органах брюшной полости, жировой, костной и мышечной тканях, плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях, коже, желчи, моче, гнойном отделяемом, мокроте, интерстициальной жидкости.

Исследования на животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер, однако они не выявили негативного влияния на плод. Амоксициллин хорошо проникает в грудное молоко, а клавулановая кислота определяется лишь в следовых количествах. Однако, за исключением риска сенсибилизации, неизвестны никакие другие негативные влияния амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком.

Амоксициллин плохо проходит через ГЭБ и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. Однако при воспалении оболочек мозга проницаемость через ГЭБ увеличивается [5]. За исключением инфекций трех последних указанных локализаций, Аугментин может быть назначен во всех случаях поражения чувствительными к препарату бактериями. Чаще всего это:

• инфекции нижних дыхательных путей: бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого;
• инфекции лор-органов: синусит, тонзиллит, фарингит, средний отит;
• инфекции мочеполовой системы и органов малого таза: пиелонефрит, цистит, уретрит, цервицит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, бактериальный вагинит, септический аборт, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит, мягкий шанкр, гонорея;
• инфекции кожи и мягких тканей: рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, фурункулез, флегмона, раневая инфекция;
• инфекции костей и суставов: артрит, остеомиелит;
• профилактика и лечение послеоперационной инфекции.

Расчет необходимой дозы Аугментина проводят, ориентируясь на амоксициллин. У детей с рождения и весом более 2 кг суточная доза Аугментина составляет 45 мг на 1 кг массы тела в 2 приема.

При тяжелых инфекциях используется Аугментин ЕС с суточной дозой для детей с 3 месяцев 90 мг/кг в 2 приема. Детям с массой тела более 40 кг Аугментин назначается как взрослым – по 1 таблетке 875 /125 мг 2 раза в сутки. Детям с 16 лет и взрослым при тяжелой, хронической или рецидивирующей инфекции назначается Аугментин СР по 2 таблетки 1000/62,5 мг 2 раза в день (суточная доза – 4000/250 мг).

Максимальная суточная доза амоксициллина для детей до 12 лет – 90 мг/кг массы тела.

Используемый на протяжении нескольких десятилетий по всему миру препарат Аугментин продолжает оставаться одним из лидеров назначений антибиотиков у детей и взрослых благодаря сохранению его высокой клинической эффективности и профилю безопасности использования. Аугментин, без сомнения, может быть препаратом выбора в лечении бактериальных инфекций у детей как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара.

Список литературы находится в редакции.