Опубликовано в журнале:
«», декабрь 2009, с. 5-11

Значение лекарственной устойчивости микроорганизмов в педиатрической практике

В.К. Таточенко, М.Д. Бакрадзе, ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Различные микроорганизмы обладают природной устойчивостью к определенным препаратам, что связано с отсутствием в микробной клетке субстрата, на который действует данный препарат. Однако в наставлении к каждому противомикробному препарату и в справочниках обычно указываются только те микроорганизмы, которые не обладают природной устойчивостью, так что природно устойчивые возбудители остаются «за кадром».

Именно поэтому врач должен черпать информацию о возбудителях и их чувствительности из изданий другого типа. Примеров природной устойчивости много: грамотрицательные бактерии кишечной группы и туберкулезные микобактерии не чувствительны к природным пенициллинам, гемофильная палочка – к большинству макролидов, листерии – к цефалоспоринам. Помимо природной устойчивости к определенным классам препаратов микроорганизмы обладают приобретенной устойчивостью – способностью вырабатывать резистентность к тому препарату, который против него применяется, или способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнедеятельность при концентрациях противомикробных средств (ПМС), губительных для остальной популяции. Такие особи при лечении данным препаратом получают селективное преимущество и замещают собой чувствительную флору.

Развитие приобретенной резистентности у разных микробов связано с различными процессами. Чаще всего устойчивость бактерий (кроме стрептококков) к антибиотикам группы β-лактамов развивается за счет фермента, инактивирующего антибиотик – β-лактамазы (табл. 1). Гены β-лактамаз могут находиться на плазмидах, в этих случаях она передается «горизонтально» особям своего и других видов. Хромосомные лактамазы обеспечивают резистентность бактериальным клонам. Для преодоления этого вида устойчивости антибиотик комбинируют с ингибитором β-лактамазы, что позволяет защитить антибиотик от ее действия и преодолевать, таким образом, резистентность микроба. В качестве ингибиторов используют клавулановую кислоту (в комбинации с амоксициллином или тикарциллином), тазобактам (с пиперациллином), сульбактам (с ампициллином или с цефоперазоном). К сожалению, некоторые микробы вырабатывают β-лактамазы, резистентные и к ингибиторам (табл. 1).

Грам-отрицательные бактерии приобретают резистентность, теряя каналы (порины) в оболочке, через которые β-лактамные антибиотики проникают в клетку. Псевдомонады (синегнойная палочка) приобретает к тому же способность активно выводить проникшие туда антибиотики.

Другой механизм устойчивости пневмококков: они модифицируют пенициллинсвязывающие белки (ПСВ), участвующие в синтезе микробной стенки – основной субстрат, на который действуют β-лактамные препараты. Модификация этих белков снижает их чувствительность к пенициллинам, повышая минимальную подавляющую концентрацию (МПК) с 0,02 мкг/мл (чувствительные) до 1 мкг/мл (умеренно устойчивые) и выше 2 мкг/мл (резистентные). Резистентность золотистых стафилококков к окса- и метициллину (МРЗС) обусловливается появлением особого белка – ПСВ 2а. Многие микробы приобретают способность ферментативно инактивировать макролиды, линкозамиды, аминогликозиды, другие модифицируют мишени действия тех же классов препаратов, а также гликопептидов, фторхинолонов, сульфаниламидов. 14- и 15-членные макролиды активно выводятся из микробной клетки стрептококками и рядом других возбудителей. Существуют и системы множественной устойчивости к антибиотикам, обеспечивающие возбудителям защиту от препаратов нескольких групп. Развитие устойчивости к одному препарату нередко снижает чувствительность к препаратам других групп.

Резистентность к ПМС – явление универсальное, это важнейшая проблема в лечении туберкулеза, грибковой инфекции. Появление хлорохиноустойчивых штаммов возбудителя тропической малярии создало проблемы во многих регионах Африки и Азии. Устойчивость приобретают и вирусы – так, большинство штаммов вируса гриппа приобрело устойчивость к римантадину, появились и штаммы, устойчивые к новому противогриппозному препарату – озельтамивиру. Ее значение особенно чувствительно в лечении ВИЧ-инфекции.

Лекарственная устойчивость возбудителей, циркулирующих в больнице, обычно намного выше, чем циркулирующих среди населения, однако и внебольничные возбудители постепенно становятся все более устойчивыми.

Выбор антибиотиков при болезнях органов дыхания

Среди возбудителей преимущественно респираторных инфекций основное внимание привлекает пневмококк, являющийся наиболее частой причиной отита (35—50%), синусита (20—40%), бактериемии (до 80%), менингита (10—20%) и, особенно, пневмоний (80—90% в раннем возрасте, 40—50% в более старшем). Пневмококк, некогда чувствительный к пенициллинам, приобретает к ним устойчивость. Во Франции, Испании и ряде других стран устойчивость пневмококков к пенициллину достигает 50—70%, к макролидам – 40—60%. Ситуация в России несколько лучше, однако и она постепенно ухудшается: пневмококк в основном сохраняет чувствительность к пенициллину (90—95%) и амоксициллину (99—100%), что позволяет шире использовать эти препараты . Но за период с 1999-го по 2005 год процент штаммов со сниженной чувствительностью повысился с 11,5 до 18,2% в Южном округе, с 8,6 до 10% — в Центральном, с 7,1 до 22,3% — в Уральском, с 4,5 до 14% — в Москве. Много устойчивых штаммов циркулирует в детских дошкольных учреждениях и особенно в детских домах. Около 1/3 устойчивых к пенициллину штаммов имеют сниженную чувствительность к макролидам, 4—8% — к цефтриаксону и цефотаксиму, а также до половины – к ампициллину, однако чувствительность к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату, как правило, сохранялась. Устойчивость к хлорамфениколу, клиндамицину, рифампицину сохраняют более 90% штаммов пневмококков, к имипенему и ванкомицину – 100%. Но в Центральном и Северо-Западном округах 12—15% штаммов пневмококков нечувствительны к азитромицину, эритромицину и другим 14-членным макролидам, эта цифра ниже (10%) в отношении мидекамицина и джозамицина (16-членных макролидов).

К ко-тримоксазолу (Бактрим, Бисептол) приобрели устойчивость 35—60% штаммов пневмококков, к тетрациклину — 20—50%, эти препараты больше не применимы при респираторной патологии. Пневмококки полностью резистентны к гентамицину и другим аминогликозидам, так что их использование для монотерапии респираторных инфекций недопустимо.

Гемофильная палочка – второй по частоте бактериальный возбудитель ОРЗ. Бескапсульная ее форма — самый частый возбудитель синусита, отита, конъюнктивита, а также пневмонии (обычно вместе с пневмококком). Она — наиболее частый патоген, высеваемый при хронических заболеваниях легких у детей и хронической обструктивной болезни легких у взрослых. Гемофильная палочка типа b — второй по частоте (20—50%) возбудитель гнойного менингита у детей 0—5 лет, она вызывает осложненные пневмонии, эпиглоттит, а также бактериемию, септический артрит, фасциит и другие гнойные процессы.

Во многих странах гемофильная палочка приобрела устойчивость к аминопенициллинам – на 30—50% и более. В России 95—98% штаммов гемофильной палочки чувствительны к амоксициллину и 100% — к амоксициллину/клавуланату и цефалоспоринам 3—4-го поколений. Из числа макролидов в отношении H. influenzae in vitro активен лишь азитромицин, активность кларитромицина повышает его активный метаболит (14-гидроксикларитромицин), однако их клинический эффект многими оспаривается. Возбудитель чувствителен к аминогликозидам, хлорамфениколу, тетрациклинам и рифампицину. Устойчивость к ко-тримоксазолу достигает 30% и более, что лишает его роли и в отношении этого возбудителя.

Бета-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) – основной бактериальный возбудитель острого тонзиллита, а также лимфаденита, отита, импетиго (чаще у детей в возрасте старше 4—5 лет). Пневмония, рожа, сепсис наблюдаются редко. С аутоиммунными воздействиями антител к некоторым белкам БГСА связано развитие ревматизма и острого гломерулонефрита, что заставляет добиваться эрадикации стрептококка у больного. БГСА сохраняют 100%-ную чувствительность к пенициллину, цефалоспоринам, линкозамидам, число устойчивых к макролидам штаммов также невелико, оно колеблется по регионам России от 2 до 8%. Число штаммов, резистентных к трем и более препаратам в 2003 году не превышало 4%. Это позволяет широко использовать указанные выше препараты для лечения стрептококковой инфекции. Но повышение устойчивости к хлорамфениколу (14%) и тетрациклину (14%) ограничивают их использование. БГСА устойчивы к аминогликозидам,

Стафилококк вызывает как местные (пиодермия, фурункул, ячмень, омфалит, целлюлит, лимфаденит, раневая инфекция), так и инвазивные заболевания (сепсис, пневмония, плеврит, остеомиелит, абсцессы, менингит, артрит), чаще у детей первых месяцев жизни. Он является одним из основных микробов, инфицирующих катетеры, шунты и другие импланты. Токсигенные штаммы вызывают синдромы токсического шока, «ошпаренной кожи», пищевую токсикоинфекцию. Большинство стафилококков продуцируют b-лактамазу, но сохраняют чувствительность к метициллину (МЧЗС), оксациллину, амоксициллину/клавуланату, линкомицину, цефалоспоринам (в большей степени первого поколения и цефтриаксону), аминогликозидам и рифампицину. Применение макролидов малонадежно из-за быстрой (5—7 дней) выработки устойчивости. В США и других странах отмечен рост циркуляция резистентного к метициллину (МРЗС) стафилококка, не связанный с распространением больничных штаммов. Внебольничный МРЗС чувствителен к клиндамицину, ко-тримоксазолу, эритромицину, гентамицину, однако при монотерапии ими быстро развивается устойчивость. Внутрибольничная стафилококковая инфекция особенно часто наблюдается в хирургических отделениях, МРЗС обычно чувствителен только к ванкомицину и линезолиду.

Moraxella catharralis встречается у 5—10% больных отитом и синуситом. Возбудитель выделяет b-лактамазу, инфицируя леченых пенициллинами больных. Он устойчив к амоксициллину, но чувствителен к защищенным пенициллинам, цефалоспоринам второго-третьего поколений, аминогликозидам, хлорамфениколу, макролидам.

Среди других возбудителей ОРЗ следует упомянуть микоплазму пневмонии и хламидию пневмонии. Имеющиеся данные показывают, что большинство их штаммов сохраняют чувствительность к макролидам, тетрациклину, доксициклину.

Группа экспертов, рассмотрев вопросы чувствительности респираторных возбудителей, сделала следующие рекомендации:

• Оральное использование ампициллина и ампициллина/оксациллина нецелесообразно из-за недостаточного всасывания.
• В качестве оральных препаратов первого ряда рекомендованы амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, а при атипичных возбудителях — макролиды.
• Целесообразен 2-кратный прием оральных аминопенициллинов в суточной дозе 45 мг/кг/сут в 2 приема.
• В группах риска по лекарственной устойчивости пневмококков доза амоксициллина/ клавуланата может быть удвоена.

Снижение чувствительности можно предполагать у «организованных» детей, особенно из закрытых учреждений, а также у детей, недавно (за 1—3 месяца до данного заболевания) принимавших антибиотики. Поскольку клавулановая кислота может вызвать расстройство стула, при назначении повышенных доз целесообразно использовать препараты с соотношением компонентов 7:1, например, Аугментин-2 (таблетки 875/125 мг, суспензия 200/5 и 400/5 мл), Амоксиклав (таблетки 0,875/0,125 г). При применении препаратов с соотношением 4:1 для повышения дозы лучше к обычной дозе добавить амоксициллин до 90—100 мг/кг/сут.

Выбор антибиотиков при острых кишечных инфекциях

Положение с чувствительностью к антибактериальным препаратам возбудителей кишечных инфекций более серьезно. Так, большинство шигелл имеют ту или иную степень устойчивости (плазмидной) к ПМС. В большинстве регионов России S. flexnery резистентны (90—100%) к ампициллину, ампициллину/сульбактаму, хлорамфениколу, тетрациклину и ко-тримоксазолу. S. sonnei резистентны к ампициллину, ампициллину/сульбактаму 10—38% штаммов, к хлорамфениколу — 27—66%, к ко-тримоксазолу – 75—96%. Шигеллы чувствительны к цефалоспоринам третьего-четвертого поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефтибутен, цефиксим, цефипим), ципрофлоксацину, азитромицину. Местами шигеллы чувствительны к налидиксовой кислоте.

Сальмонеллы в большинстве своем также чувствительны к цефалоспоринам третьего поколения, фторхинолонам, а также к ко-тримоксазолу, но описаны и устойчивые к ним штаммы. Устойчивость к ампициллину, амоксициллину, не превышающая в ряде регионов 3—6%, может достигать 16%.

В лечении коли-энтерита антибиотики обычно используют лишь в наиболее тяжелых случаях с большой осторожностью (риск развития ГУС). Лекарственная чувствительность возбудителя часто снижена, что затрудняет выбор антибиотика.

Большинство острых водянистых диарей вызывается вирусами, так что лечение антибиотиками не показано. В отношении шигеллеза и сальмонеллеза ВОЗ рекомендует проводить антибактериальное лечение только при тяжелых формах и в группах риска (ВИЧ+, грудной возраст и т.д.) при среднетяжелых формах. В этих случаях терапию оправдано начинать с цефтриаксона или цефатаксима, возможно также назначение оральных цефалоспоринов третьего поколения (цефтибутен, цефиксим). Остальные средства (ампициллин внутримышечно, внутрь амоксициллин или ко-тримокса¬зол, налидиксовая кислота) можно использовать в тех регионах, где есть данные о чувствительности к ним возбудителей. При пищевых токсикоинфекциях, гастроэнтерите и энтерите достаточно регидратации.

Кампилобактер чувствителен к макролидам, тетрациклинам, аминогликозидам; нарастание устойчивости к фторхинолонам связано с их применением в сельском хозяйстве. Устойчивость к пенициллинам и ко-тримоксазолу варьирует.

Холерный вибрион сохраняет чувствительность к тетрациклинам, которые можно применять и у детей моложе 8 лет, поскольку опасность инфекции велика. Возбудитель также часто чувствителен к ко-тримоксазолу и фторхинолонам.

Колонизация хеликобактером обычно бессимптомна, но иногда вызывает признаки хронического гастрита, повышая риск язвы желудка и 12-перстной кишки. Возбудитель чувствителен к амоксициллину, макролидам, нитроимидазолам, но в последние годы чувствительность постепенно снижается, вынуждая искать другие комбинации препаратов (обычно на фоне средств, снижающих кислотность желудочного сока).

Выбор антибиотиков при инфекциях мочевых путей

Основной возбудитель – кишечная палочка – утратила чувствительность к пенициллину и цефазолину, а теперь уже и к амоксициллину и ампициллину, которые еще недавно были основными препаратами выбора при этих инфекциях. Для лечения неосложненных инфекций мочевых путей (ИМП) назначают внутрь амоксициллин/клавуланат 50 мг/кг/сут, цефуроксим аксетил 50—75 мг/кг/сут, цефтибутен 9 мг/кг/сут или цефиксим 8 мг/кг/сут. При подозрении на пиелонефрит используют амоксициллин/клавуланат внутривенно 90 мг/кг/сут, цефалоспорины третьего-четвертого поколения (50—80 мг/кг/сут), цефоперазон/сульбактам (до 100 мг/кг/сут в 2 приема), в том числе с аминогликозидами. При инфицировании клебсиеллой, протеем, псевдомонадами и другой флорой при выборе антибиотика следует опираться на данные о ее чувствительности.

Противорецидивное лечение рекомендуется при пиелонефрите, при наличии рефлюкса 3-й степени и выше, аномалий мочевой системы, а также при рецидивировании ИМП. Чаще используют Фурагин 6 мг/кг/сут, ко-тримоксазол 2 мг/кг (по ТМП) в течение 2—3 недель, затем еще 2—8 недель в половинной дозе. Описана и эффективность цефаклора 5—10 мг/кг/сут, налидиксовой кислоты по 10 дней каждого месяца, 3—4 месяца.

Выбор антибиотиков при бактериемии

Во внебольничных условиях развитие бактериемической инфекции чаще всего связано с пневмококками, гемофильной палочкой, она проявляется сначала высокой лихорадкой без видимого очага инфекции с угрозой развития менингита, остеомиелита (особенно частого при инфекции стафилококками). Инфекция менингококками чревата развитием менигококцемии и менингита. С учетом спектра чувствительности этих возбудителей препаратами выбора являются амоксициллин/клавуланат (90 мг/кг/сут внутривенно) или цефтриаксон (80 мг/кг/сут внутривенно).

В условиях стационара бактериемия и сепсис чаще всего развиваются у детей с центральным венозным катетером, особенно при проведении парентерального питания. Основные возбудители – стафилококки (у новорожденных — эпидермальный, у старших детей – золотистый), энтерококки или грамотрицательная кишечная флора, как правило, с множественной лекарственной устойчивостью.

Оптимальной тактикой является удаление катетера, при необходимости новый катетер ставят в другую вену. Выбор антибиотика должен учитывать данные определения чувствительности выделенного из крови возбудителя, но поскольку лечение начинают незамедлительно то эмпирически выбирают комбинации, действующие как на грамотрицательную флору, так и на стафило- и энтерококков. Эффективна комбинация аминогликозида в максимальной дозе в виде одной инфузии (например, амикацин 15 мг/кг/сут) с ванкомицином (40—50 мг/кг/сут в 2—3 приема); последний может быть заменен ампициллином (250—300 мг/кг/сут), меропенемом (100 мг/кг/сут) или цефепимом (150 мг/кг/сут) – вводимых в 3 приема.

При достижении успеха в течение 1—2 дней после удаления катетера обычно достаточен 5—7-дневный курс антибиотика. В случае оставления катетера длительность терапии (при снижении температуры в течение 2—3 дней) должна быть не менее 2—3 недель. В случае развития очагов инфекции (артрит, эндокардит и т.д.) курс лечения составит 4—8 недель. В случае инфицирования катетера грибами Кандида удаление катетера обязательно, курс терапии – 2 недели после окончания фунгемии.

Факторы развития устойчивости и методы ее преодоления

Лекарственная устойчивость возбудителей имеет огромное медицинское и социально-экономическое значение. Поскольку она связана с использованием ПМС, в борьбе с ней ведущая роль принадлежит тем, кто назначает эти препараты. Конечно, законодательное ограничение отпуска ПМС, регламентация их применения в стационарах, создание стандартов и протоколов лечения отдельных инфекций – важный раздел этой работы, но без активного участия врачей все эти меры не окажут должного эффекта.

Что должен предпринять врач? Прежде всего не назначать антибиотик, не убедившись в наличии бактериального заболевания у больного. Если антибиотик назначается в предположении о бактериальной инфекции, врач обязан подтвердить свое подозрение, в противном случае антибиотик должен быть отменен.

В лечении бактериальной инфекции предпочтительны препараты с более узким спектром и коротким периодом выведения (например, пенициллины), которые создают меньший риск развития устойчивости, чем, например, макролиды; последние накапливаются в клетках и затем медленно выводятся, создавая субингибиторную концентрацию, что способствует выработке устойчивости. Это доказано печальным опытом ряда стран, где неоправданно широкое применение макролидов привело к всплеску устойчивости пневмококков, частота которой снизилась только после сокращения необоснованного применения макролидов.

Ответственность педиатров при этом особенно высока. Наиболее распространенные возбудители (стрептококки, в том числе пневмококк, стафилококки, а также гемофильная палочка и др.) у детей вегетируют в виде особенно «плотной» популяции, воздействие антибиотиков на нее увеличивает потенциал развития устойчивости. Тесные контакты между детьми способствуют распространению устойчивых клонов микробов с последующей передачей их членам семьи и всему населению (табл. 2). Важное звено – разъяснение этой проблемы родителям, с тем чтобы снизить частоту с их стороны неоправданных требований назначить антибиотик.

Сведения об авторах:

Владимир Кириллович Таточенко, главный научный сотрудник НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, заслуженный деятель науки РФ, профессор, д-р мед. наук
Майя Джамаловна Бакрадзе, руководитель отделения диагностики и восстановительного лечения НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН, канд. мед. наук

Таблица 1
Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства [Сидоренко С.В. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова / 2007]

Фермент, молекулярный класс (функциональная группа)	Субстрат действия	Чувствительность к ингибиторам
Пенициллиназа стафилококков класса А (2а)	Пенициллины (кроме оксациллина и метициллина)	+
Пенициллиназы грамотрицательных бактерий широкого спектра – классов А и D (2b, 2d)	Пенициллины (природные и полусинтетические) и цефалоспорины (ЦС) первого-второго поколений	+, +/-
β-лактамазы грамотрицательных бактерий расширенного спектра (БЛРС) – классов А и D (2be, 2d)	Пенициллины (природные и полусинтетические) и ЦС первого — четвертого поколений	+, +/-
Цефалоспориназы (AmpC) грамотрицательных бактерий – класс С (1)	Пенициллины (природные и полусинтетические) и ЦС первого —третьего поколений	-
Металло-β-лактамазы (МБЛ) грамотрицательных бактерий – класс В (3)	Практически все β-лактамы, включая карбопенемы	-

Таблица 2
Частота выделения (%) в России пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллинам [Козлов Р.С., 2004]

	Европейская России	Азиатская Россия
Детские сады	9,6	13,6
Интернаты	68,8	42,0