Опубликовано в:
«КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ И ТЕРАПИЯ» »» 2010, 19 (1)

Эффективность и безопасность варениклина (Чампикса) при отказе от курения

Н.В.Смирнова, Н.А.Поярков
Респираторный центр Ярославской областной клинической больницы

Варениклин - это новый препарат для лечения табачной зависимости, который является частичным агонистом α₄ß₂-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов.

Цель. Изучение эффективности, безопасности и переносимости варениклина у курящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Материал и методы. В исследование были включены 65 курящих пациентов, в том числе 43 мужчины и 22 женщины в возрасте от 17 до 73 лет (в среднем 45 лет). В течение предыдущего года пациенты выкуривали минимум 10 сигарет в сутки и более. В среднем стаж курения составил 23 пачек-лет. Лечение варениклином продолжали в течение 12 недель. Общая длительность наблюдения составила 6 месяцев. Стойкую абстиненцию подтверждали на основании анализа уровня СО в выдыхаемом воздухе.

Результаты. Через 12 недель, т.е. в конце курса лечения варениклином, 59 (90%) из 65 пациентов бросили курить. Через 6 месяцев рецидивов курения зафиксировано не было. Существенных различий частоты отказа от курения при приеме варениклина в зависимости от степени никотиновой зависимости не отмечено. Шесть (10%) пациентов полностью не прекратили курить, но снизили число выкуриваемых сигарет с 20 до 1-3 в день. При этом они отмечали отсутствие удовольствия от курения и снижение тяги к курению. Из побочных эффектов наблюдалась легкая или умеренная тошнота, которая полностью проходила через 1-2 недели. Только в 2 (3%) случаях отмечалась сильная тошнота, которая не позволила продолжить прием препарата.

Заключение. Результаты открытого проспективного исследования подтвердили высокую эффективность (90%) и хорошую переносимость варениклина в лечении табачной зависимости.

Ключевые слова. Варениклин, агонист α₄ß₂-никотиновых рецепторов, ХОБЛ, табачная зависимость.

Клин. фармакол. тер., 2010, 19 (1).

Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation

N.Smirnova, N.Poyarkov

Varenicline is a partial alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor agonist for smoking cessation.

Objective. To evaluate the efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD).

Methods. 65 smoking patients with COPD (43 males and 22 females, age 17-73 years) were inculded in the open trial. The average duration of smoking was 23 packs-years. Participants received varenicline for 12 weeks. The follow-up lasted 6 months. The primary end point was carbon monoxide-confirmed continuous abstinence rate.

Results. After 12-week treatment 59 (90%) of 65 patients stopped smoking. At the end of follow-up there were no relapses. Six (10%) patients continued to smoke but were able to reduce the number of cigarettes from 20 to 1-3 per day. The common side effect of treatment was reversible nausea. Only 2 (3%) patients discontinued treatment as a result of nausea.

Conclusion. The open prospective trial confirmed high (90%) efficacy and safety of varenicline for smoking cessation.

Key words. Varenicline, partialalpha4beta2nicotinic acetylcholine receptor agonist, COPD, smoking cessation.

Табакокурение является одной из самых актуальных проблем здравоохранения. От болезней, связанных с потреблением табака, ежегодно в мире погибают более 1 млрд человек. В России курят более 55% мужчин и 50% женщин. Среди подростков доля курящих составляет 70% у юношей и 20% у девушек. Табачный дым, содержащий более 4000 токсических веществ (никотин, канцерогены, угарный газ, соли тяжелых металлов), оказывает повреждающее действие на все органы и ткани, вызывая развитие множества заболеваний. Одним из самых тяжелых и мучительных является хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Последняя характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей, бронхиальной обструкцией и неуклонно прогрессирующим течением. В конечном итоге пациенты погибают от нарастающей дыхательной недостаточности. Первым шагом в лечении ХОБЛ является прекращение курения. К сожалению, большинство больных с ХОБЛ не способны полностью отказаться от курения и нуждаются в медикаментозной поддержке. До последнего времени с этой целью обычно применяли никотинзаместительные средства, хотя их эффективность ограничена. Новым препаратом для лечения табачной зависимости является варениклин - частичный агонист α₄ß₂-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, не содержащий никотин [1]. В 2008 году он был зарегистрирован в России под названием Чампикс. Варениклин вызывает активацию никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, но с меньшей силой, чем никотин. Одновременно препарат блокирует взаимодействие никотина с рецепторами [2,3]. При стимуляции рецепторов варениклином высвобождается на 40-60% меньше дофамина, чем при стимуляции никотином. Эта концентрация подавляет проявления синдрома отмены никотина, но не приводит к развитию зависимости от препарата. При лечении варениклином человек не получает привычного удовольствия от курения за счет меньшего повышения уровня дофамина. В результате снижается тяга к курению.

Варениклин выпускается в таблетках для приема внутрь. Лечение обычно начинают за 1 неделю до предполагаемой даты прекращения курения. В течение первых 3 дней доза препарата составляет 0,5 мг один раз в день, в течение последующих 4 дней - 0,5 мг два раза в день. На второй неделе дозу увеличивают до 1 мг два раза в день. Лечение продолжают в течение 12 недель [4], так как именно в течение первых 10-12 недель наиболее выражены симптомы абстиненции.

Целью исследования было изучение эффективности, безопасности и переносимости варениклина при отказе от курения на основании клинических показателей (устный опрос с заполнением оценочных шкал) и измерения концентрации угарного газа в выдыхаемом воздухе и крови.

Материал и методы

В исследование были включены 65 курящих пациентов, в том числе 43 мужчины и 22 женщины в возрасте от 17 до 73 лет (в среднем 45 лет), которые хотели прекратить курить. В течение предыдущего года пациенты выкуривали минимум 10 сигарет в сутки и более. В среднем стаж курения составил 23 пачек-лет (от 3 до 65). В течение предыдущего месяца пациенты не снижали интенсивность курения (более 10-15 сигарет в сутки). Большинство пациентов (79%) ранее уже пытались бросить курить, однако период воздержания не превышал 10-14 дней.

При первом визите проводили анкетирование, сбор анамнеза, осмотр, спирографию - с выполнением бронхолитического теста, измеряли концентрацию угарного газа в выдыхаемом воздухе и крови. Кроме того, оценивали степень никотиновой зависимости (тест Фагерстрема), их мотивацию к курению и к отказу от курения, определяли стереотип курения. При спирографии измеряли форсированную жизненную емкость легких, объем форсированного выдоха за 1 с, индекс Тиффно, проводили пробу на обратимость бронхиальной обструкции в соответствии с рекомендациями GOLD (2003 г.). После завершения обследования назначали варениклин в сочетании с бронхолитическими средствами с учетом выраженности бронхиальной обструкции. Лечение варениклином начинали с дозы 0,5 мг/сут. При хорошей переносимости через 1-3 дня дозу увеличивали до 0,5 мг два раза в сутки, а через 4-7 дней - до 1 мг два раза в сутки. В целом длительность терапии варениклином составляла 12 недель, а общая длительность наблюдения - 6 месяцев.

При втором визите (в конце курса лечения варениклином) оценивали эффективность и переносимость терапии (опрос, симптомы отмены никотина, нежелательные явления). Проводили компьютерную спирографию, пульсоксиметрию и лабораторные исследования, измеряли концентрацию угарного газа (СО) в выдыхаемом воздухе и крови. Отсутствие СО в выдыхаемом воздухе подтверждало отказ от курения.

При третьем визите (в конце периода наблюдения) оценивали отдаленные результаты терапии, проводили контрольную спирографию и определяли уровень СО в выдыхаемом воздухе и крови.

Результаты

Степень никотиновой зависимости (тест Фагерстрема) была очень слабой (2 балла) у 9 (14%) пациентов, слабой (3-4 балла) у 13 (20%), средней (5 баллов) у 18 (28%), высокой (6-7 баллов) у 19 (29%), очень высокой (8-10 баллов) у 6 (9%). Мотивация к отказу от курения отсутствовала (2-3 балла) у 2 (3%) пациентов, была слабой (4-5 баллов) у 4 (6%), высокой (6-8 баллов) у 48 (74%), очень высокой (9-11 баллов) у 11 (17%). Мотивация к курению в большей степени (11-15 баллов) определялась потребностью в расслаблении, поддержкой при нервном напряжении, желанием курить и привычкой. Концентрация угарного газа в выдыхаемом воздухе составила в среднем 15 ppm (8-42 ррт; в норме 0-4 ppm).

Через 12 недель, т.е. в конце курса лечения варениклином, 59 (90%) из 65 пациентов бросили курить (рис. 1). Через 6 месяцев рецидивов курения зафиксировано не было. Существенных различий частоты отказа от курения при приеме варениклина в зависимости от степени никотиновой зависимости не отмечено. Шесть (10%) пациентов с очень слабой (2 балла) и слабой (3-4 балла) мотивацией к отказу от курения полностью не прекратили курить, но снизили число выкуриваемых сигарет с 20 до 1-3 в день. При этом они отмечали отсутствие удовольствия от курения и снижение тяги к курению.

Рис. 1. Доля пациентов (%), прекративших курить, в различные сроки лечения и наблюдения

В течение первой недели после начала лечения пациенты отмечали симптомы отмены никотина, в том числе раздражительность, пониженное настроение, нарушение концентрации внимания, повышение аппетита (табл. 1). Эти симптомы были умеренно или легко выраженными (оценивали по шкале от 0 [нет] до 4 [резко выражен]). К концу второй недели отказа от курения симптомы полностью исчезли. Из побочных эффектов наблюдалась легкая или умеренная тошнота, которая полностью проходили через 1-2 недели. Только в 2 (3%) случаях отмечалась сильная тошнота, которая не позволила продолжить прием препарата. Увеличение массы тела во время лечения составило в среднем 1,2 кг. После завершения терапии масса тела вернулась к исходным значениям.

Таблица 1. Частота (%) отказа от курения и симптомов отмены никотина в течение первых 4 недель

	1 неделя	2 недели	3 недели	4 недели
Желание курить	38	13	10	10
Утомляемость	16	3	2	0
Раздражительность	23	6	0	0
Нарушение внимания	7	0	0	0
Повышенный аппетит	30	19	6	0

Обсуждение

Эффективность и безопасность варениклина установлены в рандомизированных, плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях. В 2008 году эксперты Cochrane Collaboration [5] обобщили результаты 9 рандомизированных контролируемых исследований в целом у 7267 пациентов. В 7 из них варениклин сравнивали с плацебо, в 3 - с бупропионом, в 1 - с никотин-заместительными средствами. Основным критерием эффективности был полный отказ от курения по крайней мере через 6 месяцев после начала лечения. При лечении варениклином вероятность прекращения курения была в 2,33 раза выше, чем при приеме плацебо (95% доверительный интервал [ДИ] 1,95-2,80). По эффективности варениклин достоверно превосходил бупропион (1,52; 95% ДИ 1,22-1,88) и никотинзаместительные средства (1,31; 95% ДИ 1,01-1,71). Основным нежелательным эффектом варениклина была легкая или умеренная тошнота, которая обычно проходила со временем. В двух исследованиях была подтверждена хорошая переносимость более длительной терапии варениклином (>12 недель). Таким образом, результаты систематизированного обзора литературы и мета-анализа выявленных исследований показали, что варениклин по крайней мере в 2-3 раза повышает вероятность прекращения курения (по сравнению с плацебо) и по эффективности превосходит другие средства, предназначенные для лечения табачной зависимости. В клинической практике при применении варениклина иногда наблюдались психические расстройства, такие как подавленное настроение, возбуждение, изменения поведения и т.п. Пока остается неясным, связаны ли они с самим препаратом или прекращением курения [6].

М. Nides и соавт. [7] провели мета-анализ 2 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнивали варениклин в дозе 1 мг два раза в день (n=696), бупропион SR в дозе 150 мг два раза в день (n=671) и плацебо (n=685). Лечение продолжали в течение 12 недель, после чего пациентов наблюдали еще в течение 40 недель. Хотя бупропион не зарегистрирован в России, до последнего времени его считали самым эффективным средством лечения табачной зависимости. Частота отказа от курения в течение последних 4 недель лечения (недели 9-12) в группе варениклина была достоверно выше (44,0%), чем в группах бупропиона SR (29,7%; p<0,0001) и плацебо (17,7%; p<0,0001). Результаты лечения не зависели от возраста, пола или уровня никотиновой зависимости.

В рандомизированном открытом исследовании были сопоставлены результаты применения варениклина и никотинсодержащих пластырей у 746 пациентов [8]. Длительность лечения варениклином составила 12 недель, никотинзаместительной терапии - 10 недель. Первичным критерием эффективности был отказ от курения в течение последних 4 недель лечения. Кроме того, оценивали результаты терапии через 52 недель, а также тягу к курению, симптомы отмены и удовольствие от курения. Частота стойкого прекращения курения, подтвержденного биохимически (уровень СО в выдыхаемом воздухе <10 ppm), в течение последних 4 недель лечения в группе варениклина была достоверно выше, чем в группе сравнения (55,9% и 43,2%, соответственно; p<0,001). Преимущество варениклина перед никотинзаместительной терапией сохранялось и через 52 недель. К этому сроку доля пациентов, прекративших курить, составила 26,1% и 20,3% в двух группах, соответственно (p=0,056). По сравнению с никотинсодержащими пластырями варениклин уменьшал тягу к курению (p<0,001), симптомы отмены (p<0,001) и удовольствие от курения (p<0,001).

Недавно были опубликованы результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования варениклина у 714 курящих пациентов со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями [9]. Как и в предыдущих исследованиях, длительность лечения составляла 12 недель, а общая длительность наблюдения - 52 недели. Частота стойкого прекращения курения в группе варениклина была достоверно выше, чем в группе плацебо, как в течение последних 4 недель терапии (47,0% и 13,9%, соответственно; отношение шансов 6,11, 95% ДИ 4,18-8,93), так и с 9-й по 52-ю неделю (19,2% и 7,2%; отношение шансов 3,14, 95% ДИ 1,93-5,11). Достоверных различий сердечно-сосудистой смертности, общей смертности, частоты сердечно-сосудистых исходов и серьезных нежелательных явлений между двумя группами не выявили. Таким образом, результаты исследования подтвердили не только эффективность, но и безопасность варениклина у пациентов со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Полученные данные имеют важное практическое значение, учитывая роль табакокурения в развитии болезней не только легких, но и сердечно-сосудистой системы.

Для табачной зависимости, как и любого хронического заболевания, характерно чередование "ремиссий" и "обострений". Соответственно, после прекращения любой медикаментозной терапии, даже самой эффективной, рано или поздно может развиться рецидив, что может быть основанием для поддерживающего лечения. Результаты длительных исследований свидетельствуют о том, что часть пациентов, прекративших курение во время лечения варениклином, в последующем вновь начинают курить. J.Lee и соавт. [10] при мета-анализе 5 рандомизированных контролируемых исследований выявили достоверную связь (p<0,001) между длительностью применения варениклина и частотой прекращения курения. При длительности лечения 24 недели частота стойкой абстиненции была в 2 раза выше, чем при 6-недельном приеме препарата. Полученные данные обосновывают дальнейшее изучение эффективности и безопасности более длительной терапии варениклином.

Результаты нашего исследования у 65 курящих пациентов с ХОБЛ также показали высокую эффективность варениклина в лечении табачной зависимости. Частота прекращения курения, подтвержденного при анализе уровня СО в выдыхаемом воздухе, оказалась даже выше (90%), чем в рандомизированных контролируемых исследованиях. Эффективность препарата не зависела от исходной мотивации пациентов к отказу от курения. В отличие от других авторов, мы не наблюдали случаев рецидива в период наблюдения после завершения приема исследуемого препарата. Частично это, вероятно, объясняется относительно непродолжительным сроком наблюдения (6 месяцев против 1 года в предыдущих исследованиях). Симптомы отмены никотина наблюдались примерно у трети пациентов, однако они во всех случаях исчезли в течение 2-4 недель. Как и в предыдущих исследованиях, основным нежелательным эффектом варениклина оказалась тошнота, однако она была легкой или умеренной и, как правило, проходила при продолжении терапии. Только 2 пациента прекратили лечение из-за этой нежелательной реакции.

Заключение

Результаты открытого проспективного исследования подтвердили высокую эффективность (90%) и безопасность варениклина в лечении табачной зависимости. Достигнутый эффект сохранялся в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Переносимость варениклина была хорошей. Из нежелательных реакций чаще всего встречалась тошнота, однако она только в 3% случаев послужила причиной прекращения лечения.

Список использованной литературы

1. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Гаврисюк Е.В. Варениклин - препарат нового поколения для лечения табачной зависимости. Клин. фармакол. тер., 2009, 18 (3), 66-71.
2. Coe J., Brooks P., Vetelino M. et al. Varenicline: an alpha4beta2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J. Med. Chem., 2005, 48 (10), 34743477.
3. Corelli R., Hudmon K. Pharmacologic interventions for smoking cessation. Crit. Care Nurs. Clin. North Am., 2006, 18 (1), 39-51.
4. Hays J., Ebbert J., Sood A. Efficacy and safety of Varenicline for smoking cessation. Amer. J. Med., 2008, 121 (4A), 32-42.
5. Cahill K., Stead L., Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev., 2008, 16 (3), CD006103.
6. Jimenez-Ruiz C., Berlin I., Hering T. Varenicline: a novel pharmacotherapy for smoking cessation. Drugs, 2009, 69 (10), 1319-1338.
7. Nides M., Glover E., Reus V. et al. Varenicline versus bupropion SR or placebo for smoking cessation: a pooled analysis. Am. J. Health Behav., 2008, 32 (6), 664675.
8. Aubin H.-J., Bobak A., Britton J. et al. Varenicline versus transdermal nicotine patch for smoking cessation: results from a randomised, open-label trial. Thorax, 2008, 1, 1-8.
9. Rigotti N., Pipe A., Benowitz N. et al. Efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in patients with cardiovascular disease: a randomized trial. Circulation, 2010, 121 (2), 221-229.
10. Lee J., Jones P., Bybee K., O'Keefe J. A longer course of varenicline therapy improves smoking cessation rates. Prev. Cardiol., 2008, 11 (4), 210-214.