Опубликовано в журнале:
, ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ, Декабрь 2006г.

ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОРЗ

О.В. Кладова, Е.В. Замахина, В.Ф. Учайкин
Российский государственный медицинский университет

Не подлежит сомнению тот факт, что на всех стадиях воспалительной реакции, в том числе и при острых респираторных заболеваниях (ОРЗ), решающую роль играет система иммунитета. В здоровом организме воспаление успешно завершается в течение 7-15 дней. Однако педиатрам все больше приходится сталкиваться с ситуацией, когда острое воспаление не оканчивается победой иммунитета и выздоровлением, а переходит в хроническое воспаление. Лечение инфекционных болезней респираторного тракта с помощью этиотропных средств не всегда приводит к полной санации очага инфекции и выздоровлению.

При частых ОРЗ у детей при неблагоприятном варианте течения инфекционно-воспалительного процесса необходимо активировать иммунную систему с помощью иммуномодулирующих препаратов. Для этого совсем не обязательно предварительно исследовать состояние иммунного статуса, т.к. в большинстве случаев у часто и длительно болеющих детей (ЧБД) не отмечается значимых изменений в иммунограмме. Чаще всего при повторных ОРЗ имеют место транзиторные нарушения в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, системе мононуклеарных фагоцитов и интерферонов. Однако функциональная несостоятельность иммунокомпетентных клеток, связанная с гиперпродукцией цитокинов, отмечается всегда.

С целью коррекции имеющихся иммунологических нарушений у наших маленьких пациентов применялись препараты рекомбинатного α₂-интерферона (ИФН) в сочетании с антиоксидантами (витамины Е и С) - Виферон в свечах и новая лекарственная форма Виферона - гель для аппликации на слизистую носа и ротоглотки, бактериальные лизаты - ИРС19, иммуностимулирующие препараты - Гепон, Анаферон детский.

Под нашим наблюдением находился 681 больной, из них с рецидивирующим крупом (РК) - 100 детей, с однократным крупом (ОК) - 310, с рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) - 60, часто и длительно болеющие дети (ЧБД) - 211.

Пациентам были назначены различные схемы терапии: 198 детей с лечебной и профилактической целью получали различные иммунокорректоры, из них 123 больным (60 детей с РК, 28 детей с РОБ, 35 - часто болеющие дети) была проведена коррекция выявленных иммунологических сдвигов путем назначения свечей Виферон, геля Виферон и бактериальных лизатов ИРС19; 25 часто болеющим детям был назначен иммуностимулирующий препарат Гепон; 50 ЧБД получали иммуномодулирующий препарат Анаферон детский. 125 детей с ОК в остром периоде заболевания с лечебной целью получали иммуномодулирующие препараты, из них 50 больных получали Виферон-гель, 25 - Гепон, 50 - Анаферон детский. 298 детей получали плацебо.

Проводился мониторинг состояния Т- и В-клеточного звена иммунитета, уровня провоспалительных цитокинов, функционального состояния тканевых макрофагов, микрофлоры носо- и ротоглотки, получающих различные варианты иммунокорригирующей терапии.

В результате обследования было выявлено, что на фоне терапии Вифероном (свечи) в течение месяца отмечается кратковременное повышение показателей миграционной и эстеразной активности макрофагов, рост уровня СБ4, α-ИФН, снижение уровня ИЛ-6 и ИЛ-1_β. Применение Виферона в течение месяца способствовало снижению заболеваемости: так, в течение 6 месяцев после окончания курса лечения дети не болели ОРЗ, а к 12 месяцам наблюдения ОРЗ регистрировались в 30% случаев. Таким образом, при применении Виферона (свечи) в течение месяца у детей отмечается хороший клинический эффект и позитивные (но непродолжительные) изменения в иммунограмме по ряду показателей.

Мы продолжили исследование и провели одно- и трехмесячные курсы лечения препаратом Виферон (гель). На фоне применения Виферона достоверно повышались показатели функциональной активности макрофагов после одно- и трехмесячных курсов лечения, остальные показатели не отличались от исходных. После трехмесячного курса лечения продукция α-ИФН увеличилась в 1,7 раза. Содержание клеток, экспрессирующих CD95, достоверно снизилось сразу после трехмесячного курса лечения; к 6-12 месяцам наблюдения этот показатель умеренно повысился. В результате проведенного лечения у детей не отмечалось обострения заболевания, уменьшилась гипертрофия небных миндалин, явления амигдалита, восстановилась слизистая оболочка задней стенки глотки, размеры лимфоузлов сократились до 0,3-0,5 см. У детей, получавших Виферон (гель), в течение месяца концентрация в слюне sIgA возросла в 1,3 раза, IgA и IgM - в 1,2 раза, уровень IgG остался прежним. У детей, получавших Виферон (гель) в течение 3 месяцев, концентрация в слюне sIgA возросла в 1,9 раза, IgA - в 1,8 раза, IgM - в 1,4 раза, уровень IgG снизился в 1,2 раза. Таким образом, длительное топическое применение Виферона в форме геля усиливает мукоцилиарную защиту, в результате чего прекращаются процессы инфильтрации и пролиферации слизистой оболочки ротоглотки.

При применении бактериальных лизатов ИРС19 в течение месяца незначительно снижался уровень провоспалительных цитокинов, показатели Т-клеточного звена иммунитета и интерферонового статуса имели тенденцию к нарастанию.

Полученные результаты исследования при применении иммунокорригирующей монотерапии в течение месяца не достигли желаемого стабильного эффекта. Поэтому мы разработали комбинированную и пролонгированную схему иммунокоррекции у детей с рецидивирующим крупом: Виферон (свечи) + Виферон (гель) + ИРС19.

В результате проведения длительной комбинированной терапии у пациентов отмечалось увеличение количества CD4 Т-клеток, снижение количества CD8 Т-клеток, индекс иммунорегуляции при этом составил 2,6. В результате этого значительно снизилась продукция провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-4, достоверно повысился уровень α-ИФН, который сохранялся высоким в течение всего периода наблюдения, но все же нормальных значений так и не достиг. Продукция γ-ИФН увеличилась в 1,5 раза, но в дальнейшем снизилась. Уровень сенсибилизации организма снизился, о чем свидетельствует достоверно значимое снижение гиперпродукции IgE и ИЛ-8.

Таким образом, применение перечисленных препаратов в качестве монотерапии у больных РК, РОБ, ЧБД может использоваться как неспецифическая профилактика повторных ОРЗ. Лечебный эффект, проявляющийся значительным снижением выраженности аллергического воспаления у больных с РК, возможен лишь при продолжительном (до 3-6 месяцев), комбинированном и неоднократном курсе лечения иммунотропными препаратами.

Современный иммуномодулятор должен ингибировать вирусную репродукцию и стимулировать как неспецифическую (местную), так и специфическую (общую) иммунную защиту организма.

С этой целью мы использовали новый отечественный препарат Гепон, препятствующий активной репликации чужеродных агентов и восстанавливающий нарушенные звенья неспецифической и специфической иммунной защиты.

Под наблюдением находились 100 детей в возрасте от 1 года до 14 лет. В их числе было 50 детей, которые составили основную группу: из них 25 больных ОРЗ с синдромом крупа (у 20-ти была I степень стеноза, у 5-ти - II степень) и 25 - часто болеющих ОРЗ детей из дома ребенка в периоде относительного благополучия (у троих из них был РК; у шести - РОБ; 16 детей болели ОРЗ практически ежемесячно). Все дети относились к категории часто болеющих. У 34 детей при ОРЗ отмечалась обструкция дыхательных путей, у 15 - была выражена лимфоаденопатия, у 23 - гипертрофия небных миндалин, у 27 наблюдались явления атопического дерматита.

В результате проведенного Гепоном лечения продолжительность лихорадки сокращалась в 2,6 раза, явления ларингита наблюдались реже в 2,1 раза, ринита - в 2,2 раза. На фоне лечения Гепоном продуктивный кашель появлялся со 2-3-го дня, а в группе сравнения -после 3-4-го. Исчезновение грубого сухого кашля на 2-3-й день терапии Гепоном регистрировалось у 75% детей, независимо от степени стеноза, а в группе сравнения - только у 38%.

Для оценки профилактической эффективности Гепона у часто болеющих детей учитывалась динамика повторных ОРЗ, длительность их течения и выраженность симптомов. На фоне 30-дневного профилактического курса Гепона ОРЗ не регистрировались, тогда как в группе сравнения эпизодов ОРЗ было 0,6 на одного ребенка. В течение последующих трех месяцев наблюдения в основной группе число заболеваний ОРЗ составило 0,5 раза на одного ребенка; а в группе контроля - 1,6 раза. При этом отмечено достоверное укорочение продолжительности клинических симптомов у детей основной группы: заболевание протекало в легкой форме, состояние детей не требовало госпитализации в стационар, назначения антибиотикотерапии, не отмечалось развития обструкции дыхательных путей. В группе контроля выраженных изменений в течении ОРЗ не отмечалось. Назначение профилактического курса Гепона способствовало уменьшению частоты ОРЗ в первые три месяца наблюдения.

Таким образом, выраженный клинический эффект можно объяснить иммуномодулирующим действием Гепона за счет содержания в нем 14 аминокислот, препятствующих активной репликации чужеродных агентов и восстанавливающих нарушенную естественную местную защиту мукоцилиарной системы. Применение Гепона позволяет избежать развития бронхиальной обструкции, назначения антибиотикотерапии, по-видимому, за счет иммунокоррекции местной и общей иммунологической защиты, ведущей к инактивации патогенной флоры и уменьшению воспаления в целом.

Учитывая низкий уровень ИФН у детей с однократным крупом (ОК) и тот факт, что продукция ИФН является важным компонентом полноценного иммунного ответа на вирусную инфекцию и во многом определяет течение заболевания, мы обратили внимание на препарат Анаферон детский , содержащий антитела к γ-ИФН, которые способны оказывать иммунорегулирующее действие в сверхмалых дозах.

В исследовании принимали участие 100 детей в возрасте от 6 месяцев до 14 лет. Все дети находились в стационаре по поводу впервые возникшего крупа. У 25 детей был исследован интерфероновый статус (ИФН-статус) до назначения Анаферона детского и через пять дней после получения препарата. Определение ИФН-статуса проводили по методу, предложенному С.С. Григорян (1988).

Препарат Анаферон детский назначали детям с ОК в остром периоде болезни: по 1 таблетке (0,3 г) через каждые 30 минут в течение первых двух часов, затем начиная с этого же дня по 1 таблетке 3 раза в день, в течение пяти дней.

До назначения Анаферона детского повышенный уровень ИФН в сыворотке крови отмечался у 65,4% детей, через пять дней уровень ИФН в сыворотке снизился в 1,5 раза. У 23,1% детей была обнаружена спонтанная продукция ИФН, после лечения ни у одного из детей не было отмечено наличия спонтанной продукции ИФН. До начала лечения сниженная способность к синтезу α/γ -ИФН в ответ на стимул отмечалась у 73,1% детей, у семи детей (26,9%) отмечалась исходно высокая способность к синтезу α/γ -ИФН.

Выявленные положительные сдвиги в интерфероногенезе способствовали быстрому купированию основных симптомов заболевания.

Таким образом, применение Анаферона детского способствует нормализации ИФН в сыворотке крови, повышению способности лейкоцитов к синтезу функционально активных α и γ-ИФН, что ведет к выздоровлению.

При исследовании иммунного статуса у часто болеющих детей не наблюдалось иммунодефицита, отмечались лишь небольшие изменения, свидетельствующие о наличии селективного нарушения в иммунологическом реагировании, что также является показанием для назначения Анаферона детского - с целью профилактики.

Было обследовано 200 детей в возрасте до 3 лет, которым Анаферон детский назначали в дозе 0,3 г (1 таблетка) 3 раза в день в течение одного и трех месяцев как профилактическое средство, а при возникновении ОРЗ дозу препарата увеличивали до лечебной. В результате проведенного профилактического курса в течение месяца дети болели ОРЗ в 3 раза реже; в течение трех месяцев - в 2,3 раза. Все случаи заболеваний были без осложнений, тогда как в группе контроля у 9-ти детей отмечались бактериальные осложнения, требующие проведения антибактериальной терапии.

При исследовании ИФН-статуса биологическим методом не было отмечено значимого повышения титра α и γ-ИФН в сыворотке. Через месяц профилактического приема препарата содержание α и γ-ИФН в сыворотке, спонтанная и индуцированная продукция лимфоцитами α и γ-ИФН остались на прежнем уровне. Через три месяца индуцированная продукция α-ИФН возросла в 2,3 раза, а индуцированная продукция γ-ИФН - в 1,2 раза.

Таким образом, характер иммунологических нарушений при ОРЗ у детей с РК, ОК, РОБ и ЧБД патогенетически обосновывает проведение курсов иммуномодулирующей терапии, направленной на восстановление показателей как местного, так и общего иммунного ответа. Перед назначением иммунотропных препаратов и после их отмены не требуется проведения иммунологического контроля. У детей с частыми ОРЗ, протекающими с обструкцией как верхних, так и нижних дыхательных путей, курсы лечения иммунотропными препаратами (Вифероном в форме свечей и геля, ИРС19, Гепоном, Анафероном детским), а также их комбинированное применение в течение трех и более месяцев предупреждают развитие повторных случаев заболевания. Выявленная лечебная и профилактическая эффективность иммуномодуляторов позволяет рекомендовать включать их в комплекс базисной терапии ОРЗ и иммунореабилитации часто болеющих детей.

Сведения об авторах:

Ольга Викторовна Кладова, доцент кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, д-р мед. наук

Евгения Владимировна Заманихина, педиатр, кафедра детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ

Василий Федорович Учайкин, зав. кафедры детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, академик РАМН, профессор