Опубликовано в журнале:
, ФАРМАКОЛОГИЯ, Июнь 2006г.

ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АНТИБИОТИКОВ

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ, Москва К сожалению, безвредных лекарств нет и, более того, по-видимому, и быть не может. Поэтому мы продолжаем рассказывать о побочных эффектах одной из самой назначаемой группы препаратов - антибактериальных средств.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ)

К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2 или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы - аминоциклитолом.

Большинство первых АМГ - природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ - амикацин (производное канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина) получены путем химической модификации природных молекул.

АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными организмами. Все АМГ как старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают широким спектром действия, бактерицидностью, близкими фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным взаимодействием с β-лактамами (Союзфармация, 1991).

При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.

Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный эффект).

АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода (около 50% материнской концентрации) с возможным развитием тотальной глухоты.

НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами. Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени. По этому признаку АМГ могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) - возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции.

Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β₂-микроглобулина и α₁-микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.

Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином В.

ГЕНТАМИЦИН: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% "почечного" АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз. Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ. Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз. При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах. Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительностью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл. Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности. Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ.

ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производное амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность сугубо относительна и у всех АМГ отмечается "широкий" спектр ототоксичности. Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата. Его концентрация в эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется там в течение 15 дней после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001). В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к верхушке улитки - также средних и низких тонов. К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации. При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия. Однако в случае с гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина, мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамицином практически не развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на 10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в 13,9% случаев, гентамицин - у 8,3% больных, тобрамицин - у 6,3%, а неомицин - у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксические реакции при лечении гентамицином развиваются значительно реже у взрослых, чем у детей. Теоретически новорожденные являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой фильтрации. Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается исключительно редко.

Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных - нарушенная почечная функция, обезвоживание, получение других лекарств, также обладающих ототоксичностью или сдерживающих элиминацию АМГ.

У части больных ототоксичность может клинически не проявлять себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах, потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности. Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата - отсроченный эффект. Однако известен случай (В.С. Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМИКАЦИН. Наличие в 1-м положении молекулы амикацина - 4-амино-2-гидроксибутирил-масляной кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ (кроме метилмицина): слуховые - 5%, вестибулярные - 0,65% на 1500 лечившихся этим АБ. Однако в другой серии исследований (10000 больных) контролировавшихся аудиометрией, была показана близкая к гентамицину частота слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные изменения волосяных клеток, однако, как и в случае с гентамицином, не было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения лечения. Это доказывает, что не существует простой корреляции между присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Подтверждением этому положению было открытие в 1993 году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения АМГ) генетической мутации A1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым механизмом для фенотипического выявления этой мутации.

В последние годы приобретает все большую популярность новый режим дозирования АМГ - однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7 мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60-минутной инфузии. При этом исходит из того, что АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому отношение Cmax/ mic > 10 является адекватным предиктором клинико-бактериологического эффекта.

Эффективность нового способа введения АМГ была показана при инфекциях различной локализации - абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз). Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ, нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро- и ототоксичности. Между тем исследования D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показывают, что однократное введение АМГ не только не уступают, но даже превосходят по безопасности обычное 3-х разовое применение АМГ, возможно, за счет более длительного отмывочного периода.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины - остеотропны и поэтому накапливаются в костной ткани, особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено отложение тетрациклина и в постоянных зубах.

Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может сопровождаться замедлением их роста.

Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине, что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию), гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов. Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет примерно 20%.

При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой дозе (более 2 г в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.

Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью (тетрациклин проникает в грудное молоко) и детей до 8 лет не рекомендуется.

Подводя итоги вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что любое лекарство (а значит, и антибиотики) - это обоюдоострое оружие, что, кстати, было подмечено и отражено в древнерусском определении, где слово "зелье" употреблялось в двойном значении - и как лечебное, и как ядовитое средство. Поэтому, начиная фармакотерапию, нельзя в дальнейшем оставлять больного один на один с лекарством, говоря ему (как это еще нередко бывает в той же поликлинике) "попейте его (лекарство) с недельку-другую и потом приходите". Для некоторых больных это "потом" может и не наступить. Делая упор в своем врачебном сознании на терапевтический эффект, мы (может быть сами того не желая) умаляем значение другого важнейшего правила лечения - его безопасности. Такая потеря бдительности делает нас неготовыми к нужным действиям при возникновении неблагоприятных реакций, что может иногда привести к непоправимым последствиям.