Опубликовано в журнале:
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА, Декабрь, 2008

Продолжение, начало в , ,

НАЦИОНАЛЬНАЯ СТРАТЕГИЯ ВСКАРМЛИВАНИЯ ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ГОДА ЖИЗНИ. ДИЕТОТЕРАПИЯ ПРИ ГАЛАКТОЗЕМИИ И ФЕНИЛКЕТОНУРИИ

Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо, Т.В. Бушуева, Е.П. Рыбакова, ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Среди заболеваний человека наследственные болезни обмена веществ (НБО) составляют значительное количество. Около 40% этой патологии характеризуется ранним началом, прогредиентным течением и летальным исходом в возрасте до 3 лет. Основная роль в коррекции наследственных метаболических нарушений отводится патогенетическим способам лечения.

Ведущим, а порой единственным, методом в комплексном лечении болезней обмена является специализированная диетотерапия. Главная цель диетотерапии - обойти блок в метаболической цепи с участием дефектного фермента путем ограничения поступления белка с пищей.

Галактоземия - наследственное моногенное заболевание, обусловленное снижением или отсутствием активности одного из ферментов, участвующих в метаболизме галактозы: галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (Г1ФУТ), галактокиназы и уридиндифосфатгалактозо-4-эпимеразы (УДФ-Э). Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

По данным различных авторов частота встречаемости галактоземии в популяции колеблется от 1 : 18 000 до 1 : 187 000, а в странах Европы составляет в среднем 1 : 40 000.

Выделяют три формы указанного заболевания: "классическая" галактоземия; галактоземия вследствие недостаточности фермента галактокиназы; галактоземия вследствие недостаточности уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы.

Наиболее часто встречается классическая форма галактоземии. Первые проявления заболевания у новорожденных детей появляются через несколько дней после начала вскармливания грудным молоком или детскими молочными смесями (рвота, диарея, отсутствия прибавки, а в дальнейшем - снижение массы тела, задержка роста). При отсутствии своевременной диагностики и патогенетического лечения быстро развивается желтуха с преобладанием в крови фракции неконъюгированного билирубина, которой сопутствуют признаки интоксикации, гипогликемия, анемия. Постепенно нарастает гепатоспленомегалия с нарушением функции печени, развивается почечная недостаточность. Характерны поражения ЦНС в виде диффузной мышечной гипотонии, синдрома угнетения, прогрессирующей задержки психомоторного развития. В неонатальном периоде у больных галактоземией отмечается повышенный риск возникновения сепсиса, вызванного кишечной палочкой, что нередко приводит к летальному исходу. В течение первого полугодия жизни у больных формируется катаракта. При своевременно начатом лечении прогноз для жизни больных значительно улучшается.

Выделяют также вариант классической галактоземии Дуарте, протекающий практически бессимптомно и не вызывающий угрозы для состояния здоровья ребенка.

Неонатальный скрининг и диагностика . На основании приказа № 185 от 22.03.2006 года Минздравсоцразвития РФ "О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания", массовый неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным новорожденным и на 7-е сутки жизни - недоношенным детям.

Определение уровня галактозы (total galactose) - галактоза + Г1ФУТ - в сыворотке крови проводят с помощью флуоресцентного метода. При выявлении уровня общей галактозы 7 мг % и выше проводится повторное исследование (табл. 1).

Таблица 1. Оценка результатов неонатального скрининга на галактоземию

Результат	Уровень общей галактозы в сыворотке крови (мг%)
Отрицательный	< 7
Пограничный (требуется повторное исследование)	7-10
Положительный	> 10

При получении положительных результатов неонатального скрининга назначается диетотерапия, одновременно определяется активность фермента Г1ФУТ и проводится молекулярно-генетическое обследование.

Диетотерапия. Основным методом лечения при галактоземии является диетотерапия, предусматривающая пожизненное исключение из рациона продуктов, содержащих галактозу и лактозу. Необходимо полностью исключить из рациона больного любой вид молока (в том числе женское, коровье, козье, детские молочные смеси и др.) и все молочные продукты, а также строго избегать употребления тех продуктов, куда они могут добавляться (хлеб, выпечка, сосиски, колбасы, карамель, сладости, маргарины и т.п). Запрещается также использование низколактозных молока и смесей.

Ряд продуктов растительного происхождения содержит олигосахариды - галактозиды (раффинозу, стахиозу), животного происхождения - нуклеопротеины, которые могут быть потенциальными источниками галактозы (табл. 2).

Таблица 2. Продукты, содержащие галактозиды, и богатые нуклеопротеинами

Галактозиды

- бобовые (горох, бобы, фасоль, чечевица, маш, нут) - соя (но не изолят соевого белка) - шпинат - какао, шоколад - орехи

Нуклеопротеины

- печень, почки, мозги и другие субпродукты - печеночный паштет, ливерная колбаса - яйца

В настоящее время диета с максимально строгим исключением галактозы/лактозы - это единственный способ сократить накопление токсичного компонента - галактозо-1-фосфата в тканях больного с классической галактоземией и галактитола у больных с дефицитом галактокиназы. При галактоземии, обусловленной дефицитом УДФ-Э, возможно использование низкогалактозной диеты в соответствии с допустимыми количествами галактозы в рационе под контролем ее уровня в сыворотке крови. При составлении лечебных рационов для детей первого года количество основных пищевых ингредиентов и энергии должно быть приближено к физиологическим нормам: допустимое количество в диете галактозы находится в пределах 50-200 мг/сутки. В настоящее время для лечения больных галактоземией используются специализированные смеси на основе изолята соевого белка, гидролизатов казеина, безлактозные казеинпредоминантные молочные смеси, а также смеси на основе синтетических аминокислот.

Лечебными продуктами первоочередного выбора для больных первого года жизни с галактоземией являются смеси на основе изолята соевого белка, в которых полностью отсутствуют растительные галактозиды (табл. 3).

Таблица 3. Химический состав и энергетическая ценность смесей на основе изолята соевого белка (на 100 мл готовой смеси)

Название смеси	Фирма производитель страна	Химический состав, г			Энергетическая ценность, ккал
		Белки, г	Жиры, г	Углеводы, г
Нутрилак Соя	"Нутритек", Россия	1,8	3,6	6,7	67
Нутрилон Соя	"Нутриция", Голландия	1,8	3,6	6,7	67
Фрисосой	"Фризленд Фудс", Голландия	1,7	3,5	7,1	67
Хумана СЛ	"Хумана", Германия	2,0	3,6	7,9	72
Энфамил Соя	"Мид Джонсон", США	2,0	3,6	6,5	67

Необходимо помнить, что при использовании соевых смесей в питании грудных детей возможно появление аллергических реакций на соевый белок. В таких случаях целесообразно назначать смеси на основе гидролизатов казеина (табл. 4). В зависимости от состояния ребенка возможно сочетанное применение соевой смеси и смеси на основе гидролизата казеина в соотношении 1 : 1.

Таблица 4. Химический состав и энергетическая ценность лечебных смесей на основе гидролизатов казеина (на 100 мл готовой смеси)

Название смеси	Фирма-производитель, страна	Химический состав, г			Энерго- ценность, ккал
		Белки	Жиры	Углеводы
Прегестимил	"Мид Джонсон", США	1,9	3,8 растительные + СЦТ*	6,9 полимеры глюкозы, модифицированный кукурузный крахмал	67,6
Нутрамиген	"Мид Джонсон", США	1,9	3,7 растительные	7,5 полимеры глюкозы, модифицированный кукурузный крахмал	68,0
Фрисопеп АС	"Фризленд Фудс", Голландия	1,5	3,5 растительные	7,2 полимеры глюкозы	67,0

*Среднецепочечные триглицериды

Безлактозные молочные смеси, содержащие в составе белкового компонента 50-60% сывороточных белков, не должны использоваться для диетотерапии у детей с галактоземией грудного возраста, так как могут содержать следовые количества галактозы. Возможно применение только казеинпредоминантных безлактозных молочных смесей (табл. 5).

Таблица 5. Химический состав и энергетическая ценность безлактозной молочной смеси (100 мл готовой смеси)

Название смеси	Фирма-производитель, страна	Химический состав, г			Энергоценность, ккал
		Белки	Жиры	Углеводы
Энфамил Лактофри	"Мид Джонсон", США	1,42 (80 : 20)*	3,7	7,2	68,0

*Соотношение казеина и сывороточных белков (%).

Специализированные смеси вводят в рацион больного с галактоземией постепенно, в течение 5-7 дней, начальные дозы составляют 1/5-1/10 часть от необходимого суточного количества, одновременно уменьшают долю женского молока или детской молочной смеси до полного их исключения.

Назначение прикорма. С 4-месячного возраста рацион больного с галактоземией расширяют за счет фруктовых и ягодных соков (яблочный, грушевый, сливовый и др.), начиная с 5-10 капель, постепенно увеличивая объем до 30-50 мл в сутки, к концу года - до 100 мл. С 4,5 месяцев вводят фруктовое пюре, количество которого увеличивают так же, как при введении сока.

Первый прикорм в виде овощного пюре из натуральных овощей или плодоовощных консервов для детского питания без добавления молока (и не имеющих в составе бобовых) назначают с 5 месяцев.

В 5,5 месяцев вводят второй прикорм - безмолочные каши промышленного производства на основе кукурузной, рисовой или гречневой муки. Для разведения каш необходимо использовать ту специализированную смесь, которую получает ребенок.

Мясной прикорм вводят в питание с 6 месяцев. Преимущество отдают специализированным детским мясным консервам промышленного выпуска, не содержащим молока и его производных (кролик, цыпленок, говядина, индейка и др.) (табл. 6).

Таблица 6. Сроки введения прикорма больным галактоземией

Продукты и блюда	Возраст (мес)
Сок фруктовый	4
Фруктовое пюре	4,5
Овощное пюре	5
Каши молочные	-
Каши безмолочные	5-5,5
Творог	-
Яйцо (желток)*	после 12 месяцев
Мясное пюре	6
Рыба	8
Кефир и другие кисломолочные продукты	-
Сухари, печенье (обычные)	-
Сухари, печенье (не содержащие компонентов молока)	7
Растительное масло	4,5
Сливочное масло	-

*Желток вводится после года, не чаще 2-3 раз в неделю.

При выборе продуктов прикорма промышленного производства ориентируются на содержание в них галактозы (при наличии маркировки на этикетке): безопасными считаются продукты с содержанием в них галактозы не более 5 мг на 100 г продукта. При наличии галактозы в количестве от 5 до 20 мг на 100 г продукт применяется с осторожностью, под контролем содержания общей галактозы в сыворотке крови; при содержании галактозы более 20 мг в 100 г продукт не используется.

При проведении диетотерапии галактоземии всегда следует обращать внимание на содержание лактозы в лекарственных средствах, поскольку она нередко используется в качестве вспомогательного вещества как неактивный компонент. В лечении больных с галактоземией противопоказано использование всех гомеопатических препаратов, поскольку при их приготовлении используется лактоза, а также настоек и спиртовых лекарственных форм, так как этанол тормозит элиминацию галактозы из печени.

Контроль адекватности проводимой терапии осуществляют с помощью определения содержания общей галактозы (галактоза + галактозо-1-фосфат) в сыворотке крови 1 раз в 3 месяца. При этом уровень тотальной галактозы не должен превышать 3-5 мг%. Необходимо отметить, что в течение первых месяцев жизни ребенка на фоне безлактозной диеты возможно сохранение несколько повышенного уровня тотальной галактозы, что может быть связано с ее активным биосинтезом из УДФ-глюкозы.

Фенилкетонурия (ФКУ) - наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение аминокислотного обмена. ФКУ объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам. Это как классическая ФКУ, обусловленная дефицитом фе-нилаланин-4-гидроксилазы (ФКУ I типа), так и атипичные (злокачественные) формы, связанные с дефектом птеринового кофактора (ФКУ II и III типа).

Средняя частота ФКУ среди новорожденных в России, по данным массового обследования, составляет 1 : 7000. Наиболее часто встречается классическая форма ФКУ, при которой диетотерапия является единственным эффективным методом лечения.

При рождении ребенок с классической ФКУ внешне выглядит здоровым, однако у него уже имеются выраженные нарушения аминокислотного состава крови, при этом уровень фенилаланина в сыворотке крови превышает 20 мг% (1200 мкмоль/л). Из фенотипических особенностей характерны гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, иногда присутствует своеобразный, "мышиный" запах мочи.

Если лечение отсутствует, появляются клинические признаки заболевания. Манифестация ФКУ происходит в возрасте 2-6 месяцев. Первые симптомы болезни неспецифичны и являются следствием проявления вегето-висцеральной лабильности и повышенной нейро-рефлекторной возбудимости. В дальнейшем прогрессируют неустойчивость настроения (вялость, повышенная раздражительность, беспокойство), отсутствие у ребенка интереса к окружающему, срыгивания, нарушения мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, могут быть судороги. Впоследствии формируется задержка моторного и психоречевого развития, нередко отмечается микроцефалия. Со второго полугодия у нелеченных больных возможно развитие эпилептических приступов, тяжелой умственной отсталости (вплоть до идиотии), социальной дезадаптации.

Неонатальный скрининг и диагностика. Фенилкетонурия в числе первых наследственных нарушений обмена веществ была включена в программу скрининга наследственных заболеваний, рекомендованных ВОЗ для раннего выявления среди новорожденных. Диагностика заболевания основывается на совокупности генеалогических данных, результатов клинического и биохимического обследования.

Главным критерием диагностики ФКУ является содержание фенилаланина в крови. Нормальный уровень фенилаланина в крови у здоровых людей составляет 62-120 ммоль/л (1-2мг%), значение фенилаланина свыше 120 мкмоль/л классифицируется как гиперфенилаланинемия, которая требует наблюдения и дополнительной диагностики. При цифрах фенилаланина от 900 мкмоль/л до 1200 мкмоль/л заболевание классифицируется как средняя форма ФКУ, при уровне фенилаланина выше 1200 мкмоль/л - как классическая форма ФКУ.

Диетотерапия - единственный эффективный метод лечения классической ФКУ, основной целью ее является предупреждение развития повреждения ЦНС, умственного дефекта, нарушения физического развития. Для организации лечебного питания ребенка, больного ФКУ, необходимо наличие специализированных продуктов на основе смесей аминокислот или гидролизатов белка с низким содержанием фенилаланина, которые являются основными источниками белка в диете.

При организации диетотерапии больным с ФКУ необходимо учитывать:

клиническую форму заболевания,

возраст ребенка,

толерантность к фенилаланину,

уровень фенилаланина в крови,

количество натурального белка, получаемого с пищей,

осуществлять дифференцированный подход к использованию натуральных продуктов соответственно возрасту ребенка.

Диетотерапию необходимо начать в течение первых трех недель жизни ребенка. На первом году жизни используют лечебные продукты, сбалансированные по всем пищевым веществам, но лишенные фенилаланина или с низким его содержанием (табл. 7).

Таблица 7. Состав специализированных продуктов на основе смесей аминокислот для детей первого года жизни, больных ФКУ (г/100 г сухого продукта)

Состав продуктов	Афенилак 13	Афенилак 15	ХР Аналог	Фенил Фри 1	MIDмил ФКУ 0
	"Нутритек",Россия		"Нутриция", Голландия	"Мид Джонсон" США	HERO, Испания
Энергетическая ценность, ккал	497	487	475	500	495
Белковый эквивалент, г	13	15	13	16,2	13
Фенилаланин, мг	0	0	0	0	0
Жир (г), в том числе	25	23	23	26	23
линолевая кислота (г)	4,2	3,85	3,8	4,5	-
α-линоленовая кислота (г)	0,4	0,37	0,38	0,38	-
Углеводы, г	55,0	55,0	55,0	51	59
Минеральные вещества	+	+	+	+	+
Витамины	+	+	+	+	+
Биотин, мкг	8	9,3	26	38	16
Холин, мг	45	49	50	60	63
Миоинозитол, мг	23	25	100	80	26,1
Карнитин, мг	10	10,5	0,01	51	7,8
Таурин, мг	30	33	0,02	30	42

Потребности больных ФКУ в основных пищевых ингредиентах приближены к физиологическим нормам, количество белка в сутки рассчитывается исходя из 2,2-2,9 г/кг массы тела. Так как фенилаланин является незаменимой аминокислотой, минимальная потребность в ней должна быть удовлетворена для обеспечения нормального роста и развития ребенка, больного ФКУ. Чем меньше ребенок, тем в большем количестве фенилаланина он нуждается, так как (в отличие от взрослых) 40% пищевого фенилаланина у детей расходуется на синтез собственных белков организма. Эквивалентную замену по белку и фенилаланину производят с использованием "порционного" способа расчета: 50 мг фенилаланина приблизительно эквивалентно 1 г белка, что позволяет производить адекватную замену продуктов по белку и фенилаланину. В течение первого года жизни для детей, больных ФКУ, допустимое количество фенилаланина в сутки составляет от 90 до 35 мг на 1 кг массы тела (табл. 8).

Таблица 8.Допустимое количество фенилаланина в питании детей первого года жизни, больных ФКУ

Возраст детей	Количество фенилаланина (мг/кг массы тела в сутки)
До 2 месяцев	90-60
3-6 месяцев	55-45
7-12 месяцев	40-35

Лечение начинают при уровне фенилаланина в сыворотке крови 15 мг% (900 мкмоль/л) и выше. Главным критерием диагностики ФКУ и оценки эффективности проводимого лечения является уровень фенилаланина в крови.

Специализированные продукты на основе смеси аминокислот вводят в рацион постепенно, в течение 7-10 дней, начальные дозы составляют 1/5-1/10 от их необходимого суточного количества. Одновременно в рационе уменьшают долю белка, содержащегося в натуральных продуктах, а специализированный продукт добавляют в каждый прием пищи. В первые месяцы жизни единственным источником белка за счет естественных продуктов служат сцеженное женское молоко или детские молочные смеси с минимальным содержанием белка (1,2-1,4 г на 100 мл готовой смеси). Сцеженное женское молоко или молочную смесь соединяют с необходимым количеством специализированного продукта, разведенного кипяченой водой или специальной водой для детского питания; при этом общий объем питания соответствует возрасту больного.

Питание рекомендовано готовить непосредственно перед каждым кормлением.

Возможны и другие подходы к назначению диеты грудному ребенку. Если уровень фенилаланина в крови очень высок (900-1200 мкмоль/л), то при переводе на лечебную диету рекомендуют кормить больного в течение 2-3 дней только специализированным продуктом на основе смеси аминокислот без фенилаланина или гидролизата белка с низким его содержанием. Это позволяет более интенсивно снизить уровень фенилаланина крови; и лишь после его нормализации в рацион постепенно включают сцеженное женское молоко или детскую молочную смесь.

Назначение прикорма. С 4-месячного возраста рацион больного ФКУ расширяют за счет фруктовых и ягодных соков (яблочного, грушевого, сливового и др.), с 4,5 месяцев добавляют фруктовое пюре. Первый прикорм в виде овощного пюре или плодоовощных консервов для детского питания без добавления молока вводят в рацион с 5 месяцев; в 5,5 месяцев назначают второй прикорм -10%-ную кашу из молотого саго, безбелковой крупки или безмолочные каши промышленного производства на основе кукурузной и рисовой муки, содержащие не более 1,0 г белка в 100 мл готового к употреблению блюда. С 6-7 месяцев в питание вводят муссы, кисели, которые готовятся с использованием амилопектинового набухающего крахмала и фруктового сока (табл. 9).

Таблица 9. Сроки введения прикорма больным ФКУ

Продукты и блюда	Возраст (мес)
Сок фруктовый	4
Фруктовое пюре	4,5
Овощное пюре	5
Каши безбелковые	5,5
Кисель, мусс безбелковые	6
Вермишель безбелковая	7
Хлеб безбелковый	8
Каши молочные	-
Творог	-
Яйцо	-
Мясо	-
Кефир	-
Сухари, печенье	-
Растительное масло	4
Сливочное масло	5

Диетическое лечение больных ФКУ необходимо проводить под строгим контролем содержания фенилаланина в сыворотке крови. Для больных ФКУ он должен находиться в средних пределах (3-4 мг%, или 180-240 мкмоль/л). Если уровень фенилаланина снижается до 2 мг% и ниже (120 мкмоль/л и ниже) или превышает 8 мг% (480 мкмоль/л), необходима коррекция белка в рационе ребенка.

В России используется следующая схема контроля содержания фенилаланина в крови для детей первого года жизни:

до 3 месяцев - 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее не менее 2 раз в месяц;

от 3 месяцев до 1 года - 1 раз в месяц, при необходимости - 2 раза в месяц.

У детей с ФКУ прогноз зависит от времени начала и адекватности диетотерапии. При своевременно начатом лечении классической формы ФКУ прогноз относительно благоприятный. При поздно начатой и неадекватной диетотерапии прогноз существенно ухудшается.

Продолжение следует

Сведения об авторах:
Татьяна Эдуардовна Боровик, руководитель отделения питания здорового и больного ребенка ГУ НЦЗД РАМН, профессор, д-р мед. наук
Калерия Сергеевна Ладодо, главный научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка ГУ НЦЗД РАМН, профессор, д-р мед. наук
Бушуева Татьяна Владимировна, старший научный сотрудник отделения питания здорового и больного ребенка ГУ НЦЗД РАМН, канд. мед. наук
Рыбакова Елена Павловна, врач отделения питания здорового и больного ребенка ГУ НЦЗД РАМН, канд. мед. наук