Опубликовано в журнале:
«ХИРУРГИЯ»; № 6; 2010; стр. 46-51.

Мониторинг качества жизни у больных варикозной болезнью вен нижних конечностей с использованием препарата Венарус

Проф. Ю.М. Стойко¹, В.Г. Гудымович

¹ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова , Москва

Ключевые слова: варикозная болезнь, варикотромбофлебит, нижние конечности, качество жизни, венарус.

Monitoring the quality of life in patients with varicose disease of the lower extremities in the use of Venarus

YU.M. Stoiko, V.G. Gudymovich

Key words: varicose disease, varicothrombophlebitis, lower extremities, quality of life, Venarus

Вопросам патогенеза и лечения хронической венозной недостаточности нижних конечностей (ХВННК) в последние десятилетия уделяется весьма значительное внимание [1, 2, 4, 7]. ХВННК характеризуется нарушением оттока крови в венозном бассейне. Прогрессивное течение заболевания часто приводит к его декомпенсации. Так, в России из 35 млн человек, страдающих ХВННК, около 15% имеют декомпенсированную форму заболевания с выраженными трофическими нарушениями мягких тканей [1, 2, 6, 7].

Все изменения, происходящие в макроциркуляторном русле, в той или иной степени отражаются на микроциркуляторном звене системы кровообращения. Именно на этом уровне происходят существенные обменные и трофические процессы, которые объединяются термином «транскапиллярный обмен», являющимся наиболее ответственной функцией микроциркуляции, включающей переход в ткани наиболее важных продуктов метаболизма, белков, кислорода и жидкости [3, 5, 8].

Одним из признаков патологического симптомокомплекса при ХВН является накопление жидкости в тканях. Проницаемость биомембран микрососудов определяется многогранной реакцией, отражающей разнообразные процессы с различным метаболическим, структурным и регуляторным обеспечением [2, 7, 8].

Хроническая венозная гипертензия приводит к выраженным нарушениям гемомикроциркуляторного русла нижних конечностей с развитием отечного синдрома. Большинство исследователей указывают на значительные нарушения процессов транскапиллярного обмена, которые в конечном итоге приводят к характерным клиническим проявлениям ХВННК [4, 7].

Следует отметить, что одними из основных и неотъемлемых направлений лечения больных ХВННК является фармакотерапия. Использование воздействующих на венозную стенку медикаментозных средств преследует цель прежде всего нормализовать ее проницаемость и уменьшить патологические проявления ХВН в микроциркуляторном звене.

Одной из базисных групп препаратов для лечения ХВН являются флеботоники и флебопротекторы, основной механизм действия которых заключается в нормализации структуры и функции сосудов микроциркуляторного русла. Диосмин улучшает контрактильность вен, кроме того, этот компонент повышает коэффициент их эластичности. Препараты на основе диосмина и гесперидина оказывают выраженное противовоспалительное действие, блокируя синтез простангландинов E2, Е2а и тромбоксана B2, являющихся основными медиаторами воспаления. При этом значительно уменьшается проницаемость сосудов микроциркуляторного русла. Помимо этого, сочетание диосмина и гесперидина улучшает лимфатический дренаж [6—8].

Диосмин оказывает выраженное влияние на один из основных факторов в патогенезе трофических расстройств при ХВННК — активацию лейкоцитов. Диосмин и гесперидин угнетают адгезию и миграцию нейтрофильных лейкоцитов, препятствуя повреждению микроциркуляторного русла. Основные точки приложения диосмина представлены на рис. 1. Таким образом, основными механизмами действия диосмина и гесперидина при ХВН являются: повышение тонуса вен, купирование воспалительных реакций, стимуляция лимфооттока, устранение микроциркуляторных расстройств [1, 5, 8].

Рис. 1. Точки приложения диосмина в патогенезе ХВН.

Цель исследования — оценка эффективности препарата Венарус (диосмин + гесперидин) в терапии больных с хронической венозной недостаточностью и тромбофлебитами поверхностных вен нижних конечностей.

Материал и методы
На базе НМХЦ им. Н.И. Пирогова (Москва) в период с июня по август 2009 г. проведено изучение опыта применения препарата Венарус в терапии больных с хронической венозной недостаточностью и тромбофлебитами поверхностных вен нижних конечностей. В исследование были включены 78 больных (35 мужчин и 43 женщины), разделенных на 4 группы. 1-я группа (основная) — 20 пациентов (10 женщин и 10 мужчин) с ХВН с отечным синдромом, которым проводилось комплексное лечение: компрессионные средства соответствующего класса компрессии (II класс компрессии) и флеботропный препарат (Венарус).

2-я группа (контрольная) — 24 пациента (16 женщин и 8 мужчин) с ХВН с отечным синдромом, которым проводилось лечение с помощью компрессионных средств соответствующего класса компрессии (II класс компрессии) без применения флеботропного препарата (Венарус).

3-я группа — 20 больных (8 женщин и 12 мужчин), которым проводилось консервативное лечение препаратом Венарус по поводу варикотромбофлебита поверхностных вен нижних конечностей с локализацией преимущественно на голенях, не требующего оперативных вмешательств. В перечень препаратов, назначаемых этой категории пациентов, включали дезагреганты (тромбоАсс в стандартной дозе 100 мг 1 раз в день), а также нестероидные противовоспалительные средства [ЛЕМ (мелоксикам)], топические средства (лиотон), средства компрессионной терапии (эластичные бинты либо компрессионный трикотаж II класса компрессии).

C целью сравнения эффекта препарата Венарус была сформирована 4-я группа (контрольная — 14 пациентов (9 женщин и 5 мужчин) с варикотромбофлебитами поверхностных вен, которым проводилось консервативное лечение без включения в лечебную программу препаратов флеботонического ряда.

Возраст пациентов всех 4 групп варьировал от 35 до 62 лет (в среднем 50,7±4,31 года). Все больные длительно страдали варикозной болезнью и ранее уже обращались за медицинской помощью по поводу данного заболевания. В процессе обследования II степень ХВН выявлена у 15 пациентов, III — у 25. Включенным в исследование пациентам было рекомендовано принимать в течение 90 сут препарат Венарус с регламентом приема 1 таблетка 2 раза в день. Все пациенты получили рекомендации по режиму.

При осмотре больных учитывали наличие и выраженность варикозной болезни, локализацию и характер патологических изменений, наличие и выраженность воспалительных изменений в зоне возникшего тромбофлебита, определяли малеолярную окружность в фиксированных точках (нижняя треть голени, верхняя треть голени) с помощью измерительной ленты, в процессе обследования выполняли дуплексное сканирование вен нижних конечностей (перед назначением лечения, на 30-е и на 90-е сутки после назначения консервативного лечения). После клинического обследования больным проводили симметричное, сравнительное, статическое и динамическое исследования в положении лежа, стоя и сидя как в состоянии спонтанного кровотока, так и с применением компрессионных проб.

Результаты
Осложнений, связанных с применением Венарус, не было. При приеме препарата Венарус не отмечено каких-либо диспепсических расстройств, что косвенно также свидетельствует о безопасности применяемого лекарственного препарата.

Эффективность лекарственного препарата Венарус оценивали на основании данных анализа клинической картины, характера и динамики рассасывания воспалительных изменений, анализа показателей инструментальной диагностики (ультразвуковое дуплексное сканирование) с учетом субъективной оценки эффективности терапии непосредственно больным, а также результатов изучения показателей качества жизни на фоне приема препарата. При включении в программу лечения больных препарата Венарус отмечалась положительная динамика (табл. 1). Наиболее значимые положительные результаты были получены уже в течение первых 30 сут использования препарата в комплексном лечении ХВН. В последующие 60 сут также происходило нарастание полученного результата, однако с несколько меньшей интенсивностью. Вероятно, 2-й и 3-й месяцы приема препарата Венарус можно расценивать как период «закрепления» полученного эффекта. Следует отметить, что основная положительная динамика такого субъективного симптома, как судороги в икроножных мышцах, происходила именно во втором периоде приема Венарус. В контрольной группе наблюдалась незначительная положительная динамика.

Таблица 1.

Сравнительная оценка влияния препарата Венарус на частоту и интенсивность субъективных жалоб больных

Симптом	До лечения	Через 1 мес	Через 2 мес	Через 3 мес
1-я группа
Тяжесть в ногах, баллы	3,6±0,5	3,0±0,9	2,6±0,6	2,4±0,8
Отеки, баллы	3,3±0,8	2,6±0,5	2,3±0,7	2,2±0,5
Судороги, частота в группе, %	57,1	55,4	41,8	40,3
2-я группа
Тяжесть в ногах, баллы	3,4±0,7	3,2±0,6	3,1±0,4	3,0±0,7
Отеки, баллы	3,2±0,9	3,0±0,5	2,9±0,8	2,9±0,6
Судороги, частота в группе, %	55,9	54,1	52,4	53,2

При объективном обследовании до и после курса лечения отмечена тенденция к уменьшению интенсивности признаков, отражающих степень метаболических расстройств и нарушения венозного оттока (табл. 2), которая не наблюдалась в контрольных группах.

Таблица 2.

Влияние препарата Венарус на клиническую картину у больных с ХВН на фоне лечения

Признак	До лечения	Через 90 сут после лечения
1-я группа
Малеолярная окружность, см	34,7±5,1	30,1±4,0
Пигментация кожи, баллы	3,3±1,1	2,8±1,2
Липодерматосклероз, частота в группе,%	85,7	74,7
2-я группа
Малеолярная окружность, см	33,9±5,8	31,7±5,0
Пигментация кожи, баллы	3,5±0,8	3,3±1,0
Липодерматосклероз, частота в группе,%	83,2	80

Как видно из табл. 1 и 2, определенный положительный эффект регистрировался при анализе клинических проявлений в группе больных, получавших лечение препаратом Венарус.

Сравнительная оценка динамики интенсивности отека у больных ХВН показала значительно более выраженную положительную динамику на фоне использования препарата Венарус (1-я группа), чем у пациентов, которым проводилось лечение без применения этого препарата (2-я группа; рис. 2).

Рис. 2. Сравнительная оценка динамики интенсивности отека на фоне использования препарата Венарус.

К 30-м суткам отечность нижних конечностей в обеих группах уменьшилась, что свидетельствует об эффективности препарата Венарус. Наиболее значимая положительная динамика в 1-й группе регистрировалась к 8-й нед проведения консервативного лечения, в течение последующих 4 нед продолжала отмечаться положительная динамика, однако менее выраженная. Это, вероятно, связано с достижением терапевтического «плато» лечебного эффекта препарата, и период приема препарата Венарус, начиная с 8-й недели, следует расценивать как поддерживающий.

В группе пациентов с варикотромбофлебитами подкожных вен на фоне проведения консервативной терапии препаратом Венарус удалось добиться улучшения (снижения воспалительных изменений) в более короткий промежуток времени. С целью оценки динамики рассасывания гематом мы определяли их площадь планиметрическим методом (с помощью кальки с нанесенными ячейками величиной 1 см²).

При субъективной оценке эффективности применения препарата Венарус практически все 40 больных, которым проводилось лечение, к 30-м суткам отметили значительное улучшение (рис. 3), сохранявшееся на протяжении последующего периода (до 12 нед) приема препарата.

Рис. 3. Оценка эффективности применения препарата Венарус пациентами.

У пациентов 3-й группы на фоне приема препарата Венарус наблюдалась несколько иная картина по сравнению с 1-й группой. Максимально значимый эффект на фоне проведения консервативного лечения по сравнению с контрольной группой (4-я) был уже после 1—2 нед приема препарата, что, вероятно, связано как с оказываемым противовоспалительным воздействием компонентов препарата, так и с естественным течением тромбофлебита подкожных вен. Так, если в первые 2—7 нед на фоне приема венарус отмечалась значительная разница в выраженности воспалительной реакции, то в течение последующих 8—12 нед она несколько уменьшалась, что, по-видимому, можно объяснить естественным течением и стиханием признаков воспаления к этому сроку как в основной, так и в контрольной группах. Однако за счет пролонгированного противоотечного и венотонизирующего воздействия даже в этот период отмечалась положительная разница между 3-й и 4-й группами, что может характеризовать этот период как этап медикаментозной коррекции локальных растройств флебогемодинамики в рамках проявления ХВН.

С целью оценки изменений параметров гемодинамики всем пациентам выполняли дуплексное сканирование вен нижних конечностей с допплеровским мониторированием в поверхностных и глубоких венах. Всем больным обследование проводили стандартно до исследования, на 30-е и 90-е сутки после начала приема препарата Венарус.

Больным с помощью ультразвукового дуплексного сканирования выполняли оценку функции глубоких вен нижних конечностей, а также исключали наличие возможных «немых» тромбозов глубоких вен. В связи с опасностью прогрессирования варикотромбофлебита, развития восходящего тромбофлебита или распространения тромботического процесса на глубокие вены в группе больных с варикотромбофлебитами дуплексное сканирование вен нижних конечностей, кроме фиксированных точек исследования, могло выполняться дополнительно для оценки динамики патологического процесса. При обследовании в обеих группах тромбозов глубоких вен нижних конечностей не выявлено.

Показатели кровотока по глубоким венам до исследования и после курсового приема флеботоника Венарус представлены в табл. 3.

Таблица 3.

Показатели флебогемодинамики по глубоким венам у больных, получавших лечение препаратом Венарус до начала флеботропной терапии и на 90-е сутки после начала курсового лечения

Показатель	В горизонтальном положении		В вертикальном положении
	ОБВ	ПКВ	ОБВ
До лечения
V mean, см/с	10,94±1,84	6,72±1,73	2,71±0,53
Vvol, мл/мин	371,39±71,66	146±37,86	211,26±39,68
После лечения (через 90 сут)
V mean, см/с	11,47±2,97	7,1±2,41	3,64±0,58
Vvol, мл/мин	379,8±72,88	151±31,07	219,47±41,54

Примечание. V_mean — средняя линейная скорость; V_vol — объемная скорость; ОБВ — общая бедренная вена, ПКВ — подколенная вена.

Допплерометрические показатели флебогемодинамики в большой подкожной вене при сегментарном варикозном расширении вен с рефлюксом по поверхностным и/или перфорантным венам и распространенным варикозным расширении вен с рефлюксом по поверхностным и перфорантным венам представлены в табл. 4.

Таблица 4.

Допплерометрические показатели флебогемодинамики в большой подкожной вене у пациентов, получавших консервативную терапию препаратом Венарус до и на 90-е сутки после лечения (1-я группа)

Исследуемый показатель	Степень недостаточности большой подкожной вены
	I—II	III
До лечения
D, см	0,8	0,97
V mean, см/с	8,7±0,49	7,7±0,53
Vvol, мл/мин	4,2±0,6	5,5±0,4
Vr, см/с	42,3±1,7	30,2±1,3
Accl, см/с2	21,3±0,7	7,74±0,2
Т, с	1—3	>3 (среднее 4)
90-е сутки лечения
D, см	0,65	0,84
V mean, см/с	9,2±0,53	8,4±0,61
Vvol, мл/мин	4,7±0,4	5,9±0,6
Vr, см/с	40,2±1,4	29,1±1,5
Accl, см/с2	19,6±0,4	7,11±0,1
Т, с	0,8—1,9	2,7—3,3

Примечание. V_mean — средняя линейная скорость; V_vol — объемная скорость кровотока; Т — продолжительность рефлюкса; V_r — линейная скорость ретроградного кровотока; Accl — ускорение рефлюкса, см/сек²; D — диаметр сосуда как среднее арифметическое от трех измерений (устье, уровень суставной щели коленного сустава, уровень медиальной лодыжки).

При анализе полученных результатов отмечено увеличение скоростных и объемно-скоростных показателей флебогемодинамики в глубоких венах нижних конечностей, в то время как в контрольной группе (2-я) таких изменений не наблюдалось.

С целью оценки изменения показателей качества жизни на фоне приема препарата Венарус использовали два опросника: общий опросник SF-36 и специальный опросник CIVIQ, предназначенный для оценки качества жизни у больных ХВН. Опросники пациентам представлялись до исследования, а также через 30 и 90 сут после начала курсового приема препарата Венарус. Результаты, полученные при анкетировании с помощью опросника SF-36, представлены в сводной табл. 5, с помощью опросника CIVIQ — в табл. 6.

Таблица 5.

Результаты опроса пациентов с использованием опросника SF-36

Шкала

Исходный

30-е сутки

90-е сутки

ХВН1

Тр1

ХВН2

Тр2

ХВН1

Тр1

ХВН2

Тр2

ХВН1

Тр1

ХВН2

Тр2

ВР

41,4±6,9

39,5±5,8

42,3±5,1

40,2±5,7

54,1±3,7

57,4±4,7

44,7±6,4

48,7±6,1

60,7±5,9

64,9±7,9

45,9±7,1

57,8±9,0

GH

48,7±6,9

47,9±7,1

48,4±6,5

49,1±7,0

52,6±7,3

53,9±5,7

50,4±5,5

52,7±5,9

56,3±7,0

58,1±5,4

49,7±6,5

56,1±7,4

PF

47,7±3,7

46,8±4,9

47,0±5,1

46,9±4,3

58,9±5,4

57,4±6,1

48,5±4,6

52,1±7,4

64,7±6,2

63,1±7,8

50,6±5,0

58,8±7,4

RP

44,6±3,8

42,9±4,3

45,0±3,1

43,1±3,6

52,1±4,0

50,7±3,9

47,6±4,2

48,4±4,2

56,9±3,8

57,4±4,6

48,1±4,1

55,9±4,3

PH

42,2±3,9

41,8±4,3

42,1±4,1

41,8±3,6

44,8±5,4

44,9±4,1

42,3±3,9

43,5±5,0

46,1±4,4

46,1±6,0

43,0±5,1

45,1±3,7

RE

53,1±4,8

51,4±5,4

54,4±4,1

52,3±4,9

64,3±5,5

65,7±5,1

55,7±6,4

55,8±4,8

68,9±6,1

69,1±5,9

54,0±5,7

63,7±5,5

SF

24,7±3,3

23,9±2,7

24,3±2,1

24,1±3,0

32,6±4,2

26,8±3,7

26,9±3,3

25,4±3,0

38,9±3,3

37,8±4,0

30,2±3,7

35,4±3,2

VT

49,5±4,9

50,1±4,3

50,4±5,2

49,8±4,7

56,1±4,3

54,3±5,0

52,4±4,8

51,1±3,9

65,9±5,6

63,9±5,6

53,7±5,2

61,2±4,3

MH

54,7±5,0

54,3±4,7

55,1±4,4

53,5±3,9

60,1±5,1

57,8±4,2

57,2±3,8

56,3±5,3

62,5±5,7

63,1±5,0

58,1±4,5

60,6±5,8

MHg

39,1±3,7

39,1±3,1

39,5±3,0

38,8±3,8

41,8±3,9

40,5±4,0

40,4±3,7

39,2±4,3

43,8±4,3

43,6±5,1

40,7±4,4

42,4±3,9

Примечание. ХВН₁ — группа больных ХВН, принимающих препарат Венарус (1-я группа); Тр₁ — 3-я группа больных с варикотромбофлебитами, принимающих препарат венарус; ХВН₂ — 2-я контрольная группа больных ХВН; ТР₂ — 4-я контрольная группа больных с варикотромбофлебитами); PF — физическое функционирование; RP — ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; BP — интенсивность боли GH — общее состояние здоровья; VT — жизненная активность; SF — социальное функционирование; RE — ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; MH — психическое здоровье; PH — физический компонент здоровья; MHg — психологический компонент здоровья.

Таблица 6.

Исходные показатели качества жизни у исследуемых больных по результатам тестирования с помощью опросника CIVIQ до приема препарата Венарус (сводный расчет во всех группах до начала исследования) (1-, 2-, 3- и 4-я группы)

Шкала опросника CIVIQ	Результат, баллы
Болевая	7,94±2,49
Физическая	10,37±4,41
Психологическая	14,07±4,72
Социальная	24,18±7,14
Общая оценка	59,47±12,31

Результаты изучения параметров качества жизни с применением опросника CIVIQ через 90 сут после начала проведения комплексного лечения отражены в табл. 7.

Таблица 7.

Показатели качества жизни у исследуемых больных по результатам тестирования с помощью опросника CIVIQ через 90 сут после начала консервативного лечения

Шкала опросника CIVIQ	1-я группа	2-я группа
Группа больных с ХВН
Болевая	6,87±1,14	7,11 ± 1,92
Физическая	7,49±2,27	9,48±1,99
Психологическая	9,54±2,05	11,32±2,90
Социальная	17,81±2,11	21,44±3,45
Общая оценка	41,71±3,26	55,02±4,47
Группа больных с варикотромбофлебитами
Шкала опросника CIVIQ	3-я группа	4-я группа
Болевая	6,13±0,92	6,81 ± 1,09
Физическая	8,16±3,75	8,94±2,66
Психологическая	10,01±3,22	12,24±3,91
Социальная	16,53±4,09	18,19±5,37
Общая оценка	43,12±5,34	49,31±7,20

Значительно улучшились показатели качества жизни через 1 мес после начала лечения флебоактивными препаратами (Венарус) с последующим сохранением хорошего результата на протяжении всего курса (90 дней) приема препарата у большинства пациентов. Отмечена хорошая положительная динамика показателей качества жизни на 90-е сутки, более выраженная по психологической (снижение с 14,07±4,72 до 9,54±2,02 балла), социальной (снижение с 24,18±7,14 до 17,81±8,11 балла; p<0,05) шкалам, а также при расчете общей оценки качества жизни (снижение с 59,47±12,31 до 41,31±3,26 балла; p<0,05). В контрольной группе (без применения флеботоников) динамика была достоверно менее выраженной. Эти показатели свидетельствуют о хорошем эффекте препарата Венарус, вероятно, улучшение флебогемодинамики в нижних конечностях положительно влияет на общее самочувствие пациентов, снижая не только проявления ХВН, но и вследствие этого, улучшая психологическое состояние пациентов и повышая социальную активность.

В 3-й группе более положительная динамика отмечена по болевой (снижение с 7,94±2,49 до 6,13±0,92 балла; p<0,05), социальной (снижение с 24,18±7,14 до 16,53±4,09 балла; p<0,05) шкалам, а также по шкале общей оценки (с 59,47±4,7 до 43,12±5,34 балла; p<0,05). Однако различия с контрольной группой к 90-м суткам были менее выражены, чем между 1-й и 2-й группами, что, вероятно, связано с естественной динамикой изменений при тромбофлебите в эти сроки. Положительная динамика в этот перид отчасти обусловливалась положительным влиянием флеботропной терапии (Венарус) на фоне варикозной болезни, которая отмечалась у всех пациентов с варикотромбофлебитами.

Таким образом, с учетом современных подходов к лечению ХВННК становится очевидным, включение в комплексную терапию препарата Венарус, улучшает непосредственные результаты, уменьшая такие проявления, как боль, послеоперационный отек, улучшает субъективные ощущения большинства пациентов. Кроме того, за счет флеботонического эффекта улучшается флебогемодинамика в поверхностных и глубоких венах нижних конечностей, что отмечено при ультразвуковом дуплексном сканировании. Применение препарата Венарус оказывает влияние на рассасывание воспалительных изменений у больных с варикотромбофлебитами поверхностных вен нижних конечностей. Исследование на фоне приема Венарус также свидетельствует об улучшении показателей качества жизни у больных ХВН.

При варикотромбофлебитах максимальный эффект препарата Венарус также имел место в течение первых 30 сут с последующим относительным «выравниванием» показателей в период от 30 до 90 сут при сравнении между группами, что связано, вероятно, с естественным течением процессов при варикотробомфлебитах. Однако опыт применения данного препарата при варикотромбофлебитах небольшой, и требуется дальнейшее изучение целесообразности и регламента применения препарата у этой категории пациентов.

Клиническое исследование эффективности препарата-флеботоника Венарус позволяет считать эффективным его прием при ХВН на протяжении всего курса лечения. Применение препарата Венарус при лечении больных ХВН способствует уменьшению выраженности клинических признаков заболевания у большинства пациентов. Включение препарата Венарус в комплексную терапию ХВН купирует отечный синдром. Лечение больных ХВН с применением препарата Венарус обеспечивает снижение интенсивности признаков заболевания, повышает физическую активность и улучшает качество жизни пациентов в период лечения и после его окончания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Основы клинической флебологии. Под ред. Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.И. Лыткина. М: Медицина 2005;246.
2. Савельев В.С., Гологорский В.А., Кириенко А.И. и др. Флебология: Руководство для врачей. Под ред. В.С. Савельева. М: Медицина 2001;664.
3. Agus G.B., Allegra C., Arpaia G. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic venous insufficiency. Int Angiol 2001;20:2:3—64.
4. Partsch H. Chronic venous insufficiency: The hemodinamic background. Medicographia 2000;22:3:118—120.
5. Ramelet A.A. Microcirculation and chronic venous insufficiency — induced trophic disorders. Medicographia 2000;22:3:139—143.
6. Colerige S.P. From Skin Disorders to Venous Leg Ulcers: Pathophysiology and Efficacy of Daflon 500 rng in Ulcer Healing. Angiology 2003;54:Suppl 1:45—50.
7. Handbook of venous disorders. 2-nd ed. Guidelines Am Venous Forum 2001;557.
8. Nicolaides A.N. From Symptoms to Leg Edema: Efficacy of Daflon 500 mg. Angiology 2003;54:Suppl 1:33—44.