Опубликовано в журнале:
«ПСИХИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА В ОБЩЕЙ МЕДИЦИНЕ», 2010, № 1, с. 3-6

Прегабалин при лечении генерализированного тревожного расстройства (расширенный реферат)

С.А. Монтгомери
Имперский колледж, Школа медицины, Лондонский университет, Великобритания

Pregabalin for the treatment of generalised anxiety disorder (review)

S.A.Montgomery
Imperial College of Medicine, University of London, UK

Введение

Прегабалин, предположительно действующий за счет связывания с субъединицей а2-6-протеин (тормозящим высвобождение нейротрансмиттеров в возбужденных нейронах центральной нервной системы - ЦНС), является первым анксиолитическим препаратом с новым механизмом действия из числа появившихся за последнее десятилетие. Механизм действия прегабалина отличается от эффектов как бензодиазепинов (они повышают активность ГАМК-содержащих промежуточных нейронов, обеспечивающих ингибирующую модуляцию всей ЦНС), так и тимоаналептиков (ТЦА, СИОЗС, СИОЗСиН), блокирующих механизмы обратного захвата в промежуточных моноаминсодержащих нейронах. Азапироны, в частности буспирон, достигают этого эффекта за счет прямого (частичного) антагонизма на пре- и постсинаптических промежуточных нейронах серотонина.

Прегабалин продемонстрировал эффективность при лечении нейропатических болей, различных форм эпилепсии и генерализированного тревожного расстройства (ГТР).

В статье представлен обзор применения прегабалина в терапии ГТР.

Распространенность и клинические проявления ГТР. Согласно критериям DSM-IV распространенность ГТР в популяции в течение года составляет 1,7%, по данным европейских и американских эпидемиологических исследований этот показатель составляет 3,1 96. Распространенность ГТР в течение жизни в США и Европе составляет 5,7 и 6,4% соответственно. Предлагаемый в последние годы пересмотр критериев длительности расстройства с 6 до 1 мес не влияет на клинические характеристики ГТР, при этом оценка показателя заболеваемости возрастает вдвое.

В связи с наиболее высокой обращаемостью в секторе первичной медицинской помощи именно в этом звене частота вновь выявленных случаев ГТР повышается и колеблется в диапазоне 4-8%.

Тендерное распределение (амбулаторная практика и первичная медицинская помощь) отражает примерно 2-3-кратное преобладание женщин.

Течение ГТР отличается от динамики большинства остальных тревожных расстройств, а также депрессий более поздним началом (средний возраст после 20-25 лет, дебют после 30 лет регистрируется более чем у 50%, а после 47 лет - более чем у 2 596 пациентов) и повышенным риском хронизации заболевания (хроническое течение при ГТР регистрируется чаще, чем при депрессиях: 8896 пациентов с диагнозом большой депрессии излечились в течение 5 лет, тогда как за тот же период от ГТР только 3896 пациентов; 12-летнее проспективное наблюдение показало, что 7496 больных продолжают страдать ГТР).

Фармакоэкономические аспекты, влияние на качество жизни и функционирование. Из числа часто обращающихся за амбулаторной медицинской помощью ГТР диагностируется примерно у 1 из 5 пациентов. При этом помощь пациенты получают несвоевременно (период от начала расстройства до получения специализированной помощи составляет в среднем 14 лет), что связано прежде всего с недовыявлением ГТР в первичной медицинской сети и даже в случае правильной и своевременной диагностики получаемое лечение оказывается неадекватным более чем у половины больных. Одним из результатов этой ситуации является увеличение затрат на лечение ГТР. Популяционное моделирование, опирающееся на положения доказательной медицины, демонстрирует высокую окупаемость затрат в случае предоставления оптимального лечения ГТР, что оказывается возможным за счет сокращения как прямых, так и косвенных затрат на непсихиатрическую медицинскую помощь. Дело в том, что ГТР приводит к значительному сокращению числа полных рабочих дней в неделю, сопоставимое или превышающее потери трудоспособности при депрессиях. В целом снижение уровня функционирования и качества жизни при ГТР соответствуют показателям для большой депрессии. Фармакологические и фармакокинетические свойства. Прегабалин - (S)-энантиомер 3-изобутил-гамма-амино-бутировой кислоты, хотя и не обладающий свойствами ГАМК на клеточных рецепторах ГАМК_A и ГАМК_AB. Кроме того, прегабалин (в отличие от бензодиазепинов и барбитуратов) не усиливает реакцию промежуточных рецепторов ГАМК, не блокирует обратный захват (как, например, тиагабин) и не обладает эффектом блокирования трансаминазы ГАМК (как, например, вигабатрин).

Анксиолитическое действие прегабалина, по всей видимости, обусловлено его связыванием с субъединицей α2-δ-протеин класса вольтажзависимых кальциевых каналов, расположенных в пресинаптической области, отвечающих за высвобождение нейротрансмиттеров, обеспечивающих потенциал действия.

Прегабалин действует за счет механизма, сходного с механизмом габапентина, пресинаптического ингибитора высвобождения в стимулированных нейронах (возбудительные нейротрансмиттеры), включая глутамат, аспартат, субстанцию Р, генетически родственный кальцитонину пептид, и моноаминовые нейротрансмиттеры (норадреналин и серотонин). Потенциалзависимые кальциевые каналы в ЦНС обеспечивают быстрое и точное блокирование высвобождения нейротрансмиттера, контролируя присоединение синаптических пузырьков к пресинаптическим мембранам.

Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак, концентрация препарата в плазме крови достигается через 1 ч как при однократном, так и при повторном применении. Биодоступность при приеме внутрь составляет более 90% и не зависит от дозы (Lyrica^® -прегабалин в капсулах).

Терапевтическая доза прегабалина может составлять 150-600 мг/сут, поделенная на 2-3 приема.

Для лечения тревожных состояний рекомендуются начальные дозировки прегабалина от 150 мг/сут с увеличением до 300 мг/сут по прошествии 1 нед (хотя следует отметить, что в большинстве клинических испытаний, проводившихся до регистрации препарата, начальные дозы для пациентов составляли 300 мг/сут). В зависимости от индивидуальной эффективности и переносимости препарата дозировка может повышаться на 150 мг/сут с недельными интервалами до максимальной, которая составляет 600 мг/сут.

Прегабалин: эффективность при лечении ГТР. Доказательства эффективности прегабалина при терапии ГТР основаны на результатах рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний (n=2942), включая шесть исследований лечения острой генерализованной тревоги у взрослых (4-6 нед), одно 8-недельное исследование пожилых, одно 6-месячное исследование по профилактике повторной заболеваемости. Эти восемь исследований составляют в совокупности клинические испытания прегабалина при лечении ГТР (фазы II и III).

За исключением клинического испытания с участием пожилых пациентов, программа оценки лечения ГТР прегабалином опирается на исследования с применением фиксированных доз с диапазоном 150-600 мг/сут, с 2-3-кратным применением. Следует отметить, что фиксирование доз помогает установить зависимость между дозировкой и ответом, но при этом не обеспечивает объективной оценки эффективности и переносимости.

Во всех регистрационных испытаниях прегабалина (фаза III) использованы следующие стандартизованные критерии включения/исключения: диагноз ГТР по DSM-IV с минимальной суммарной оценкой по шкале тревоги Гамильтона (НАМ-А) 20 баллов, при отсутствии большой депрессии или иного тревожного расстройства по DSM-IV, а также признаков зависимости от психоактивных веществ. Необходимым условием отбора материала являлась 7-дневная отмена предшествующей терапии с быстрым повышением (в течение 1-6 дней) доз прегабалина. Наряду со шкалой НАМ-А результаты оценивались по шкале общего клинического впечатления (CGI) и по 17-балльной шкале депрессии Гамильтона (HAM-D). При статистической обработке использовался метод переноса вперед данных последнего наблюдения (LOCF).

Прегабалин продемонстрировал высокую эффективность в дозировках 200-600 мг/сут, а при дозировке 150 мг/сут его эффект значимо превосходил плацебо в одном из трех исследований. В единственном исследовании ни лоразепам, ни прегабалин в дозировке 600 мг/сут не показали достоверных отличий по сравнению в плацебо.

Быстрота наступления анксиолитической эффективности прегабалина сопоставима с наблюдаемой на терапии бензодиазепинами. Уже в течение 1 -й недели терапии отмечено существенное улучшение показателей НАМ-А, включая показатели психической и соматической тревоги. Пациенты, у которых на момент начала исследования наблюдался высокий уровень тревоги (26 баллов по НАМ-А), отмечали быстрое улучшение, причем более половины из них достигли 30% редукции суммы баллов по шкале НАМ-А уже по результатам 1-й недели лечения.

Эффективность в отношении психических и соматических симптомов тревоги. Лечение прегабалином приводило к существенным и эквивалентным уровням улучшения в отношении как психических, так и соматических симптомов тревоги и в отдельных исследованиях, и с учетом объединения данных шести исследований (см. рисунок). В первую очередь улучшение распространялось на такие параметры шкалы НАМ-А, как «тревожность»/«беспокойство» и «напряженность» со снижением тяжести каждого из симптомов более чем на 50% от исходного значения через 4-6 нед. Как на это указывалось в литературе, бензодиазепины обладают относительно более высокой эффективностью в отношении соматических симптомов ГТР и относительно более низкой в отношении психических симптомов, в то время как препараты с серотонинергической активностью (ТЦА, СИОЗС и СИОЗСиН, буспирон) более активно воздействуют на симптомы психической тревоги.

Динамика симптомов психической и соматической тревоги – объединенные данные шести исследований.

HAM-A: шкала оценки тревожности по Гамильтону; LOCF : перенос вперед данных последнего наблюдения; PGB: прегабалин. Скрининговый визит HAM-A Плацебо (n=484) 11,0 PGB 150 мг/сут (n=210) 11,2 PGB 300–450 мг/сут (n=456) 11,0 PGB 600 мг/сут (n=484) 11,1 PGB 150 мг/сут: p=0,0463 p=0,0614 p=0,0450 p=0,2658 p=0,0533 PGB 300–450 мг/сут: p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 PGB 600 мг/сут: p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Разница в средних величинах по методу наименьших квадратов, основанная на анализе смешанных моделей с многократными измерениями

Несмотря на то что начиная с 1980-х годов отмечается тенденция к снижению диагностического значения соматических и вегетативных симптомов, важно помнить, что соматические симптомы, характерные для ГТР, существенно отягощают общее течение заболевания, и являются значительно более распространенной причиной обращения за медицинской помощью, чем психические симптомы тревоги.

Эффективность в клинически значимых подгруппах пациентов. Эффективность прегабалина при лечении ГТР оценивали у четырех подгрупп пациентов: пожилых, мужчин в сравнении с женщинами, пациентов с выраженной тревогой на момент начала исследования и пациентов с субсиндромными проявлениями депрессивных симптомов.

А. Эффективность у пожилых. Эффективность прегабалина при лечении ГТР была продемонстрирована в ходе крупного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (n=277, средний возраст 72 года). В подтверждение данных эпидемиологических исследований, согласно которым примерно 1 из 5 пациентов, страдающих ГТР, заболевает этим расстройством в возрасте после 50 лет [2], в данном исследовании эта граница составляет 56 лет. Положительная динамика показателей по шкале НАМ-А при лечении прегабалином значимо превосходила результаты применения плацебо, начиная со 2-й недели (-9,8±0,6 против -7,5±0,8; p=0,0052), что сохранялось до окончания исследования - 8 нед (-14,4±0,6 против -11,6±0,8; p=0,0070). Прегабалин хорошо переносился как в средних, так и в максимальных дозах 270±145 мг/сут. Доля пациентов, прекративших участие в испытании по причине возникновения нежелательных явлений, для прегабалина и плацебо была сходной.

B. Эффективность в зависимости от пола. Объединенный анализ результатов шести исследований подтвердил анксиолитическую эффективность прегабалина как для мужчин, так и для женщин. Эффект прегабалина (изменения показателей по шкале НАМ-А - LOCF на 4-й неделе окончания исследования) был сопоставим, хотя и несколько ниже у мужчин (0,36), чем у женщин (0,43). Анализ с помощью пошаговой логистической регрессии объединенной базы данных по лечению ГТР венлафаксином показал, что у мужчин существует значительно меньшая вероятность ответа на лечение на 24-й неделе (коэффициент несогласия = 0,79).

C. Эффективность в зависимости от тяжести симптомов заболевания. Проанализирована эффективность трех групп доз прегабалина у пациентов с ГТР, симптомы которых на этапе отбора были умеренными (сумма баллов по НАМ-А в диапазоне 20-25) и у пациентов с симптомами высокой степени тяжести (HAMA≥ 26 баллов). Прегабалин в дозах 300-600 мг продемонстрировал высокую эффективность как при умеренных, так и при тяжелых проявлениях тревоги. При этом в случае тяжелой тревоги не отмечено эффекта дозозависимости. Парадоксально, что низкая (150 мг) доза прегабалина показала значительный эффект при тяжелых симптомах тревоги по шкале НАМ-А, но не при умеренных.

D. Эффективность при лечении субсиндромалъной депрессии. После того, как из анализа данных шести указанных исследований были исключены пациенты с коморбидной ГТР большой депрессией, выделена группа, в которой сумма баллов по HAM-D не превысила 17 (этот показатель варьировал в пределах 13-15 баллов). На момент окончания исследования (в оценке по LOCF) выявлена редукция субдепрессивных расстройств (сравнительно с плацебо значения составили -3,1±0,2), на лечении прегабалином в дозировке 150 мг/сут показатели составили -4,4±0,4 (p=0,0065), 300–450 мг/сут – -5,5±0,3 (p<0,0001) и 600 мг/сут – -5,1±0,3 (p<0,0001).

E. ГТР и сон. Вопросы эффективности. Инсомния при ГТР проявляется сокращением общего времени сна и качества сна, а также сокращением времени восстанавливающего медленноволнового сна. Из всех включенных в исследование больных у 3996 во время отборочного визита отмечена умеренно выраженная или тяжелая бессонница. При терапии прегабалином расстройства сна значимо редуцировались, что зарегистрировано по шкале НАМ-А на момент окончания исследования (LOCF): улучшение определялось на дозе 150 мг/сут (-1,1±0,1; p=0,0018), на дозе 300–450 мг/сут (-1,3±0,1; p<0,0001) и на дозе 600 мг/сут (-1,3±0,1; p<0,0001) по сравнению с плацебо (-0,8±0,05). Среди пациентов с тяжелой инсомнией доля респондеров по сравнению с плацебо составила 56% против 35% (/К0,001). Нормализация сна (с увеличением доли медленноволнового сна), отмеченная на терапии прегабалином, обеспечивает препарату преимущество как над бензодиазепинами, так и над СИОЗС и СИОЗСиН, однако окончательный вывод может вытекать лишь из результатов более крупных клинических исследований.

F. Переносимость и безопасность. По результатам проведенных рандомизированных двойных слепых исследований выявлено 5 неблагоприятных событий, превышающих 596 граничное значение для нежелательных явлений на плацебо-терапии: головокружение (3196 на терапии прегабалином против 996 на плацебо), сонливость (2996 против 1296), сухость во рту (1596 против 696), амблиопия (896 против 296) и ухудшение координации (796 против 196). Нежелательные явления, как правило, носили слабовыраженный (или умеренный) и преходящий характер.

G. Лабораторные показатели, электрокардиограмма и другие вопросы безопасности. Полученные результаты свидетельствуют о том, лечение прегабалином не связано с какими-либо клинически существенными воздействиями на пульс, артериальное давление, дыхание или изменения электрокардиограммы. Единственные заметные отклонения лабораторных показателей включали изменение числа тромбоцитов у небольшой подгруппы пациентов при приеме как прегабалина (396), так и плацебо (296) и уровня креатининкиназы у небольшой подгруппы пациентов, также как при приеме прегабалина (2%), так и плацебо (1%). Клинически значимое увеличение массы тела (увеличение на 796 с момента отборочного визита) было отмечено у 496 пациентов на прегабалине и у 1,496 пациентов на плацебо.

Н. Безопасность: когнитивные и психомоторные последствия. Как показало двойное слепое перекрестное исследование с участием 24 здоровых добровольцев, прием прегабалина (150 мг/сут) сопровождается минимальными или нулевыми различиями с плацебо по ряду когнитивных и психомоторных показателей. Ухудшения, отмеченные при приеме прегабалина в нескольких тестах (например, критическая частота слияния мельканий, точность слежения при выполнении заданий на компенсаторное слежение), были незначительными, преходящими и существенно менее выраженными, чем при применении альпразолама. Эти данные позволяют предположить, что прегабалин, возможно, обладает благоприятным когнитивно-психомоторным профилем. Однако эти результаты нуждаются в подтверждении с проведением исследований в клинических группах риска (например, у пожилых, водителей и пр.).

I. Привыкание, зависимость. Судя по уже полученным результатам, прегабалин обладает очень низким аддиктогенным потенциалом и не вызывает физической зависимости. Химическая структура и способность прегабалина к связыванию отличаются от химической структуры и способности к связыванию других аддиктогенных веществ. В экспериментальных исследованиях прегабалин не продемонстрировал субъективных или подкрепляющих эффектов, которые обычно ассоциируются с аддиктогенными препаратами. В клинических исследованиях показано, что прегабалин (в сравнении с диазепамом) не обладает свойствами прототипных аддиктогенных препаратов.

Заключение

Прегабалин - новый анксиолитик с принципиально иным по сравнению с бензодиазепинами или антидепрессантами механизмом действия. Препарат продемонстрировал эффективность при лечении эпилепсии, различных форм нейропатических болей, фибромиалгии, а также ГТЕ

Эффективность прегабалина реализуется значительно быстрее (в течение 1 нед), чему тимоаналептиков и по этому параметру сопоставима с действием бензодиазепинов. Данные последних клинических испытаний позволяют предположить, что прегабалин, как и бензодиазепины, быстро снимает симптомы тревоги, но его отчетливое преимущество в этом отношении на необходимом уровне еще предстоит полностью описать на основании рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого испытания, желательно, с бензодиазепином в качестве сравнения.

Эффекты прегабалина при ГТР сопоставимы с клиническим эффектами СИОЗС и СИОЗСиН, и значимо выше, чем на терапии бензодиазепинами. Кроме того, прегабалин снижает соматические симптомы ГТР в значительно большей степени, чем препараты групп СИОЗС и СИОЗСиН. Несмотря на трудности диагностики ГТР, соматические симптомы сильно отягощают течение ГТР в целом, и более широкий спектр анксиолитического действия прегабалина означает важный шаг вперед в области терапии.

Как и ожидалось, лечение прегабалином не сочеталось с двумя основными классами неблагоприятных эффектов, типичных для СИОЗС и СИОЗСиН: сексуальной дисфункцией и нарушениями деятельности желудочно-кишечного тракта. Еще более важно то, что по кратковременной и долгосрочной безопасности прегабалин превосходит бензодиазепины. Терапия прегабалином сравнительно с бензодиазепинами связана со значительно менее выраженным отрицательным воздействием на когнитивные, психомоторные функции и функцию внимания. Неблагоприятное воздействие на ЦНС (например, сонливость и головокружение) хотя и возникают у некоторых пациентов, но носят преходящий характер. В ближайшие несколько лет будет важно эмпирическим путем четко определить преимущества прегабалина над бензодиазепинами в отношении частоты дорожно-транспортных происшествий и атаксии у пожилых с использованием сравнительных эпидемиологических критериев.

Предклинические и клинические испытания позволяют предположить, что прегабалин сравнительно с бензодиазепинами обладает значительно более низким аддиктогенным потенциалом и риском развития синдрома отмены.

С клинической точки зрения, существует ряд ключевых вопросов, на которые еще предстоит ответить. Во-первых, необходимо оценить долгосрочные преимущества прегабалина при проведении длительной поддерживающей терапии. При этом нуждается в сравнении эффективность отдельно взятой длительной монотерапии прегабалином и когнитивно-поведенческой терапии, и их комбинации (в сочетании с прегабалином).

Высказывается предположение, что анксиолитическая активность прегабалина сохраняется при субсиндромальной депрессии, но необходимы дополнительные проспективные исследования (желательно в сравнении с СИОЗС или СИОЗСиН). Необходимо также более полно изучить эффективность прегабалина при терапии сопутствующих тревожных расстройств.

Нуждаются в разработке вопросы создания практических рекомендаций для клиницистов, включающих: оптимальную схему перевода пациентов, получающих лечение бензодиазепинами и тимоаналептиками, на терапию прегабалином; аспекты оптимизации терапии у частичных респондеров (например, титрование доз, комбинированная терапия); определение длительности курса терапии прегабалином.

Дальнейшие клинические исследования позволят определить, окажется ли прегабалин столь же эффективным средством при лечении тревоги, как это продемонстрировали в свое время препараты групп СИОЗС и СИОЗСиН при терапии депрессии.

Реферировал П.В. Морозов