Опубликовано в журнале:

Сентябрь, 2007

Применение и безопасность фторхинолонов в педиатрии

С.С. Постников, профессор кафедры клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакокинетики ФУВ ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава, д-р мед. наук

Антимикробные препараты группы фторхинолонов (ФХ) заняли во взрослой практике одно из ведущих мест среди антибиотиков с широким диапазоном действия, используемых для лечения сепсиса, менингита, остеомиелита, брюшного тифа, муковисцидоза. Однако до сих пор не сняты ограничения на применение ФХ у детей.

Термин «фторхинолоны» (а точнее сказать «монофторхинолоны»; в данной статье речь пойдет именно о них) отражает две основные особенности химического строения этих препаратов: принадлежность к классу хинолонов и наличие в молекуле одного атома фтора. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия с фармакокинетикой, обеспечивающей высокую степень биодоступности, хорошее проникновение в органы, ткани, биологические жидкости и клетки.

Фторхинолоны в педиатрии

С начала 80-х годов XX века ФХ (ципрофлоксацин, пефлоксацин и офлоксацин) стали применяться в детской практике. Основные характеристики этих антибиотиков, привлекшие внимание педиатров:

1. Высокая активность против P. aeruginosa и полирезистентных стафилококков.
2. Высокие концентрации в различных органах и биологических жидкостях, что позволяет лечить инфекции любой локализации.
3. Наличие двух одинаково эффективных лекарственных форм для энтерального и парэнтерального применения, создающих возможность амбулаторного лечения и ступенчатой терапии.
4. Возможность двукратного приема.
5. Хорошая переносимость.

Первым заболеванием, при котором ФХ были успешно использованы у детей, стал муковисцидоз (МВ). Это объясняется следующими причинами:

1. Инфекции бронхолегочной системы определяют тяжесть состояния и продолжительность жизни у этих больных.
2. У больных МВ имеется склонность к инфицированию мультирезистентными штаммами (P. aeruginosa) и поэтому, а также вследствие необходимости пожизненного лечения, они нуждаются в новых, более мощных антибиотиках.
3. ФХ являются практически единственными препаратами для перорального приема, активными против P. aeruginosa.
4. ФХ создают высокие концентрации в бронхиальном секрете, что чрезвычайно важно с учетом внутрибронхиального расположения возбудителей респираторной инфекции при МВ.
5. ФХ напрямую снижают продукцию медиаторов воспаления МВ-цитокинов и активность клеток воспаления – фагоцитов.
6. Продолжительность ремиссии после терапии ципрофлоксацином у больных МВ в 2 раза дольше, чем после применения аминогликозидов и антисинегнойных пенициллинов (Н.И. Капранов, 1994).

Все эти обстоятельства выдвинули на передний план ФХ, сделав их новым стандартом антибактериального лечения МВ.

Другим заболеванием, где применение ФХ у детей оправданно из-за отсутствия более эффективной альтернативы, является апластическая анемия (АА). Исследования последних лет показали, что интенсивная иммуносупрессивная терапия с использованием антитимоцитарного гормона в сочетании с циклоспорином А, метилперднизолоном и (в отдельных случаях) гранулоцитарным колониестимулирующим фактором обеспечивает высокий уровень выживаемости и гематологических ремиссий у больных АА. Однако свойственный этому заболеванию глубокий агранулоцитоз служит причиной частого (у 70% больных) развития серьезных бактериальных и грибковых инфекций, нередко с фатальным исходом.

Большинство инфекций у иммунокомпроментированных больных обычно вызывается аутофлорой, населяющей толстый кишечник. Поэтому в современные протоколы сопроводительного лечения больных АА вошли ФХ, которые используются для деконтаменации кишечника больных в период гранулоцитопении. Их преимущество перед ранее используемыми антибактериальными средствами (ванкомицин, гентамицин, ко-тримоксазол) состоит в следующем:

1. ФХ создают в фекалиях концентрации, в 10–100 раз превышающие сывороточные, причем эти концентрации сохраняются в течение нескольких дней после отмены препарата, что предупреждает раннюю реинфекцию.
2. После применения ФХ из фекалий полностью элиминируются псевдомонады и энтерококки, при этом ФХ не действуют на лактобациллы и бифидобактерии, составляющие основу колонизационной резистентности.
3. Накапливаясь в макро- и микрофагах, ФХ не повреждают эти клетки, не удлиняют тем самым нейтропеническую фазу заболевания.

Побочные эффекты

Общая частота всех побочных эффектов ФХ колеблется в разных странах, составляя в Европе 3%, в Японии – 6,5%, в США – 13,4%, что объясняется этническими различиями, а также применением в США более высоких доз ФХ (Р. Шахт, 1989; P. Ball, 1986, 1994). Все побочные эффекты носят транзиторный характер и редко когда являются причиной отмены препарата (2,8%).

Наиболее часто (2–10%) отмечаются нежелательные реакции со стороны ЖКТ: нарушение аппетита, боли в животе, тошнота или рвота, запоры (диарея), отдельные случаи псевдомембранозного колита и дисбиоза, нарушение функции печени.

Реакции со стороны ЦНС в виде головной боли, бессонницы, кошмаров, изменения настроения, делирия, обшей слабости, асептического менингита наблюдаются у 1–4,4% больных. ФХ (чаще офлоксацин) могут быть причиной повышенной возбудимости, очень редко встречаются судорожные реакции (ципрофлоксацин – 6%, офлоксацин – 1%, пефлоксацин – 0,9–2%), главным образом у лиц с судорожной готовностью или как следствие неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами (теофиллин, имипенем, метронидазол, фенбуфен). Механизм этих явлений видится в противодействии ФХ связыванию с рецептором гамма-аминомасляной кислоты [P. Dellamonica, 1996].

Поражение костно-мышечной системы (1%) проявляется в виде миозитов, артралгий, тендопатий с разрывом сухожилий. Эти побочные эффекты носят возраст- и препаратзависимый характер: чаще наблюдаются у пожилых мужчин с дисфункцией почек на фоне одновременного лечения пефлоксацином и глюкокортикостероидами [E. Kentz, 1998].

Безопасность фторхинолонов

По совокупным международным данным (более 10 000 пролеченных детей) профиль безопасности ФХ у детей существенно не отличается от такового у взрослых. Общее число побочных эффектов составило 21,7% [V. Chysky, 1992; R. Kuhn, 1992; M. Schmidt, 1992; U.B. Schaad, 1994]. Все же применение ФХ у детей резко ограничено. Объясняется это возможностью повреждения ФХ суставного хряща, поскольку этот эффект был выявлен у неполовозрелых лабораторных животных (крысы, кролики, собаки) при токсикологических исследованиях.

Хинолоновая артропатия (ХА) развивалась у экспериментальных животных чаще в коленных суставах и клинически выражалась в их припухлости с выпотом невоспалительного характера и хромоте, а также последующем замедлении роста. Макроскопически повреждение суставного хряща проявлялось образованием пузырей, при разрушении которых обнаруживались трещины и эрозии. Микроскопически определялось расщепление и деструкция хрящевой ткани, при этом происходило замещение хрящевой ткани соединительной, т. е. повреждение являлось необратимым. При однотипности макро- и микроскопических проявлений экспериментальная ХА отличалась целым рядом особенностей, обладая видо-, возраст-, и дозозависимым характером.

Наиболее чувствительными к ФХ оказались щенки различных пород собак, причем в определенный возрастной период – от 2 недель до 6 месяцев. Именно у собак артротоксический эффект развивался на дозах ФХ, близких к применяемым в педиатрической практике – 30 мг/кг (10–50 мг/кг), тогда как у крыс, кроликов и свиней – только при использовании доз, значительно (в 15–20 раз) превышающих терапевтические дозы для человека. Мыши и мартышки оказались нечувствительными к артротоксическому действию ФХ. Таким образом, в суставной реакции на ФХ у экспериментальных животных главным является поражение хряща – токсическая хондропатия, а синовиальная оболочка при этом может оставаться интактной или инфильтрироваться мононуклеарами.

Между тем клинические данные расходятся с экспериментальными [О.И. Мохов, 1989; S. Chambers, 1995; И.К. Волков, 2005; E. Kerem, 2005]. Известно, что ХА встречается и у взрослых, хотя и реже, чем у детей: например, на ципрофлоксацин соответственно 0,05–0,6% и 1,3–2,4% [П. Шахт, 1989; I. Simon, 1990]. Эта разница объясняется V. Chysky [1992] несколькими причинами:
а) поводом для назначения ФХ детям являются жизнеугрожаюшие инфекции, требующие более высоких, чем у взрослых (в перерасчете на килограмм массы), доз и большей продолжительности лечения;
б) довольно часто (7–8%) у больных МВ возникают артралгии при применении антибиотиков других классов, например цефалоспоринов, макролидов или аминогликозидов [Безопасность лекарств, 1999; A. Danisovicova, 1995];
в) значительную часть детей (62%), у которых ФХ применяются по жизненным показаниям, составляют больные МВ, страдающие собственной, так называемой муковисцидозной артропатией [D. Schroeder, 1994; M. Hodson and D. Geddes, 1995; C. Hill, 1998; S. Conway, 1998]. МВ-ассоциированные артропатии (МВА) встречаются (8,5%) в любом возрасте, кроме младенческого (средний возраст – 10,5 лет). Им свойственны острое начало (вне связи с обострением бронхолегочного процесса) с вовлечением крупных и средних суставов рук и ног.

Следовательно, артритическая симптоматика связана скорей с природой заболевания, чем с применяемыми препаратами, и поэтому не является строго хинолон-специфической.

Подтверждением этого является тот факт, что общая частота артропатий у детей, за вычетом больных МВ, оказывается близкой к таковой у взрослых – 0,06–0,1%. Известно также, что у 7–8 % больных МВ артралгии возникают при применении антибиотиков других классов, например цефалоспоринов и аминогликозидов [A. Danisovicova, 1995].

Кроме того, ХА в клинической практике отмечается у детей только пубертатного возраста (преимущественно у девочек-подростков), учащаясь к 20 годам [E. Pertuiset, 1989], тогда как в эксперименте – у неполовозрелых животных (у крыс – только у самцов). Необходимо подчеркнуть при этом, что довольно значительный опыт применения ФХ у новорожденных детей (включая недоношенных) и грудных детей при длительности лечения до 49 дней и дозах 15–40 мг/кг/день не выявил у них изменений со стороны костномышечной системы, как этого можно было ожидать, исходя из экспериментальных данных [Н.В. Белобородова, 1996; Е.Н. Падейская, 1998].

К тому же ХА у детей, совпадая с экспериментальной во внешних проявлениях – симметричное, билатеральное поражение прежде всего голеностопных и коленных суставов – не совпадает с ней в главном: эти изменения преходящи, нестойки, полностью разрешаются в сроки от 7 дней до 3 месяцев [R. Javier, 1992], т.е. в отличие от экспериментальной ХА не носят необратимого, инвалидизирующего характера и протекают как острый реактивный артрит.

Есть и еще важное несовпадение – синовиальная жидкость на высоте ХА у детей, будучи стерильной, носила воспалительный характер, что позволило U. Schaad [1992] назвать ХА острым артритом. Многочисленные специальные исследования (прижизненные и посмертные) подтвердили доброкачественный характер ХА у детей.

Методом, который позволяет прижизненно оценить морфологию сустава, является ядерномагнитный резонанс (ЯМР). В исследовании U. Schaad [1998] осуществлялось ЯМР-мониторирование возможного повреждения суставов у 13 детей с МВ (6–13 лет), получавших ципрофлоксацин в дозе 30 мг/кг в 2 приема на протяжении 3 месяцев и не имевших признаков ХА. ЯМР левого коленного сустава проводился до и в конце лечения, а также 4–6 и 15–21 месяц спустя. При этом не было выявлено каких-либо патологических изменений в структурах сустава, а единственной находкой было статистически достоверное утолщение суставного хряща, которое автор объясняет не прямым действием ФХ, а связывает со скачком в росте, наблюдавшимся у детей в результате улучшения состояния на фоне лечения.

В этой же работе проводилось измерение роста у 13 детей (средний возраст 9,5 лет) на основе индивидуального перцентиля в течение 18 и 24 месяцев после применения ФХ. Исследование не выявило отклонений от нормы, что может косвенно свидетельствовать об отсутствии поражения ФХ зоны роста костей. С.Ю. Семыкин (2002) оценивал физическое развитие 78 детей с МВ (1–17 лет), получавших ципрофлоксацин в суточной дозе 15–50 мг/кг в течение 3 и 5 лет, на основе масса-ростового индекса, а также годовую скорость роста. Контрольную группу составили 20 больных МВ (1–15 лет), не получавших ципрофлоксацин. Показано, что параметры физического развития (линейный рост в основной и контрольной группах) достоверно не различались. Этим же автором проводился артрологический осмотр у 78 больных МВ, получавших ципрофлоксацин на протяжении 5 лет. Не было отмечено каких-либо изменений со стороны костномышечной системы. Аналогичные данные о состоянии роста у 40 детей, больных МВ и получавших ципрофлоксацин, были получены итальянскими авторами [L. Romano et al., 2005]. ЯМР-исследование, проведенноена высоте ХА у детей пубертатного возраста [I. Dab, 1992; H. Chung, 1996; A. Wilson, 1997, L. Romano et al., 2005], выявило у них только одно отклонение от нормы – cиновит (выпот и утолщение синовиальной оболочки). Прямой ответ на вопрос о возможности повреждения ФХ покровного хряща у детей могли бы дать только морфологические исследования. Обстоятельное морфологическое исследование провел С.Ю. Семыкин и С.С. Постников (2002), осуществив макро- и микроскопическое, а также морфометрическое изучение структур коленного сустава (морфолог В.П. Нажимов) у 11 больных МВ в возрасте от 4 до 16 лет, не имевших при жизни проявлений ХА. Общая продолжительность применения ципрофлоксацина в суточной дозе 15–50 мг/кг составила 216 дней. Контрольную группу составили 10 практически здоровых детей, погибших в результате автотравмы. Было показано, что макроскопическая картина суставного хряща и зоны роста не отличаются от таковой у практически здоровых детей. Автор подчеркивает, что при макро- и микроскопическом сравнении аналогичных участков покровного хряща у больных, получавших один или несколько курсов ципрофлоксацина, у детей дошкольного и школьного возраста различий не было выявлено, т.е. вне зависимости от возраста ребенка и длительности применения ципрофлоксацина риска хондротоксичности у ФХ нет. Автор отметил и другое: 8 из 11 больных МВ умерли в результате далеко зашедшего легочного процесса на фоне очередного применения ципрофлоксацина или пефлоксацина, как последнего средства надежды; тем самым морфологически у этих больных оценивался как будто острый и отсроченный (с учетом прежнего применения ФХ) возможный хондротоксический эффект ФХ одновременно. Но никаких изменений в суставном хряще не было выявлено. Зона роста во всех случаях оставалась интактной. Таким образом, вопрос о широком применении ФХ у детей остается на сегодняшний момент дискутабельным. В работах, приведенных в данной статье, показано, что ФХ, являясь хондротоксическими у многих неполовозрелых лабораторных животных, не оказывают подобного эффекта у детей ни при однократном, ни при повторном применении.

Список использованной литературы находится в редакции.