Опубликовано в журнале:
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА, НЕФРОЛОГИЯ,Октябрь, 2006

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ДИЗМЕТАБОЛИЧЕСКИХ НЕФРОПАТИЙ У ДЕТЕЙ

И.М. ОСМАНОВ, заместитель директора Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава, профессор
В.В. ДЛИН, руководитель отдела нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава

Термин дизметаболическая нефропатия (ДН) объединяет группу заболеваний органов мочевой системы различной этиологии и патогенеза, в основе которых лежит нарушение обмена веществ, и относится к полигенно наследуемой нефропатии. В группу дизметаболических нефропатий входят заболевания, связанные с нарушениями метаболизма щавелевой кислоты и кальция, пуринового обмена, метаболизма аминокислот.

Исходя из клинических позиций, эта патология охватывает различные варианты болезней почек: от вторичных тубулопатий с минимальными клинико-морфологическими проявлениями до интерстициального нефрита метаболического генеза и мочекаменной болезни.

КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ

К наиболее частым видам обменной нефропатии относят ДН с оксалатно-кальциевой кристаллурией (ОКК), которую также принято называть оксалатной нефропатией (ОН).

Установлено, что частота ОКК среди детей г. Москвы достигает 16%, а в эндемичных регионах она выше в несколько раз.

Причинами развития гипероксалурии (ГО) являются:
1) наследственные нарушения обмена щавелевой кислоты (первичная гипероксалурия);
2) вторичное нарушение синтеза оксалатов;
3) нарушение стабильности цитомембран почечной ткани;
4) дефицит пиридоксина (В₆);
5) снижение экскреции с мочой цитратов;
6) нарушение соотношения кальций/магний в моче.

Чаще всего повышение синтеза оксалатов носит вторичный характер и может быть связано как с избыточным образованием их предшественников, так и с повышением всасывания их в кишечнике и дефицитом пиридоксина.

Последствия нарушения обмена щавелевой кислоты определяются ее способностью образовывать нерастворимые соли с кальцием. При этом происходит формирование и агрегация кристаллов оксалатов. Выделение большого количества крупных и агрегированных кристаллов в 80% случаев оказывает повреждающее действие на мочевые пути.

ОКК может быть проявлением особого нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция, так называемой кальцифилаксии, обусловленной повышенной лабильностью фосфолипидного компонента цитомембран. При повреждении липидного слоя мембран происходит синтез активных метаболитов, в том числе медиаторов воспаления и промоторов кристаллообразования. Высвобождающийся компонент липидной оболочки мембран - этаноламин может служить источником синтеза щавелевой кислоты. В этой связи наряду с ОКК и ГО отмечается:

повышение экскреции с мочой фосфолипидов,

повышение экскреции этаноламина и его конъюгатов,

активация фосфолипазы С в моче,

снижение антикристаллообразующей способности мочи.

Другим частым вариантом нарушения обмена в почках является уратная нефропатия, возникающая при нарушении пуринового обмена, при которой отмечается накопление и избыточное выведение через почки мочевой кислоты и ее солей - уратов. Уратная нефропатия является причиной уролитиаза у детей (от 1,3 до 7,6%). Нарушения пуринового обмена, приводящие к уратным нефропатиям, довольно сложные. В основе их развития лежат различные механизмы, в том числе наследственные:
а) высокая активность фермента пурин-фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (ПФПС), обеспечивающей перенос пирофосфатной группы с АТФ на рибозо-5-фосфат с выделением 5-фосфорибозил-1-пирофосфата, который служит основой образования мочевой кислоты. Этот наследственно обусловленный механизм связан с дефектом генов, локализованных в Х-хромосоме;
б) низкая активность фермента аденин-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ), который обеспечивает превращение аденина в аденозинмонофосфат, что способствует накоплению дигидроксиаденина, обладающего нефротоксичностью и формирующего мочевые камни. Указанный дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен дефектными генами 16-й хромосомы;
в) отсутствие фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансферазы (ГГФРТ), который катализирует превращение гипоксантина в инозинмонофосфат и гуанина в гуанозинмонофосфат. Это ведет к гиперпродукции ксантина и мочевой кислоты (синдром Леш-Нихана).

Выраженный и стойкий дефицит этих энзимов приводит к повышенной выработке пуриновых оснований и способствует гиперурикемии.

Активизации биосинтеза пуриновых оснований способствует также неправильное и избыточное питание. Накопление кристаллов мочевой кислоты в организме ведет к их отложению в интерстициальной ткани мозгового слоя почек, канальцевой системе, особенно в области петель нефрона, в чашечно-лоханочном аппарате. При этом стенка канальцев повреждается и выпавшие кристаллы проникают в интерстициальную ткань, накапливаются в ней и вызывают развитие интерстициального нефрита. Одним из проявлений нарушения пуринового обмена является ксантинурия, которая также часто ведет к нефро- и уролитиазу. Ксантинурия -редкое наследственно обусловленное заболевание, которое характеризуется заменой в моче мочевой кислоты на ксантин и гипоксантин.

Среди обменных нефропатий у детей важное место занимает цистинурия - наследственное заболевание, обусловленное нарушением мембранного транспорта цистина и диаминокарбоновых аминокислот (аргинина, лизина и орнитина). Цистинурия является генетически гетерогенным заболеванием. Выделяют три клинико-генетических варианта этого заболевания. При всех формах цистинурии наблюдается повышенное выделение цистина с мочой, что приводит у части детей к развитию нефролитиаза за счет образования цистиновых камней.

При избыточной почечной экскреции фосфатов у детей развивается фосфатурия. Механизм развития фосфатурии сложный. Как и при гипероксалурии, выделяют первичную и вторичную фосфатурию. Первичная, или истинная, фосфатурия встречается при заболеваниях центральной нервной системы. Вторичная фосфатурия наблюдается при нарушениях кальциевого обмена и сопровождается гиперкальциурией. В моче выявляются трипельфосфаты, фосфат кальция или струвитные соли. Параллельно выявляется щелочная реакция мочи, особенно в случае фосфатурии, связанной с инфекцией мочевой системы. Фосфаты часто встречаются в составе смешанных камней, особенно при инфекциях мочевой системы, калькулезном пиелонефрите. При этом часто формируются струвитные конкременты (кальциево-аммонио-фосфатные).

Повышенная экскреция фосфатов наблюдается при первичном и вторичном гиперпаратиреоидизме, тубулопатиях, диуретической фазе острого канальцевого некроза, после трансплантации почек, а также при некоторых состояниях, обусловленных нарушением метаболизма витамина D.

ДИАГНОСТИКА

Специфических клинических признаков ДН нет, и для постановки диагноза необходимо проводить тщательный сбор анамнеза, включая обязательное клинико-генеалогическое обследование. Первые признаки заболевания чаще всего выявляются случайно в возрасте 3-4 лет. Клинически заболевание проявляется незначительными признаками интоксикации, симптомами вегетососудистой дистонии (артериальная дистония, головные боли, лабильность пульса). Часто родители обращают внимание на наличие рецидивирующих болей в животе, проявления аллергии в виде дерматита, сыпи, бронхиальной астмы.

Анализ данных семейного портрета детей с ДН свидетельствует о высокой распространености заболеваний почек, патологий желудочно-кишечного тракта, обменных патологий, эндокринопатий и аллергических заболеваний.

Среди лабораторных исследований рутинным методом диагностики заболевания является клинический анализ мочи. Для оксалатной нефропатии характерен смешанный мочевой синдром с наличием гематурии различной степени выраженности в сочетании с микропротеинурией.

Часто отмечается лейкоцитурия, носящая абактериальный характер. Обязательно наличие в моче кристаллов тех или иных солей в виде крупных и/или мелких агрегированных частиц. У всех больных при этом отмечаются признаки нестабильности почечных цитомембран, проявляющиеся этаноламинурией, липидурией, а также снижением антикристаллообразующей способности мочи.

Практически у всех детей с ДН при сохранной клубочковой фильтрации имеет место никтурия, и даже при нормальном диурезе - гиперстенурия (до 1030 и выше) при отсутствии глюкозурии. Вместе с тем указанные лабораторные показатели не являются облигатными при проведении дифференциального диагноза.

Характерной для ДН является олигурия, особенно в жаркий летний период: суточный диурез падает до 300-400 мл, моча высокого удельного веса (1032-1040) и в ней появляется значительный густой осадок, имеющий при уратной нефропатии кирпичный цвет. Соответственно эти больные предъявляют жалобы на дизурию и нередко макрогематурию. При этом могут отсутствовать всякие внепочечные симптомы заболевания. Гематурия является одним из важных признаком мочевого синдрома при ДН, что определяет необходимость проведения дифференциального диагноза с другими заболеваниями, протекающими с синдромом гематурии.

При цистинурии отмечаются различия в клинической картине у гомозигот и гетерозигот. У гомозигот заболевание может проявляться уже на первом году жизни в виде отставания в физическом развитии, связанного с постоянной потерей таких незаменимых аминокислот как аргинин и лизин, и признаков инфекции мочевой системы. Также наблюдается нарушение мочеиспускания, интоксикация, повышение температуры.

В результате прогрессирования ДН может развиться мочекаменная болезнь, тубулоинтерстициальный нефрит, инфекция мочевой системы.

ЛЕЧЕНИЕ

Общие принципы терапии дизметаболических нефропатий включают в себя: диетотерапию, высокожидкостный режим, мембранотропные средства (мембраностабилизаторы и антиоксиданты).

Основу лечебной диеты составляет применение рационального смешанного питания, исключающего функциональную нагрузку для активной части нефрона - тубулярного аппарата.

Диета при оксалатной нефропатии получила название картофельно-капустной и предусматривает использование капусты, картофеля и других овощей в рационе. При этом исключаются экстрактивные вещества, продукты, содержащие большое количество витамина С и кальция. Исключаются лиственные овощи (щавель, салат, ревень, шпинат, петрушка), свекла, кислые сорта ягод и фруктов, какао, шоколад. С целью подщелачивания организма, предотвращения гипокалиемии и гипомагниемии вводится большое количество несладких фруктов (груши, чернослив, курага).

При уратной нефропатии рекомендуется включать в питание молочно-растительные продукты, крупы, лимон. Целесообразно регулярно проводить разгрузочные дни: фруктовые, картофельные, кисло-молочные, употреблять щелочные минеральные воды. При этом исключаются из пищи продукты, богатые пуриновыми основаниями: грибы, жареное мясо, птица, мясные и рыбные консервы, маринады, копчености, субпродукты, шпроты, паштеты.

При цистинурии полезно включать в питание молоко, морковь, свеклу, картофель, помидоры, бананы, цитрусовые. Возможно использование картофельно-капустной диеты. Запрещается включать в диету белковые продукты, богатые серосодержащими аминокислотами: творог, яйца, рыбу.

При фосфатурии запрещаются: сыр, печень, курица, грибы, орехи, какао, шоколад, фасоль, петрушка, желток, сельдь, кетовая икра. Разрешаются в ограниченном количестве: молоко, мучные изделия, творог, гречка, овес, кукуруза. Рекомендуются: мясо, растительные жиры, рыба.

Для увеличения диуреза при всех видах ДН назначается большое количество жидкости.

Высокожидкостный режим способствует уменьшению концентрации мочи и кристаллизации различных солей. Рекомендуется прием слабощелочных и слабоминерализованных минеральных вод ("Смирновская", "Славяновская"), отвары трав (брусничный лист, клевер пашенный, спорыш, земляника, хвощ полевой и др.), отвары овса. Данный режим особенно важно соблюдать в жаркий период года и в вечернее время, когда моча наиболее концентрированна, что создает условия для кристаллизации различных солей в почках и мочевом пузыре.

Наряду с этим необходимое условие успешного лечения - соблюдение режима принудительного мочеиспускания (каждые 1,5-2 ч).

Для предоствращения образования кристаллов оксалатов наряду с диетотерапией и водным режимом назначаются мембранотропные препараты - витамины В₆, А, Е. Эффективными средствами являются мембраностабилизирующие препараты - Ксидифон и Демифосфон. Ксидифон приводит к нормализации ряда патологических изменений в обмене кальция как в отношении регуляторных механизмов, так и на клеточном и молекулярном уровнях. Он подавляет активность фосфолипаз А и С, снижает экскрецию оксалатов и фосфатов, уменьшает камнеобразование в моче, оказывает мембраностабилизирующее действие. Встраиваясь в мембраны клеток, он предупреждает спонтанное токсическое и ферментативное их разрушение. Рекомендуется назначение пиридоксина как для лечения оксалатной нефропатии, так и для ее профилактики при оксалатном диатезе.

У детей с ДН в качестве патогенетического средства с осторожностью применяются препараты магния, так как при их передозировке возможно формирование магниевых солей в мочевых путях. Из препаратов магния в нашей стране используется окись магния. Однако это средство малоэффективно ввиду недостаточного содержания в нем чистого магния и его низкой биодоступности. В последние годы на российском фармацевтическом рынке появился новый препарат магния - биологически активная добавка "Натурал Калм" (США). Препарат выпускается в виде водорастворимого порошка, содержащего магний в легкоусвояемой форме (205 мг элементарного магния на одну чайную ложку порошка). Исследования "Натурал Калм" в отделении нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава показали, что препарат хорошо переносится детьми и при этом не отмечается никаких побочных реакций. Его применение способствовало значительному снижению или уменьшению суточной экскреции оксалатов и исчезновению оксалатно-кальциевой кристаллурии.

Наряду с медикаментозными препаратами в комплекс терапии дизметаболической нефропатии возможно подключение фитотерапии. Одним из эффективных современных препаратов, применяемых как для лечения ДН, так и для консервативного лечения мочекаменной болезни, является препарат Гинджалелинг, который был апробирован в клинике нефрологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава. Приведенная комбинация из листьев кумис-кучинг, корня аланг-аланг и листьев кеджибилинга в виде лекарственной формы (капсулы) позволяет осуществлять профилактику образования конкрементов в мочевых путях, а также растворение и выведение уже образовавшихся. Кроме того, препарат обладает выраженным диуретическим эффектом, что делает возможным осуществление быстрой и безболезненной эвакуации мелких конкрементов, в том числе блокирующих пассаж мочи. Более того, такая комбинация растительных компонентов позволяет купировать приступы почечных колик.

Эффективным средством в лечении инфекции мочевой системы при дизметаболических нефропатиях является комбинированный препарат растительного происхождения - Канефрон, который оказывает спазмолитическое, мочегонное, а также умеренное противовоспалительное и бактерицидное действие. Препарат обладает также антиоксидантными свойствами и усиливает выведение с мочой солей мочевой кислоты - уратов. Это позволяет рекомендовать его не только при инфекционном поражении органов мочевой системы, но и при дизметаболических нефропатиях и мочекаменной болезни. Применяется по 10-25 капель или по 1 драже 3 раза в день в течение 6-8 недель. Канефрон может применяться длительно в любом возрасте, начиная с первых месяцев жизни. Важным терапевтическим преимуществом препарата является возможность его комбинации с антибактериальными препаратами. Установлено, что применение Канефрона с антибиотиками повышает эффективность антибактериальной терапии, ускоряет выздоровление и увеличивает безрецидивный период. Препарат хорошо переносится, практически не имеет побочных эффектов.

Цистенал - комплексный препарат, содержащий настойку корня марены, салицилат магния, масла эфирные, спирт этиловый, масло оливковое. Оказывает спазмолитическое и умеренное мочегонное действия, расслабляет мышцы стенок мочеточника и облегчает проходимость мелких конкрементов. Принимают по 2-4 капли на кусочек сахара 2-3 раза в день за 30 минут до еды в течение 1 месяца в квартал.

Цистон - комбинированный препарат растительного происхождения, в состав которого входят 9 компонентов, такие, как экстракты двуплодника стебелькового, марены сердцелистной, камнеломки язычковой, сыти пленчатой, соломоцвета щероховатого, оносмы прицветковой, веронии пепельной, морошки мумие и силиката извести. Фармакологическое действие Цистона заключается в снижении активности камнеобразования и уменьшения спонтанной кристаллурии. В комплексной терапии ДН Цистон назначают по 1 таблетки 2-3 раза в день в течение 3-6 месяцев.

Фитолизин - комплексный растительный препарат, обладающий мочегонным, спазмолитическим и противовоспалительным свойствами. Назначают по 1/2-1 чайной ложке пасты, растворенной в 1/2 стакана теплой воды, 3 раза в день повторными курсами по 2-4 недели.

В домашних условиях могут быть использованы различные растительные сборы из 2-3 трав в виде отваров и настоев. Например, при оксалурии - спорыш, укроп, земляника, хвощ полевой, золотая розга, мята перечная, пырей, кукурузные рыльца; при уратной нефропатии -лист березы, укроп, земляника, брусника, петрушка, хвощ полевой; при фосфатурии - марена красильная, брусника, петрушка, зверобой, рута, толокнянка, лопух, аир. Принимают перед едой по 10-15 мл 3 раза в день. Каждые 10-14 дней состав сбора меняют.