Опубликовано в журнале:
, ШКОЛА ПО ВИТАМИНАМ И МИКРОЭЛЕМЕНТАМ, Март, 2005ВИТАМИН B1
О.А. ГРОМОВА, профессор, ИВГМА
"...недостаточная обеспеченность детей и подростков тиамином является одним из неблагоприятных факторов, снижающих эффективность процессов обучения и способствующих развитию утомления и астенических состояний у детей..." В.А. Тутельян, И.Я. Конь
Витамин В1 по химической структуре относится к витаминам гетероциклического ряда и имеет много имен - тиамин, антиневритический витамин, аневрин, анейрин, бери-бери витамин, анти-бери-бери витамин. Термин впервые был применен именно по отношению к витамину В1. В 1911 г. основоположник витаминологии К.Функ в биохимическом отделении Листеровского института в Лондоне, выделил из отрубей риса кристаллическое вещество, обладающее высокой биологической активностью. Поскольку в молекуле содержался азот, К. Функ присоединил к корню "amin" (азот) слово "vita" (жизнь) и назвал это вещество "витамином". Им же впервые был введен термин "авитаминоз".
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Витамин В1 синтезируется в природе растительными клетками в зеленых частях высших растений, особенно в проростках, молодых побегах. Животные и человек витамин В1 не синтезируют. Однако позитивная флора кишечника, в частности колифлора вырабатывают для своей жизнедеятельности витамин В1 в незначительных количествах с точки зрения полной обеспеченности организма человека в витамине. Другие виды флоры (в том числе и патогенная) потребляют эндогенный колипродуцированный витамин В1 для своих нужд.
Витамин В1 в растительных продуктах находится в свободном состоянии, а в продуктах животного происхождения - в фосфорилированном. Иногда он может быть связан с белком (апоферменты).
Прежде чем абсорбироваться из кишечника, комплексные соединения витамина гидролизуются и дефосфорилируются.
Водорастворимые формы витамина В1 (тиамин хлорид и тиамин бромид) и активная форма витамина (кокарбоксилаза) всасываются полностью в 12-перстной кишке путем активного транспорта (при помощи белка-переносчика), а при приеме больших доз витамин начинает всасываться путем диффузии, в связи с чем возможно отравление.
Жирорастворимые формы тиамина (бенфотиамин) имеют более высокую, по сравнению с водорастворимыми формами, биодоступность и способность проникать в богатую жирами мозговую ткань.
Витамин В1 быстро проникает в ткани, накапливаясь в мозге, сердце, почках, надпочечниках, печени, скелетных мышцах. Около 50% всего витамина в организме содержится в мышечной ткани.
В печени витамин В1 превращается в активные метаболиты - тиаминтрифосфат и тиаминдифосфат (кокарбоксилаза), для этого превращения необходимы специфический АТФ-зависимый фермент тиаминпирофосфокиназа и определенное количество ионов магния. На фоне дефицита магния метаболизм витамина В1 затруднен.
Элиминация витамина осуществляется как в виде метаболитов, так и в неизменном виде почками и кишечником со средней скоростью до 1 мг в сутки. Период полувыведения витамина В1 около 9,5-18,5 суток.
У беременных тиаминовый транспорт через плаценту к плоду является одним из самых активных (наряду с транспортом витамина С и пиридоксина). В нормально развивающейся плаценте в изобилии имеются специальные энзимы, способные поставлять энергию для активного транспорта витамина В1 к плоду: Na+,Mg2+-АТФ-аза, К+-АТФ-аза, Са2+-АТФ-аза. Дополнительно витамин попадает к плоду из аминиотической жидкости через плодные оболочки. Поступление витамина В1 к плоду резко снижено при недостаточном питании беременной, при эклампсии и гестозе.
Витамин В1 - важнейший витамин в энергетическом обмене ребенка, он нормализует деятельность центральной, периферической нервных систем, сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Витамин В1, являясь коферментом декарбоксилаз, участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглютаровой), является ингибитором фермента - холинэстеразы, расщепляющей медиатор ЦНС ацетилхолин, участвует в контроле транспорта Na+ через мембрану нейрона.
Доказано, что витамин В1 в виде тиаминпирофосфата является составной частью минимум четырех ферментов, участвующих в промежуточном обмене веществ. Это две сложные ферментные системы: пируват- и α-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы, (ферменты: пируватдегидрогеназа, α-кетоглутаратдегидрогеназа). В составе транскетолазы тиаминпирофосфат участвует в переносе гликоальдегидного радикала от кетосахаров на альдосахара. Фосфорные эфиры тиамина в тканях обслуживают превращение АТФ в АМФ (тиаминкиназа).
При дефиците витамина В1 возникает недостаточность этих ферментов, вследствие чего происходит накопление молочной и пировиноградной кислот в тканях и крови, что приводит к ацидозу. Кроме того, молочная и пировиноградная кислоты, действуя раздражающе на рецепторы окончаний, снижают болевой порог. Из-за недостаточности ферментов замедляется превращение углеводов в липиды, снижается синтез стероидов и ацетилхолина, страдает энергетический обмен. Торможение синтеза липидов является причиной дефицита жизненно необходимых простагландинов и лейкотриенов. Задержка синтеза стероидов может послужить причиной. Нарушение образования ацетилхолина может привести к снижению потока и блокаде нервных импульсов по нервным путям к органам и как следствие этого: снижению секреции желудочного сока, замедлению перистальтики кишечника, , одышке. В результате дефицита витамина В1 усиливаются потери аминокислот с мочой, в повышенных количествах начинает выделяться креатинин.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Отрицательное взаимодействие.
Пиридоксин (витамин В6) затрудняет переход витамина В1 в активные формы. Витамин В12 усиливает аллергизующее действие витамина В1. Витамин В1 в растворах для парентерального введения проявляет фармацевтическое взаимодействие со многими витаминами (никотиновая кислота) и лекарствами. В его растворе нейтрализуются и полностью или частично разрушаются все вещества с щелочной рН, поэтому в одном шприце с витамином В1 ничего не вводят. С натриевыми солями (бензилпенициллин, метициллин, оксациллин, нистатин, леворин), а также с левомицетином и тетрациклином витамин В1 образует сложные комплексы (отсутствует эффект от обоих препаратов). При регулярном применении фуросемида может увеличиваться потеря с мочой витамина В1 и возникнуть гиповитаминоз. Недостаточность поступления витамина В1 ускоряет проявление недостаточности фолиевой кислоты. Пиримидин бромида (пиритиамин) разрушает витамин В1 . Листья чая и блюда из сырой рыбы содержат тиаминазы I и II типа, которые инактивируют витамин В1 , содержащийся в организме. Алкоголь затрудняет всасывания витамина В1 . Положительное взаимодействие.
Прием органических магниевых препаратов (магния цитрат, магния пидолат, магния оротат, магния лактат) потенцирует активность витамина В1 . Витамин В1 смягчает клинические проявления дефицита пантотеновой кислоты (ниацин, витамин В5). Взаимодействие витамина В1 с другими витаминами учитывается при создании поливитаминных композиций для приема внутрь. При проведении витаминного лечения целесообразно витамин В1 применять одновременно с витаминами В2, В6, С и РР. Витамин В1 в суточной дозировке ослабляет токсическое действие винбластина и циклофосфана. Препарат леводопа, используемый при лечении паркинсонизма существенно повышает уровень тиаминдифосфата и общего витамина В1 в крови. СИМПТОМЫ ГИПОВИТАМИНОЗА
Авитаминоз витамина В1 возникает, как минимум, спустя 3 недели полного диетического отсутствия витамина. У детей дефицит витамина В1 проявляется как и у взрослых тремя "Д" -дистрофией, дегенерацией, деменцией (у детей - снижение памяти).
Этиологически дефицит витамина В1 у детей чаще всего экзогенный (низкое поступление с пищей). Эндогенный дефицит вторичен и развивается вследствие заболевания ЖКТ, печени, тиреотоксикоза, при отравлениях, болезнях зависимости (детском и подростковом алкоголизме, курении, токсикомании, наркомании).
При значительном дефиците в организме витамина В1 развивается тяжелое заболевание бери-бери, до сих пор эпизодически регистрируемое в Восточной Азии, на Филлиппинах, в Индокитае, Японии, в России (у бомжей, алкоголиков, беспризорных детей и подростков). В Европейских странах случаи болезни выявляются редко, т.к. в пищу употребляется много продуктов, содержащих витамин. Здесь она известна как симптом Вернике, проявляющийся в виде энцефалопатии, или синдром Вейса с преимущественными нарушениями деятельности сердечно-сосудистой и нервной систем, патологией со стороны органов пищеварительного тракта. В настоящее время предполагается, что бери-бери - это комбинированный авитаминоз: арибофлавиноз, авитаминоз РР, С, недостаток в организме пиридоксина, тиамина и др. Известны три формы бери-бери:
сухая или полиневритическая (паралитическая) с преобладанием симптомов поражения периферической нервной системы; параличи, атрофия мышц нижних конечностей; понижение чувствительности пальцев ног и стоп к холоду и теплу; болезненность икроножных мышц; изменение походки; сердечная, влажная (отечная) с превалированием сердечно-сосудистой недостаточности (одышка, сердцебиение, тахикардия, кардиомегалия, плеврит, асцит); пернициозная - остро протекающая сердечная недостаточность, когда смерть может наступить уже спустя несколько часов после появления первых признаков болезни; эта форма болезни может быть у грудных детей, когда рацион питания матерей беден витамином В1 . Очень редко у детей встречаются врожденные, генетически обусловленные дефекты обмена витамина В1 и тиаминзависимых ферментов. Эти заболевания, обнаруживают сходство с отдельными клиническими проявлениями В1 авитаминоза, но развиваются при достаточном уровне витамина в рационе питания. Наследственная подострая некротизирующая энцефаломиелопатия, или болезнь Лея - редкое заболевание; при нем в мозговой ткани нарушается образование тиаминтрифосфата. Болезнь проявляется перемежающейся атаксией, тиамин-зависимой мегалобластической анемией, "мочой с запахом кленового сиропа", что связано с дефектом окислительного декарбоксилирования разветвленных α-кетокислот.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Существуют критерии обеспеченности организма витамином В1 , основанные на определении плазменного (сывороточного) уровня, клинических данных (признаки дефицита) и функциональных тестах (нервно-мышечная проводимость, ЭЭГ и т.д.).
Наиболее оптимальным методом оценки обеспеченности организма ребенка витамином В1 является определение сывороточного уровня тиамина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Для анализа утром, натощак берется плазма (с гепарином) 5 мл. В замороженном виде (-20°С) проба стабильна до 11 мес. Накануне исследования в течение 24-48 часов обследуемые дети не должны употреблять барбитураты (уровень витамина В1 в пробе снижается), препарат L-допа или леводопа (уровень тиаминдифосфата и общего тиамина в крови существенно повышается). Также за 24 часа до обследования из диеты ребенка следует исключить крепкий чай, кофе и кофеин-содержащие продукты и лекарства, а также блюда из сырой рыбы. Запрещается курение (в том числе и пассивное), алкоголь.
Тест для оценки дефицита витамина В1
№ Причина или признак № Причина или признак 1. повышенная раздражительность, плаксивость 19. зуд кожи различной этиологии 2. ощущение внутреннего беспокойства 20. пиодермии 3. головные боли 21. 4. снижение памяти на ближайшие события 22. частая смена часовых поясов 5. бессонница 23. полиневриты различной этиологии, периферические параличи 6. отсутствие обычных и цветных сновидений 24. судороги мышц кистей, пальцев рук и пальцев ног (чаще большого пальца) 7. , нервное переутомление 25. нарушения обмена веществ, приводящие к истощению 8. жжение, покалывание и ползание мурашек по коже 26. быстрое развитие алкогольной и наркозависимости 9. зябкость при комнатной температуре 27. тяжелая физическая работа 10. повышенная умственная и физическая утомляемость (тяжесть в ногах, сердцебиение при физическом напряжении) 28. беременность и кормление грудью 11. снижение аппетита и/или ощущение тяжести или жжения в подложечной области, тошнота и/или задержка стула и/или поносы с похуданием 29. инфекционные и 12. при небольшой физической нагрузке одышка и/или тахикардия и/или артериальная гипотония 30. прием антибиотиков и 13. 31. отечность (нижние конечности) 14. хронический энтерит с синдромом мальабсорбции (глютеновая энтеропатия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, радиационный энтерит) 32. сопутствующие заболевания - туберкулез, гипертиреоз, , хронический тонзиллит 15. цирроз печени 33. проживание в условиях крайнего севера и на юге 16. болезни оперированного желудка 34. вегетарианское питание, питание рафинированными продуктами 17. хронический панкреатит с секреторной недостаточностью 35. глистная инвазия 18. дерматозы неврогенного происхождения 36. отсутствие либидо (применительно к детям признак не оценивается) Кажддый признак оценивается по баллам: 0 баллов - отсутствие причины или признака, 1 - встречается редко, 2 - постоянно.
Сумма баллов: 0-2 - низкий риск дефицита, 3-10 - средний риск, маргинальный или пограничный дефицит витамина B1, более 10 - дефицит витамина B1, более 20 - выраженный дефицит витамина B1.Референтные пределы витамина В1 у детей и подростков в плазме: 0,32±0,11 мкг/100мл или 9,5±3,3 нмоль/л (6,2-12,8 нмоль/л или 6-12 мкг/100 мл), в цельной крови 3-16 мкг%. Ниже 6 мкг/100 мл - маргинальный уровень витамина В1. Ниже 2 мкг/100 мл - состояние близкое к авитаминозу.
Содержание витамина В1 можно определить в разовой порции мочи натощак. В этом случае его экскрецию относят к экскреции креатинина. При достаточном поступлении витамина В1 с пищей, этот показатель не должен быть ниже 65 мкг на 1 г креатинина.
Учитывая, что витамин В1 больше концентрируется внутриклеточно, то исследование клеточных элементов (например, эритроцитов) является очень перспективным. На ранних стадиях дефицита чувствительным маркером дефицита является снижение уровня транскетолазы в крови (норма 498,58±45,05 нкат/мл 50% суспензированных эритроцитов). Снижение транскетолазы при нормальном и субнормальном уровне витамина В1 - ранний маркер риска и развития катаракты, ревматоидного артрита, онкологии.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Гипо- и авитаминоз В1 (бери-бери)А. Хронический гастрит с ахлоргидрией; хронический энтерит с синдромом мальабсорбции (глютеновая энтеропатия, болезнь Уиппла, болезнь Крона, радиационный энтерит); хронический панкреатит с секреторной недостаточностьюА. Болезни оперированного желудка; цирроз печениА. Полиневриты различной этиологии; периферические параличиА. Нарушения обмена веществ, истощениеА. Дерматозы неврогенного происхождения; зуд кожи различной этиологии; пиодермии; экзема, псориазВ,С,D. Кроме этого витамин В1 усиливает секрецию молока и в связи с этим используется в комплексе мер по лечению ранней гипогалактии (чаще в составе комплексных препаратов в сочетании с витаминами С, В2, В6)А. Витамин В1 используется в комплексной терапии лечения зубной боли (снижает болевое восприятие), помогает в лечении опоясывающего лишая, используется при лечении отравлений свинцом, ртутью, талием, сероуглеродом, метиловым спиртомD. В коррекции витамином В1 нуждаются дети, питающиеся преимущественно мучной пищей (белый хлеб и изделия из муки высшего и 1 сорта).
Особенности применения
Важной особенностью применения витамина В1 через рот у новорожденных является учет осмолярности растворов витамина. У новорожденных очень важно, чтобы вводимые растворы были изоосмолярны плазме крови. Гиперосмолярные растворы (кокарбоксилаза) могут способствовать развитию некротизирующего энтероколита (особенно у недоношенных), поэтому их предварительно разводят водой. 6% раствор витамина В1 не нуждается в дополнительном растворении. Начинать введение следует с малых доз - 0,5 мл 6% раствора и только при хорошей переносимости дозу можно увеличить. Курс лечения 10-20 инъекций.
Витамин В1 в лечебных (фармакологических) дозах для детей 1-3 лет составляет 50 мг/сутки, 3-6 лет до 100 мг/сут, 6-12 до 150 мг/сут. Суммарная курсовая лечебная (фармакологическая) доза витамина не должна превышать у детей до 6 лет - 2000 мг, 6-15 лет -3500 мг. Курс лечения 20-30 дней, в тяжелых случаях до 40 дней.
У больных со сниженным уровнем белковых фракций в крови следует использовать коферментные формы витамина (тиаминдифосфат, кокарбоксилаза), при нормальном уровне белков крови можно использовать и некоферментные формы витамина В1 (тиамин хлорид, тиамин бромид).
Доказательная медицина свидетельствует, что выбор кокарбоксилазы принципиален для лечения детского и подросткового алкоголизмаB, кокаиновой зависимости у подростковB, сахарного диабетаB, заболеваний сердца: аритмии, дистрофии миокарда, в том числе при рефрактерности к сердечным гликозидам или не возможности их использования по объективным причинам (дисбаланс электролитов)B. Очищенная кокарбоксилаза выпускается под названием Беролози. Бенфотиамин (жирорастворимая форма витамина В1) более эффективен при лечении гепатита и цирроза печени у детей и значительно реже дает побочные реакции. Дозировка бенфотиамина у детей от 1 года до 10 лет составляет 0,01-0,03 г в сутки, курс лечения 10-20 дней, у детей старше 10 лет - суточная доза 0,03-0,035 г. Детям с патологией печени доза бенфотиамина может быть повышена до 0,06 г, а курс продолжен до 30 дней.
Фосфотиамин - производное витамина В1, по фармакологическим свойствам близок к витамину В1 , но значительно быстрее превращается в активную форму (кокарбоксилазу) и реже вызывает аллергические и токсические реакции. Фосфотиамин (выпускается в табл. по 0,01 и 0,03 г) не заменим в педиатрии, так как позволяет минимизировать парентеральное введение как тиамина, так и кокарбоксилазы. Детям от 1 до 3 лет фосфотиамин назначают после еды в дозе 0,01 г через день, 2 недели, детям 3-8 лет - по 0,01 г в день, от 8 до 16 лет - по 0,03 г в день, курсом в течение 1 месяца.
Витамин В1 эффективен при лечении первичной подростковой дисменореи у девочек (100 мг 1 раз в сутки, курс 90 дней)B. Применение витамина В1 сокращает курс приема НПВС при лечении острых вертебральных синдромов.
Физиологические дозы являются нутрициологическими, т.е. должны ежедневно поступать с пищей и профилактировать возникновение гиповитаминоза в условиях здоровья и нормального качества жизни.
По общепризнанной до сих пор классификации "Категории лекарственных средств для использования во время беременности", USA, 1979 витамин В1 в физиологических дозах при беременности относится к категории А (контролируемые исследования показали отсутствие риска для плода), в высоких дозах - категория С (риск для плода не исключен).
Фармакологические дозы являются лечебными, используются при диагностированном дефиците витамина В1 и требуют контроля со стороны врача.
Нельзя использовать витамин В1 как замену сбалансированной диете.
В целом суточная потребность в тиамине зависит от калоража питания. На 1000 кал должно приходится не менее 0,6 мг тиамина.
Витамин В1 в лечебных дозах (от 50 мг/сутки) противопоказан у детей и подростков с вегето-сосудистой дистонией по гипертоническому типу, при ювенильной гипертонии, при заболеваниях, сопровождающихся нарушением функции почекD. Абсолютным противопоказанием для применения витамина В1 является фотодерматоз и системная красная волчанка. При этих заболеваниях (Тищенко Л.Д., 2002) имеет место выраженный гипервитаминоз витамина В1.
Норма физиологических потребностей в витамине В1 (мг/сут)
Категория Возраст(годы) B1 Грудные дети 0-3 мес 0,3 4-6 мес 0,4 7-12 мес 0,5 Дети 1-10 лет 1-3 года 0,8 4-6 лет 0,9 6 лет(школьники) 1 7-10 1,2 Подростки (мужской пол) 11-13 1,4 14-17 1,5 Подростки (женский пол) 11-13 1,3 14-17 1,3 В период беременности +0,4 к возрастной норме В период лактации (1-6 мес) +0,6 к возрастной норме В период лактации (7-12 мес) +0,6 к возрастной норме
(Нормативный стандарт утвержден Приказом МЗ СССР №57-86_91, 1999 г., цит. по В.А. Тутельян, В.Б. Спиричев, Б.П. Суханов, В.А. Кудашева. Микронутриенты в питании здорового и больного человека, М., 2002)Передозировка и побочные явления
Витамин В1 - малотоксичное вещество. Передозировка витамина В1 возникает крайне редко. Порог токсичности тиамина 100 мг и выше, при условии парентерального введения. В этой дозе он угнетает холинэстеразу (кураре-подобный эффект) и гистаминазу (аллергические реакции и анафилактический шок). Отмечается тремор (дрожание конечностей, головы), жар, беспокойство, потливость, спазм глотки, одышка, крапивница, гипотензияB.
Инъекционные формы витамина В1 очень летучие, имеют специфический запах. Одна из причин формирования высокого уровня аллергии на витамин В1 заключается в аэрогенном пути поступления витамина к детям, находящимся на лечении в стационаре (чаще в неврологическом отделении). Аэрогенная нагрузка витамином В1 - важный путь аллергизации детей, поступающих на лечение в стационары, в том числе и тех детей, которые инъекции тиамина не получают. Твердые лекарственные формы В1 (табл., драже) нелетучие. Риск аэрогенной сенсибилизации при их включении в протокол лечения неврологического больного полностью исключается.
У людей, постоянно контактирующих с витамином В1 (медицинские сестры, работники фармацевтических производств) часто развивается контактный дерматит кистей рук и предплечий С.
В целом побочные эффекты на витамин В1 могут достигать 2,69% (А.С.Лопатин-Бремзер, 2001); 6% (Л.Д. Тищенко, 2002); более 1% (ВОЗ, 2003, Библиотека Кокрейна, 2004). Внутривенное введение витамина В1 у детей запрещено.
ИСТОЧНИКИ ВИТАМИНА В1
Больше всего витамина В1 содержится в горохе, отрубях семян хлебных злаков, дрожжах, в гречке, геркулесе, пшене, а также в почках, сердце, грецком орехе, фундуке, арахисе. Устойчивые количества витамина В1 обнаруживаются в апельсинах, мандаринах, в землянике, голубике, черной смородине, облепихе. Максимальные количества витамина содержатся в свинине, почках и сердце животных. Все выше названные продукты подходят для составления рациона профилактирующего и компенсирующего не глубокий дефицит витамина В1. Не подходят для целевой коррекции дефицита молоко и кисломолочные продукты, творог, сливочное масло, сыр, морковь, капуста, грибы, баклажаны, редька, яблоки, абрикосы, слива, лук, свекла, редис, так как содержат следовые количества витамина В1. При подборе диеты следует учитывать, что даже такие качественные продукты как мясо кролика, треска, баранина, говядина и куриные яйца содержат весьма низкие уровни витамина, в 10-30 раз меньше, чем свинина и геркулес. Нежелательно включать в диету и сырую рыбу (струганину и соленую). Термически не обработанная рыба содержит высокий уровень тиаминазы, разрушающей витамин В1. Танин из свежезаваренного чая нейтрализует действие витамина, в связи с чем запивать его лучше водой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
С 1966 года проведено 171 клинических исследований по витамину В1, входящих в разряд доказательной медицины и огромное количество экспериментальных, биохимических исследований. Потенциал заложенный в этих исследованиях безусловно помогает оценить истинное значение витамина В1. Несмотря на то, что кроме доказательных клинических испытаний категории А, В и С в литературе представлено многократно превосходящее по количеству число клинических оригинальных исследований категории D и исследований, несоответствующих доказательной медицине (уровень достоверности не присуждается), постепенно все данные исследований учитываются, анализируются и сводятся в обзоры доказательных баз. "Доказательная медицина" достоверно отражает текущий итог препаратов.
Кроме того, все эти годы витамин В1 не только открывался с новых сторон в эксперименте и в клинике. Активное внедрение новых технологий привело к синтезу новых форм витамина В1 (кокарбоксилаза, бенфотиамин, фосфотиамин). Досконально изучено взаимодействие витамина В1 с другими препаратами, макро- и микроэлементами. Определены особенности действия и приема витамина В1 у детей и подростков, беременных женщин.
Международные уровни достоверности
А Высокая достоверность, основанная на заключении систематических обзоров.
В Умеренная достоверность; основанная на результатах нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний.
С Ограниченная достоверность; основана на заключении одного клинического испытания при отсутствии рандомизации.
D Строгие научные доказательства отсутствуют; утверждение основывается на мнении экспертов.
Июль 2008 г.
