Опубликовано в журнале:
«», май-июнь 2009, с. 38-44

ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ. РОЛЬ ПЕДИАТРА

Т.В. Шаманская, Д.Ю. Качанов, С.Р. Варфоломеева, ФГУ Федеральный научно- клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (г. Москва).

Злокачественные опухоли у детей являются относительно редкими заболеваниями. Вместе с тем, возникая с частотой 12–14 случаев на 100 тысяч детского населения, злокачественные опухоли занимают второе место в структуре смертности детей в возрасте 1–14 лет.

В последние два десятилетия в России достигнут существенный прогресс в лечении детей, страдающих злокачественными новообразованиями (ЗН). Это связано, с одной стороны, с улучшением качества оказания специализированной помощи и внедрением программной терапии в практику детских онкологов, с другой – с улучшением мероприятий сопроводительной терапии. В настоящее время 5-летняя выживаемость у детей с различными видами опухолей достигает 70–80%. Неудачи терапии могут быть связаны как с агрессивным течением/рефрактерным течением опухолевого процесса, так и c осложнениями, развившимися на фоне лечения. Одно из ведущих мест в структуре осложнений противоопухолевого лечения занимают инфекции. Полихимиотерапия приводит к нарушению всех звеньев противоинфекционной резистентности детского организма. При этом контроль инфекционных осложнений должен проводиться как детским онкологом, так и педиатром первичного звена здравоохранения. Только благодаря налаженному взаимодействию этих специалистов можно избежать развития жизнеугрожающих инфекций и, следовательно, улучшить результаты терапии. Возрастающая роль педиатра обусловлена еще и тем фактом, что на современном этапе одним из принципов терапии ЗН у детей является амбулаторный режим лечения. Педиатр часто становится первым специалистом, осматривающим в амбулаторных условиях заболевшего ребенка. Осведомленность педиатра об особенностях течения инфекций у иммунокомпрометированных больных, принципах их профилактики и терапии является чрезвычайно важной.

ФАКТОРЫ, ПРОВОЦИРУЮЩИЕ ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Дети, страдающие ЗН, подвержены высокому риску инфекций, вызванных бактериями, грибами, вирусами и простейшими. Среди факторов, ответственных за увеличение числа инфекционных осложнений в данной группе пациентов, следует указать миелосупрессию, нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, нарушение целостности физиологических барьеров (кожа, слизистая оболочка), нарушения питания и изменения колонизационной микрофлоры организма пациента.

Кожа и слизистые оболочки являются первым барьером на пути проникновения возбудителей в организм человека. Вместе с тем у детей со ЗН часто происходит нарушение целостности физиологических барьеров. Кроме самого опухолевого процесса факторами, приводящими к нарушению целостности физиологических барьеров, являются проводимое лечение (хирургическое вмешательство, химиотерапия, лучевая терапия), наличие центрального венозного катетера (ЦВК), травматизация кожи при проведении диагностических мероприятий (взятие анализа крови). При этом нарушенные покровы могут являться входными воротами для различных инфекционных агентов. Показано, что наличие ЦВК может в несколько раз увеличивать риск развития бактеремии у пациентов с нейтропенией. Проявлением токсичности целого ряда химиопрепаратов является повреждение слизистой оболочки ротовой полости и желудочнокишечного тракта с развитием мукозита, что облегчает проникновение локальной микрофлоры в системный кровоток (феномен бактериальной транслокации). Показано, что основную роль играет не длительность течения мукозита, а степень его выраженности и глубина повреждения слизистых оболочек.

Как уже отмечалось выше, важным принципом терапии ЗН является принцип амбулаторного лечения. С одной стороны, это уменьшает степень стресса, вызванного длительной госпитализацией, адаптирует ребенка и семью к тяжелой болезни, снижает уровень социальной стигмации семьи; с другой – позволяет уменьшить вероятность развития тяжелых госпитальных инфекций. Известно, что колонизация кожи и слизистых оболочек нормальной микрофлорой, преимущественно представленной аэробными грам-положительными бактериями и анаэробными бактериями, препятствует колонизации и проникновению патогенных микроорганизмов. Показано, что уже через 24 часа от момента госпитализации в стационар больного, находящегося в тяжелом состоянии, происходит смещение характера микрофлоры в сторону аэробной грам-отрицательной флоры.

Дети со ЗН также имеют выраженные нарушения системы фагоцитарных клеток, являющихся первой линией противоинфекционной защиты. Наиболее частым осложнением противоопухолевой терапии является нейтропения (абсолютное число нейтрофилов в клиническом анализе крови менее 1500 клеток/мм3). Риск развития инфекционных осложнений зависит от абсолютного уровня нейтрофилов, сроков их снижения и длительности нейтропении. Следует отметить, что пациенты с абсолютным уровнем нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3 (агранулоцитоз) и особенно менее 200 клеток/мм3 и длительной нейтропенией (более 7–10 дней) относятся к категории высокого риска по развитию жизнеугрожающих инфекций. Помимо снижения абсолютного числа фагоцитирующих клеток у пациентов со ЗН могут отмечаться их функциональные нарушения, связанные как с наличием опухолевого процесса (чаще у больных с гемобластозами), так и с проводимой терапией (например, применение кортикостероидов). Кроме нарушений в системе врожденного иммунитета у больных со ЗН выявляются нарушения приобретенного иммунитета, представленного В- и Т-лимфоцитами, ответственными за гуморальное и клеточное звенья иммунитета соответственно. Нарушения гуморального иммунного ответа приводят к снижению продукции иммуноглобулинов и развитию гипогаммаглобулинемии. Нарушения клеточного звена иммунного ответа характерны для пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ, лимфогранулематоз) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ). Проведение химиотерапии может дополнительно истощать популяцию Т-лимфоцитов, в то время как применение кортикостероидов вызывает нарушение их функциональной активности.

ВОЗБУДИТЕЛИ ИНФЕКЦИЙ

Спектр возбудителей, вызывающих инфекционные осложнения у больных со ЗН, широк. Наиболее частыми возбудителями являются бактерии. В большинстве случаев инфекционные эпизоды вызываются эндогенной бактериальной флорой, колонизирующей кожные покровы и слизистые оболочки пациента. В настоящее время в структуре заболеваемости бактериальными инфекциями превалируют грам-положительные микроорганизмы (коагулазонегативные стафилококки, Staphylococcus aureus, a-гемолитические стрептококки, энтерококки и коринебактерии), на долю которых приходится более 50% всех документированных эпизодов инфекции. Грамотрицательная флора у онкологических больных представлена в основном Escherichia coli, Pseudomonas и группой EnterobacterKlebsiella-Serratia. Оптимизация лечения бактериальных инфекций у больных с нейтропенией привела к возрастанию числа инфекционных эпизодов, вызванных грибковыми патогенами. Важным факторам, приведшим к росту числа документированных грибковых инфекций, является интенсификация режимов химиотерапии у детей. Группу риска по развитию инвазивных грибковых инфекций составляют пациенты со сверхтяжелой (менее 200 клеток/мм3) и продолжительной (более 10 дней) нейтропенией, пациенты, получающие длительную гормональную терапию. Превалирующими возбудителями являются дрожжевые грибы рода Candida и плесневые грибы рода Aspergillus. Вирусные инфекции также являются частыми у онкологических больных, при этом наиболее частыми возбудителями являются представители семейства вирусов герпеса. Следует отметить, что спектр возбудителей инфекций зависит от того, какие звенья иммунного ответа преимущественно нарушены у пациента (табл. 1).

Таблица 1.
Возбудители инфекций, выявляемые у онкологических больных, в зависимости от нарушенных факторов иммунного ответа [Кох А., Пиззо Ф., 2002, с измен.]

СТЕРТЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ИНФЕКЦИИ

Как уже отмечалось, наиболее подвержены риску развития тяжелых инфекций пациенты с агранулоцитозом. При этом инфекции у больных с нейтропенией имеют целый ряд особенностей клинического течения. Клиническая картина инфекционных эпизодов отличается стертостью симптоматики, классические признаки воспалительного процесса у таких больных не выражены, имеется вероятность быстрой генерализации процесса с развитием сепсиса и септического шока. Повышение температуры тела часто является единственным признаком начавшегося инфекционного процесса. При этом у больных с нейтропенией под лихорадкой понимают [Линк Х., 2003]:
1) однократное повышение температуры тела до 37,8 °С и выше;
2) два подъема температуры до 37,5 °С длительностью не менее одного часа;
3) два подъема температуры до 37,5 °С в течение 12 часов.

Приведенные значения применимы при измерении температуры в подмышечных областях. Следует напомнить, что ректальное измерение температуры на фоне нейтропении противопоказано. Пациенты с нейтропенией и развившейся лихорадкой подлежат экстренной госпитализации в стационар.

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА

Большинство пациентов с развившейся инфекцией на фоне нейтропении госпитализируются в онкологические стационары. Тем не менее педиатр общей практики зачастую является первым специалистом, который осматривает ребенка в домашних условиях. Это накладывает на него большую ответственность, связанную с решением вопроса о месте госпитализации пациента. Дети со ЗН могут проживать на значительном расстоянии от стационара, в котором проводится специальное лечение. В случае внезапного развития инфекционного процесса необходимо прежде всего оценить, позволяет ли тяжесть состояния ребенка транспортировать его в специализированный стационар. При наличии жизнеугрожающих симптомов больной подлежит экстренной госпитализации в стационар по месту жительства.

Во время осмотра необходимо помнить о стертых клинических проявлениях инфекций, развившихся на фоне нейтропении. Наиболее частыми локализациями инфекционного процесса являются слизистая оболочка ротовой полости и перианальная область. Необходимо обращать внимание даже на незначительные признаки воспаления, такие как умеренная гиперемия и болезненность.

Важной является оценка возможности транспортировки больного с онкологический стационар. При этом первыми признаками, указывающими на развитие септического шока, являются жалобы на плохое самочувствие (например, развившаяся выраженная сонливость), тахикардия, тахипноэ, замедление капиллярного заполнения и пульс слабого наполнения, олигоанурия. Под симптомом заполнения капилляров понимают восстановление цвета кожных покровов при надавливании в области тенора. У больных с септическим шоком время заполнения превышает 2 секунды. Обязательным является измерение артериального давления. Однако гипотензия появляется только на поздних стадиях шока.

При госпитализации пациента с лихорадкой на фоне нейтропении в соматические стационары требуется соблюдение ряда принципов. Необходима повторная оценка состояния больного для выявления симптомов нарушения жизненно важных функций, поскольку инфекционный процесс у таких больных может иметь фульминантное течение. В план обследования обязательно включается проведение рентгенографии органов грудной клетки, визуализация возможных очагов инфекции (включая придаточные пазухи носа). При отсутствии ЦВК необходимо обеспечить надежный венозный доступ через периферическую вену путем постановки периферического микрокатетера. Недопустимым является внутримышечное введение препаратов. При наличии ЦВК необходимо провести осмотр места стояния катетера для выявления признаков воспаления. При развитии лихорадки антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия должна быть начата в максимально сжатые сроки. Используются различные режимы антибактери альной терапии [Кох А., 2002, Линк Х., 2003]:
1) монотерапия цефтазидимом, цефепимом или карбапенемами;
2) цефалоспорины 3–4-го поколения с антисинегнойной активностью + аминогликозиды.

До начала антибактериальной терапии необходимо взятие посевов крови, мокроты, мазка из зева и очагов инфекции. Важными маркерами, позволяющими выделять группу больных с высоким риском развития септического шока, являются С-реактивный белок и прокальцитонин сыворотки крови. Прокальцитонин – биомаркер синдрома системного воспалительного ответа [Белобородова Н.В., 2007]. Являясь предшественником гормона кальцитонина, прокальцитонин лишен гормональной активности. Повышение концентрации прокальцитонина происходит при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе, то есть при синдроме системного воспалительного ответа бактериальной этиологии. Для этих состояний характерен уровень прокальцитонина более 2 нг/мл. Следует отметить, что измерение уровня прокальцитонина может служить дифференциально-диагностическим тестом, поскольку показано, что при грибковых и вирусных инфекциях повышение концентрации прокальцитонина не происходит.

Дети, страдающие онкологическими заболеваниями, также имеют высокий риск развития вирусных инфекций. Особенностью вирусных инфекций, развивающихся у иммунокомпрометированных больных, является тенденция к быстрой генерализации. В клинической практике наиболее часто приходится сталкиваться с реактивацией вируса простого герпеса. При этом даже в случае ограниченного поражения кожи и слизистых оболочек показано проведение терапии ацикловиром, назначаемым перорально. Использование местных кремов с ацикловиром у данной категории больных неоправданно. При распространенном поражении требуется внутривенное введение ацикловира в дозе 250 мг/м2 каждые 8 часов.

Развитие инфекции, вызванной вирусом ветряной оспы, представляет потенциальную угрозу для жизни больных. Показано, что у иммунокомпрометированных больных ветряная оспа в первые 24–72 часа может иметь неосложненное течение с последующей быстрой генерализацией. В случае отсутствия терапии поражение паренхиматозных органов с развитием гепатита, пульмонита и/или энцефалита наблюдается у 32–50% больных, смертность в данной группе больных может достигать 20%. В случае установления диагноза ветряной оспы показано проведение терапии ацикловиром 500 мг/м2 каждые 8 часов. Необходимо подчеркнуть, что рекомендованная длительность лечения составляет 7 дней, но не должна быть менее 48 часов от момента появления последних высыпаний [Арвин А.М., 2002]. Дети, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск реактивации вируса ветряной оспы с развитием herpes zoster по сравнению со здоровыми сверстниками. В случае заболевания herpes zoster рекомендуется проводить внутривенную терапию ацикловиром в вышеуказанных дозах.

ПРОФИЛАКТИКА

Тяжесть инфекций у больных с онкологическими заболеваниями требует мероприятий, направленных на их профилактику. Во многих онкологических центрах в РФ детям, которым проводится терапия по поводу ЗН, рекомендуется низкобактериальная диета с ограничением употребления свежих овощей и фруктов и тщательной термической обработкой пищи. Кроме того, детям, как правило, не рекомендуют посещать организованные детские коллективы. Важным является тщательная гигиена полости рта с обработкой антисептическими растворами 4–6 раз в день. Достаточно простой (но часто игнорируемой рекомендацией) профилактической мерой является мытье рук родителями или родственниками перед контактом с ребенком.

Учитывая тяжесть течения инфекций, вызванных вирусом ветряной оспы, важное значение приобретает профилактика у детей, не болевших ветряной оспой и бывших в контакте с человеком – потенциальным источником инфекции (активная фаза болезни и за 2 дня до появления высыпаний). При этом к значимым контактам, требующим проведения профилактики, относятся следующие ситуации:

проживание в квартире с больным человеком;

контакт с другом более часа в закрытом помещении;

госпитальный контакт (в одном двух-, четырехкоечном помещении или смежные кровати в большой палате, личное общение с инфицированным).

Таким больным в течение 96 часов от момента контакта показано введение специфического иммуноглобулина. В случае его отсутствия возможно использование иммуноглобулинов для внутривенного введения (доза 100–200 мг/кг). Если ни один из указанных препаратов не был введен или с момента контакта прошло более 96 часов, показано профилактическое назначение ацикловира в дозе 80 мг/кг/сут в 4 введения перорально в течение 7 дней (максимальная доза 3200 мг/сут) [Аллен Ю., 2007]. Все больные должны тщательно мониторироваться и в случае развития заболевания им показано внутривенное назначение ацикловира. Профилактика пневмоцистной пневмонии

Другим инфекционным агентом, требующим профилактики у онкологических больных, является Pneumocystis jiroveci (carinii). Первоначально данный организм рассматривался в качестве простейшего, однако в последние годы его относят к грибам. Pneumocystis jiroveci способна вызывать тяжелые двухсторонние поражения легких у иммунокомпрометированных больных. При этом в группу наиболее высокого риска по развитию данной инфекции относятся реципиенты трансплантации костного мозга и больные онкогематологическими заболеваниями, получающие длительную гормональную терапию и пациенты с острым лимфобластным лейкозом, находящиеся на этапе поддерживающей терапии (6-меркаптопурин и метотрексат) [Румянцев А.Г., 2006]. Показано, что использование триметоприма/сульфаметоксазола (ко-тримоксазола) в дозе 5 мг/кг по триметоприму 2 раза в день 3 последовательных дня в неделю, является эффективной мерой профилактики развития пневмоцистной пневмонии [Хьюз В., 1987]. Профилактику проводят с момента начала противоопухолевой терапии, продолжают в течение всего периода лечения и не менее одного месяца после окончания терапии. Профилактика осложнений, связанных с нарушением функции селезенки

Особую категорию больных составляют дети с нарушенной функцией селезенки, что проявляется сниженной продукцией антител к полисахаридным антигенам, снижением уровня IgM и пропердина (белка системы комплемента). Дети, подвергшиеся спленэктомии или облучению селезенки (функциональная аспления), имеют высокий риск развития фульминатного сепсиса, вызванного инкапсулированными бактериями, преимущественно S. pneumoniae, H. influenzae и N. meningitidis. Необходимо подчеркнуть, что риск развития сепсиса зависит от возраста. Показано, что у детей вероятность его развития, а также ассоциированная летальность выше, чем у взрослых. При этом наибольшее число случаев регистрируется в течение первых 3 лет, от момента облучения/удаления селезенки: 30% случаев на протяжении первого года и 50% в течение первых двух лет [Прайс В., 2006]. Однако случаи жизнеугрожающего сепсиса описаны и через 20 лет после спленэктомии. В связи с высоким риском развития сепсиса все пациенты, которым планируется проведение спленэктомии или облучение селезенки должны быть вакцинированы от S. pneumoniae. При этом вакцинация должна проводиться не менее чем за 14 дней до операции или лучевой терапии. Кроме того, в зарубежных странах обязательной является вакцинация от H. influenzae и N. meningitidis. Следует отметить, что аспления не является противопоказанием к проведению вакцинации, в том числе и живыми вакцинами. Кроме вакцинации, все пациенты с аспленией должны получать антибактериальные препараты. Комитет по стандартам в области гематологии Великобритании рекомендует проводить профилактику всем больным с нарушением функции селезенки пожизненно, особенно в первые 2 года от момента спленэктомии и всем детям до достижения 16 лет. Препаратом выбора является феноксиметилпенициллин, альтернативой могут служить амоксициллин или эритромицин. Доза феноксиметилпенициллина составляет 125 мг 2 раза в день для детей в возрасте младше 5 лет, 250 мг 2 раза в день – старше 5 лет. Доза амоксициллина также зависит от возраста: 20 мг/кг/сут 2 раза в день для детей 2–5 лет, 250 мг 2 раза в день у детей старше 5 лет [Прайс В., 2006]. В случае развития у больного с аспленией инфекции, сопровождающейся повышением температуры тела, необходимо повысить дозу используемого в качестве профилактики антибиотика до терапевтической или добавить препарат второго ряда. Кроме того, всем больным показан осмотр врача. В случае развития сепсиса требуется экстренная госпитализация и проведение парэнтеральной антибактериальной терапии. Препаратом выбора в этом случае служит цефтриаксон в дозе 100 мг/кг/сут.

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА

Вакцинация детей с онкологическими заболеваниями представляет существенные трудности для педиатров. Это касается как вопросов вакцинации пациентов на фоне противоопухолевой терапии, так и больных после окончания специального лечения. Необходимо отметить, что стандартные рекомендации по вакцинации данного контингента детей в РФ не разработаны. Вместе с тем на основании данных литературы можно выделить несколько ключевых моментов. Прежде всего всем больным, получающим химиотерапию, противопоказаны живые вакцины. Общепризнанным считается факт, что безопасное введения живых вакцин возможно через год после окончания химиотерапии. Показано, что вакцинация убитыми вакцинами пациентов, получающих противоопухолевую терапию безопасна [Аллен Ю., 2007]. Однако существует высокий риск того, что протективный иммунный ответ в условиях проводимой иммуносупрессивной терапии сформирован не будет. В связи с этим вакцинацию убитыми вакцинами также откладывают до окончания специального лечения. Следует отметить, что в любом случае необходимо согласовывать сроки вакцинации с детским онкологом.

Важной профилактической мерой является вакцинация сиблингов и членов семьи пациента. Члены семьи должны иметь законченный график вакцинации. Кроме того, рекомендуется ежегодная вакцинация членов семьи против гриппа инактивированной вакциной. Следует особо отметить, что членам семьи пациента и сиблингам противопоказана вакцинация оральной полиомиелитной вакциной, поскольку живой вакцинальный штамм вируса может выделять с фекалиями и представлять угрозу для иммунокомпрометированного больного. Вместе с тем инактивированная вакцина может безопасно использоваться. Если оральная полиомиелитная вакцина все же была введена членам семьи больного ребенка, то необходимо исключить близкий контакт с ребенком на 4–6 недель [Голден Э., 2002]. Представленные в настоящей статье данные указывают на то, что в современных условиях оказание эффективной помощи детям с онкологическими заболеваниями невозможно без взаимодействия детского онколога и педиатра общей практики. Знание педиатром принципов сопроводительной терапии злокачественных опухолей, и в частности профилактики и лечения инфекционных осложнений, позволит оптимизировать терапию и улучшить результаты лечения.