Опубликовано в журнале:
«», март 2009, с. 6-9

Селен. Итоги и перспективы применения в педиатрии

И.В. Гоголева, О.А. Громова,
ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава

Микроэлемент селен (от греч. Selene – Луна) был открыт в 1817 году выдающимся шведским химиком Й. Берцелиусом. Первое упоминание в литературе, касающееся биологической роли селена, относится к 1842 году, когда было обнаружено, что Bacillus ferreus обладают способностью восстанавливать соединения селена.

Проводилось множество исследований, выявивших влияние селена на окислительные процессы клеточного метаболизма. Но до 1957 года селен рассматривался лишь как токсичный компонент пищи, описывались многочисленные случаи отравлений селеном и его соединениями. И только в 1957 году К. Шварц и С. Фольц продемонстрировали эссенциальность селена. Было доказано, что недостаток селена в пище у животных приводит к развитию миодистрофии, кардиомиопатии и циррозу печени. Выраженный алиментарный недостаток селена у людей встречается в эндемичных районах и протекает в виде болезни Кешана (поражение сердца, печени, скелетных мышц) и болезни Кашина-Бека (остеопатия, преимущественно детского возраста).

Пищевыми источниками селена являются зерновые, мясо, в меньшей степени рыба, молоко (табл. 1). В процессе кулинарной обработки мясных продуктов потерь селена практически не происходит. Также на содержании селена не сказывается запекание морских продуктов и кулинарная обработка злаков.

Таблица 1. Рекомендуемые в США дозы потребления селена [Тутельян В.А. и соавт., 2002]

Возраст, годы	Потребность в селене, мкг/сут
0–0,5	10
0,5–1	15
1–6	20
7–10	30
11–14
Мальчики	40
Девочки	45
15–18	50
19 и старше
Мужчины	70
Женщины	55
Беременные	65
Кормящие	75

ДВЕ СУДЬБЫ

Основной пищевой формой селена является селенометионин. Он хорошо абсорбируется в кишечнике. Дальнейшая его судьба двоякая: включение в состав белка вместо метионина либо распад до селенида (H2Se), последнее обеспечивает реализацию биологической активности селена. Связана она в основном с селензависимыми белками, которых описано более 20. Процесс включения селена в состав селензависимых белков сложен. Вначале селен, поступивший с пищей, превращается в селенид. Следующий шаг – образование селено-фосфата, который служит субстратом для превращения серил-тРНК в селеноцистеил-тРНК. Причем последнему соответствует кодон мРНК UGA (являющийся одновременно и стоп-кодоном), в связи с чем селеноцистеин называют 21-й аминокислотой.

К селензависимым белкам относятся глутатион-пероксидазы, тиоредоксин-редуктазы, тиреоиддейодиназы, а также селенопротеины P, W, T, M и т.д. Биохимическая роль селензависимых белков определяется их участием в протекании окислительно-восстановительных реакций, причем основная роль отводится именно селеноцистеину.

Глутатион-пероксидазы (GPX 1–6) являются основными ферментами антиоксидантной защиты. Их функция – поддержание стабильной внутриклеточной концентрации восстановленного глутатиона. Наиболее изученным является цитозольная глутатион-пероксидаза (GPX 1). Доказано, что GPX 1 играет основную протективную роль при развитии оксидантного стресса. В эксперименте показана линейная зависимость между активностью GPX 1 и выживаемостью мышей в условиях выраженного оксидантного стресса. Кроме того, активность GPX 1 более зависима от содержания селена, по сравнению с другими ферментами, а потому ее активность в эритроцитах является простым и чувствительным показателем селенового статуса организма. Внутриклеточный и тканевой уровень GPX 1 также влияет на активность апоптотических путей, фосфорилирование протеинкиназ. Следует, подчеркнуть, что гиперэкспрессия GPX 1 приводит к развитию инсулинорезистентности и ожирению. Накоплены экспериментальные данные о связи изменения экспрессии GPX 1 с этиологией рака, кардиоваскулярных и аутоиммунных заболеваний, диабета. Проводятся также клинические исследования роли GPX 1. В недавней работе Еспинола-Кляйн Ц. с соавт. [2007] показано, что низкий уровень GPX 1 в эритроцитах значительно повышает риск кардиоваскулярных заболеваний: инфаркта миокарда, инсульта. При сочетании низкого уровня GPX 1 и распространенного атеросклероза вероятность кардиваскулярных событий составила 36,9% (p < 0,0001).

Другими важными селенопротеинами являются тиоредоксинредуктазы, которые относятся к семейству пиридиновых оксидоредуктаз и отличаются очень широкой субстратной специфичностью: восстанавливают многие низкомолекулярные соединения, окисленные гидроперекиси, являются ключевыми ферментами метаболизма селена.

Селенопротеин P является основным внеклеточным источником селена и хорошим маркером нутрициологической обеспеченности этим микроэлементом. Селенопротеин P – единственный белок, содержащий более одного атома селена (при высокой обеспеченности селеном может содержать до 10 атомов). Предполагается, что селенопротеин P выполняет функцию транспорта селена к различным тканям, главным образом к головному мозгу. В экспериментальной работе Бурк Р. с соавт. [2003] было показано, что введение селенита натрия приводит к значительному увеличению содержания селенопротеина P в мозге (по сравнению с другими тканями), причем в условиях дефицита селена захват мозгом селенопротеина P повышается в 5 раз; при этом низкомолекулярные соединения селена мозгом не утилизируются. Более того, исследования Хоффманна П. и соавт. [2007] показали, что генетический дефицит селенопротеина P у трансгенных мышей приводит к снижению экспрессии других селенопротеинов в мозге. Предположительно это связано с механизмом биосинтеза селенопротеинов: в условиях клеточного дефицита селена кодон UGA, кодирующий селеноцистеин, начинает играть роль стоп-кодона и синтез селено-белка обрывается. Снижение активности селенопротеина P1 патогномонично для шизофрении: при обострении падает до критических цифр, при восполнении наблюдается улучшение состояния [Глатт С. и соавт., 2005]. Кроме того, селенопротеин P также выполняет и антиоксидантные функции.

Функции других селенопротеинов менее изучены. Известно, однако, что селенопротеин H играет роль редокс-зависимого регулятора транскрипции для генов глутатиона и детоксикации. Селенопротеин K также является антиоксидантом, преимущественно в кардиомиоцитах. Генетические дефекты селенопротеина S являются фактором риска кардиоваскулярных заболеваний, особенно у женщин. Селенопротеин W оказался важным буфером против отравления мозга метилртутью [Ким Ю. с соавт., 2005]. Кроме того, селенопротеин W играет определяющую роль в росте и дифференцировке мышечной ткани. Мутации гена селенопротеина N, как показали исследования Алламанда В. и соавт. [2006] являются причиной развития одной из форм врожденной миопатии.

В целом наиболее изученной функцией селена является регуляция антиоксидантных процессов во всех органах и тканях, прежде всего в ЦНС. Более того, показана связь окислительно-восстановительных процессов и апоптоза [Габриэль Б. и соавт., 2006]. Помимо этого, Блессингом Х. и соавт. [2004] выявлено, что взаимодействие селена с цинк-фингерными белками необходимо для процессов репарации ДНК. Нарушение этих процессов ведет к нестабильности генома и, как следствие, канцеро- и мутагенезу.

Важнейшую роль селен играет в функционировании иммунной системы. Так, в условиях дефицита селена нарушаются процессы антигензависимой пролиферации лимфоцитов, хемотаксис нейтрофилов, снижается уровень Ig A, G, M.

Другая важная роль селена заключается в антагонизме с тяжелыми металлами. Показано протективное значение селена при накоплении в организме кадмия, ртути, ванадия.

ПРОФИЛАКТИКА СЕЛЕНОДЕФИЦИТА

Наиболее актуальным вопросом остается применение селена для профилактики и лечения различных заболеваний у детей и подростков, так как ранняя коррекция селенового дефицита позволяет уберечь организм ребенка от перспективы развития селендефицитных заболеваний. В связи с этим в последние годы проведено множество крупных эпидемиологических исследований эффективности и безопасности профилактического применения антиоксидантов, включая селен, роли изменения оксидантного статуса в развитии заболеваний. В метаанализе Флорес-Матео Г. и соавт. [2006], включавшем 31 исследование (14 когортных, 11 типа случай-контроль и 6 рандомизированных), показано, что высокое содержание селена в крови или ногтях снижает риск развития ИБС. Следует при этом подчеркнуть, что проведенные исследования применения селена для профилактики кардиоваскулярных заболеваний пока не дают окончательного результата относительно его эффективности. На территории США и Канады проходит масштабное контролируемое исследование «Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial», изучающее эффективность применения селена (200 мкг/день) у 32 400 обследуемых, результаты которого будут доступны в 2013 году. Лишь тогда, возможно, будут получены определенные доказательства эффективности селена и для профилактики кардиоваскулярных заболеваний.

Изучается влияние селена на риск возникновения онкопатологии. Так, в работе Вей В. и соавт. [2004] показано наличие значительной обратной связи между содержанием селена в крови и раком пищевода и некардиальным раком желудка.

Большое значение придается обеспеченности организма селеном в возникновении нейро-дегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона). Наиболее крупное и хорошо организованное исследование [Гао С. и соавт., 2007], проведенное в двух провинциях Китая и включившее 2000 человек, показало, что низкое содержание селена в ногтях прямо коррелирует со снижением интеллекта у лиц старше 65 лет. В связи с этим препараты селена считаются перспективным направлением профилактики и лечения деменции альцгеймеровского типа. Кроме того, в работе Тил Р., Фовкес С. [2005] показано, что применение комплекса антиоксидантов предотвращает развитие деменции у детей с болезнью Дауна.

Важную роль играет изменение антиоксидантного статуса при ишемическом инсульте. В работе Циммерманна Ц. и соавт. [2004] показано, что в первые сутки после инсульта наблюдается значимое снижение уровня селена (p < 0,01) на фоне повышения активности глутатион-пероксидазы (p < 0,01). Многочисленными экспериментальными исследованиями доказаны отчетливые нейропротективные свойства селена в условиях церебральной ишемии. Так, в работе Порквинкула Л. и со-авт. [2001] показано, что селен в виде эбселена отчетливо предотвращает развитие глутаматной эксайтотоксичности при экспериментальной ишемии мозга. Ансари М. и соавт. [2004] продемонстрировали нейропротективное влияние разных доз селена (от 0,05 до 0,2 мг/кг) на модели окклюзии средней мозговой артерии. В исследовании Юсуф С. и соавт. [2007] показано, что применение селена в виде селенита натрия (0,1 мг/кг) приводило к существенному восстановлению уровня АТФ в нейронах крыс, подвергнутых церебральной ишемии (p < 0,05–0,001). Кроме того, было отмечено уменьшение зоны отека и инфильтрации микроглией. Отметим также, что в систематическом обзоре Бергер М. и соавт. [2006] приведены данные о целесообразности коротких курсов внутривенного применения селена у больных в критическом состоянии (ожоги, серьезные травмы, сепсис, инсульт).

Не менее интригующие данные получены Харвиц Б. и соавт. [2007] в результате применения селена у 450 ВИЧ-инфицированных больных. Показано, что прием селена в дозе всего 20 мкг/день в течение 9 месяцев приводит к подавлению прогрессирования вирусной нагрузки (p < 0,02) и повышает число CD4 (p < 0,04), что позволяет использовать селен в качестве простой, недорогой и безопасной дополнительной терапии ВИЧ-инфекции. Население России практически лишено генетической защиты от СПИДа. Прием физиологических доз селена детьми и подростками рассматривается, как простой и легковыполнимый способ повышения устойчивости к вирусу иммунодефицита человека. Особенно актуально включить дотацию селена для детей, инфицированных ВИЧ, содержащихся в специализированных детских домах. В 2004–2007 годах начаты пилотные исследования использования у ВИЧ-инфицированных детей специального витаминно-минерального комплекса, содержащего селен (Компливит Актив, Россия).

ПРЕПАРАТЫ СЕЛЕНА

Начало применения препаратов селена относится к 70-м годам прошлого столетия, однако тогда основной пищевой формой селена считались селенит и селенат натрия. Эти препараты относятся к препаратам 1-го поколения. В 1984 году был получен синтетический селенометионин, обладающий значительно большей биологической активностью по сравнению с предшественниками и ставший первой органической формой селена. Отметим, что селенометионин, как и все аминокислоты, может существовать в виде L- и D-форм, причем наиболее активной является L-форма. В настоящее время существует несколько органических селенсодержащих препаратов: селеноцистеин, селенопиран, эбселен и др. Одной из форм препаратов селена являются дрожжи, обогащенные селеном. Показано, что на фоне применения данной лекарственной формы концентрация селена в плазме значительно превышает таковую при применении селенита натрия. Однако наиболее перспективным является применение так называемого наноселена (форма селена с размером частиц менее 36 нм), у которого по сравнению с другими формами гораздо более низкая токсичность, что позволяет применять его в дозах, значительно превышающих суточную потребность. Кроме того, наноселен обладает так называемым размерным эффектом (size effect), проявляющимся тем, что частицы меньших размеров более биологически активны и лучше накапливаются в тканях.

Сведения об авторах:

Ирина Викторовна Гоголева, сотрудник кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава
Ольга Алексеевна Громова, профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Росздрава, научный консультант Российского сотрудничающего центра Института микроэлементов ЮНЕСКО, д-р мед. наук