Неалкогольная жировая болезнь печень, новые возможности терапии.

СЗГМУ им. И.И. Мечникова
Кафедра внутренних болезней и нефрологии
П.В. Селивёрстов, к.м.н. доцент, В.Г. Радченко, д.м.н. профессор

Сведения об авторах: Селиверстов Павел Васильевич, к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней и нефрологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.
Радченко Валерий Григорьевич, д.м.н. профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и нефрологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

В условиях растущей распространенности неалкогольной жировой болезни печени с многогранностью ее проявлений, длительным бессимптомным течением, отсутствием общепринятых стандартов терапии обуславливают поиск новых знаний о патогенезе, эпидемиологии, диагностики, профилактики и лечения, которые так необходимы для врачей различных специальностей.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз, Гепагард Актив.

According to evidence in current events of increasing population of patients with nonalcohol steatohepatosis in multiexpression clinical signs, including prolonged asymptomial period,absence of generally approved standarts for therapy this nosologycal unit are actually inducing researchers in actual new knolege in pathogenesis, epidemiology, diagnosis,prophilactis and treatment and preparing new standarts of medical protocols for medicine doctors with different specialization.

Key words: nonalcoholic fatty liver disease, steatosis, Hepaguard Active.

Введение.
Причины, вызывающие заболевания печени, многочисленны, а вопросы своевременной диагностики, прогноза, лечения и профилактики хронических заболеваний печени являются актуальными в современном здравоохранении, поскольку затрагивают молодое и трудоспособное население земли. Одним из таких заболеваний, с высоким распространением, трудностями диагностики и возможностью прогрессирования процесса, является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) (Ивашкин В.Т., 2010, Day С., 2010). НАЖБП характеризуется накоплением жира в гепатоцитах, не связанным со злоупотреблением алкоголя, и объединяющее такие клинико-морфологические изменения в печени, как: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз и цирроз (Буеверов А.О., 2007, Ивашкин В.Т., 2010, Matteonini C.A., 1999). Так, в общей популяции, распространенность НАЖБП на стадии стеатоза в среднем составляет 20%, на стадии стеатогепатита 3%. В США жировую дистрофию печени имеют более 34% взрослого населения страны, в Японии - 29% взрослых жителей (Browning J.D., 2004, Musso G., 2010). В России, по данным клинико-эпидемиологического исследования 2007 года, распространенность НАЖБП составила 26,1% (Лазебник Л.Б., 2009, Никитин И.Г., 2010, Драпкина О.М., 2010). Жировой гепатоз имеет благоприятное течение, в отличие от неалкогольного стеатогепата, который характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, а также может приводить к развитию цирроза, печеночно-клеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (Harrison, 2003).

Клиническое течение НАЖБП изучено недостаточно. С одной стороны, НАЖБП - фактор риска сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, дислипидемии, ожирения, а с другой - у большинства больных протекает бессимптомно или малосимптомно (Bugianesi E., 2005, Marchesini G., 2001). Биохимические показатели крови, отражающие состояние и функцию печени, могут быть в пределах нормальных значений и единственным показателем, свидетельствующим о возможности развития стеатогепатита, является повышение уровня сывороточных трансаминаз (Мухин Н.А., 2009; Каганов Б.С., 2009). Нередко, выявление заболевания происходит случайно при УЗИ пациентов, которые в момент обращения не предъявляли никаких жалоб, связанных с патолгией печени.

Традиционно считается, что НАЖБП - удел пациентов с повышенной массой тела и индексом массы тела (ИМТ) более 25 кг/м². Действительно, чаще НАЖБП встречается у больных с повышенной массой тела, в 60-95% случаев, стеатоз может наблюдаться и у пациентов с нормальным ИМТ. В одном из исследований было отмечено, что среди пациентов НАЖБП, не страдающих СД, 22% были худыми, 64% - не соответствовали минимальным критериям метаболического синдрома (МС), а у 12% не было выявлено ни одного критерия МС. Другое исследовании показало, что стеатоз печени может развиваться у больных при повышении массы тела не сопровождающимся повышением ИМТ (Chang Y., Ryu S., E. Sung et al., 2006). По мнению авторов, стеатоз формируется при самом процессе увеличения веса, независимо от того, превышает ли он нормальные значения ИМТ. Даже незначительное увеличение массы тела может привести к перераспределению содержания липидов в тканях и нарушению их нормального метаболизма. При изучении особенностей метаболизма холестерина при НАЖБП установлено, что независимо от веса, его синтез повышен, а всасывание в кишечнике снижено, что может быть связано с дисбиозом кишечника, который по нашим данным, в 100% случаев, встречается у больных ХЗП.

Общепринятых стандартов терапии НАЖБП на сегодняшний день не существует, что обуславливает актуальность поиска новых знаний о патогенезе, эпидемиологии, диагностики, лечении и профилактики.

Учитывая все вышеизложенное, нами, на кафедре внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, было проведено исследование, в соответствии со стандартами ICH GCP (IV фаза), по применению биологически активной добавки к пище "Гепагард Актив" у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Биологически активная добавка (БАД) к пище "Гепагард Актив" - современный российский комбинированный препарат с гепатотропным действием (Евразийский патент на состав препарата и его применение №ЕА19268 от 28.02.2014). В его состав входят эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ), L-карнитин и витамин Е. ЭФЛ - нормализуют жировой обмен, метаболизм белков и способствуют восстановлению структуры и функции клеточных мембран гепатоцитов. L-карнитин является липотропным веществом, при недостатке которого замедляется обмен пищевых жиров, а избыток СЖК депонируется в виде жировых включений в клетки печени, что улучшает антитоксическую и белково-синтетическую функции печени. Витамин Е также синергично взаимодействует с ЭФЛ. Он защищает клетки от разрушения, так как является универсальным антиоксидантом.

Цель исследования:
изучение клинической эффективности и безопасности БАД к пище "Гепагард Актив" у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

Материал и методы исследования:
отбор пациентов проводился на базе кафедры внутренних болезней и нефрологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. В исследование были включены 25 пациентов, средний возраст которых составил 45,4±16,2 года. Критерии включения в исследование: возраст 18 лет и старше, наличие верифицированной жировой инфильтрации печени на стадии стеатоза.

БАД "Гепагард Актив" назначали по 1 капсуле 3 раза в день во время еды в течение трех месяцев. Обследование пациентов, до и после курса терапии включало в себя: расспрос (использовался стандартизированный опросник), оценку качества жизни (опросник SF-36), клинический и биохимический анализы крови, ФиброМакс-тест, бактериологическое исследование содержимого толстой кишки (методом ПЦР диагностики), биоимпедансный анализ компонентного состава организма (определение содержания жировой ткани в организме), ультразвуковое исследование органов брюшной полости. Оценка эффективности лечения и безопасности препарата проводилась посредством мониторирования субъективного состояния пациентов в течение периода наблюдения с оценкой данных лабораторных и инструментальных методов исследований.

Результаты исследования и их обсуждение:
одним из наиболее важных результатов явилось благоприятное влияние изучаемого препарата на субъективные клинические проявления заболеваний печени. Основные жалобы, которые предъявляли пациенты до лечения, были на дискомфорт и тяжесть в правом подреберье, тошноту, нарушение стула с преобладанием запоров. После курса терапии отмечается отчетливая положительная динамика по частоте выявления вышеперечисленных жалоб (рис.1).

Рисунок 1. Динамика жалоб пациентов на фоне терапии БАД "Гепагард Актив".

Полученные данные свидетельствуют об эффективности воздействия препарата на субъективные признаки заболеваний печени.

Данные клинического анализов крови (гемоглобин, лейкоциты, эритроциты, тромбоциты, СОЭ) и биохимического анализов крови (общий белок, амилаза, общий билирубин, глюкоза, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ) как до, так и после лечения были в пределах нормальных значений. На фоне проводимой терапии отмечалась отчетливая тенденция к снижению показателей липидограммы. Так, отмечалось статистически значимое снижение уровня общего холестерина (ОХ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (р<0,005), а также наблюдалась тенденция к снижению липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и коэффициента атерогенности (КА), (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика показателей липидограммы у пациентов с НАЖБП на фоне терапии БАД "Гепагард Актив".

На фоне проводимой терапии БАД "Гепагард Актив", по данным ФиброМакс-теста, включающего в себя оценку активности процесса, фиброза, стеатоза, метаболических нарушений, также отмечалась положительная динамика по всем показателям. Считаем необходимым отметить, что для оценки влияния терапии на структуру печени, даже альтернативными биопсии методами, 3-х месячного курса наблюдения недостаточно для констатации результата.

При бактериологическом исследовании кала, методом ПЦР диагностики, после курса терапии у всех пациентов отмечалась тенденция к увеличению количества Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Escherichia coli, что демонстрирует способность БАД "Гепагард Актив" улучшать состояние микробиоценоза кишечника.

После проведенного курса терапии пациенты отмечали снижение изначально повышенной массы тела. На основании результатов полученных в ходе биоимпедансного анализа компонентного состава организма выявлено значимое снижение индекса массы тела (ИМТ), в среднем, на 10,7% и количество жировой ткани в организме пациентов на 20,6%, что свидетельствует о тенденции к нормализации обмена веществ. На этом фоне отмечается рост активной клеточной массы (АКМ) на 8,6%. АКМ - является частью безжировой массы и зависит от возраста, роста, генетических особенностей. Она состоит из мышц, органов, мозга и нервных клеток. При снижении массы тела очень важно чтобы расщеплялся жир, и сохранялась АКМ, так как именно в ней сжигается жир, а потеря АКМ является причиной неэффективности терапии.

На основании данных ультразвукового исследования гепатобилиарной системы отмечалась положительная динамика за счет нормализации размеров печени у пациентов с гепатомегалией и регрессии признаков жировой инфильтрации печени, согласно методике УЗ-критериев жирового гепатоза предложенной С.С. Бацковым в 2005 году, что может являться признаком гепатопротективного эффекта исследуемого препарата (рис.3).

Рисунок 3. Распределение жирового гепатоза по данным УЗИ на фоне терапии БАД "Гепагард Актив"

При оценке качества жизни с помощью опросника SF-36 до лечения у всех пациентов (100%) отмечалось снижение показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья. После проведенного лечения выявлялось достоверное (р<0,05) улучшение показателей характеризующих физический компонент здоровья: повышение уровня физического функционирования (PF), снижение интенсивности болевого синдрома (BP), жизненной активности VT, социальном функционировании SF и психическом здоровье MH за счет изменения которых отмечено повышение уровня ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP), и соответственно повышение уровня общего состояния здоровья (GH) (рис.4).

Показатели качества жизни: PF - физическое функционирование, RF - ролевое физическое функционирование, BP - боль, GH - общее здоровье, VT - жизнеспособность (витальность), SF - социальное функционирование, RE - ролевое эмоциональное функционирование, MH - психическое здоровье.

Рисунок 4. Динамика показателей качества жизни (SF-36) у больных НАЖБП на фоне терапии БАД "Гепагард Актив".

Оценка безопасности проводилась на всем этапе наблюдения и, по результатам лабораторно-инструментальных методов обследования, серьезных нежелательных явлений у пациентов находящихся под наблюдением зарегистрировано не было. Приверженность пациентов к лечению в среднем составила 98% за 90 дней приема.

Заключение:
результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности комбинированной БАД к пище "Гепагард Актив", назначаемой пациентам с патологией гепатобилиарной системы в течение 3-х месяцев по 1 капсуле 3 раза в день во время еды, в качестве монотерапии при НАЖБП на стадии стеатоза. Терапия БАД "Гепагард Актив" способствует положительной динамике симптомов заболевания улучшая состояние гепатобилиарного тракта, нормализации липидного спектра, снижению избыточной массы тела, повышению качества жизни пациентов, тем самым способствуя профилактике прогрессирования заболевания.

Используемая литература:
1. Драпкина О.М, Гацолаева Д.С., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома. Российские медицинские вести №2 2010, С. 72-78. Drapkina O.M., Gacolaeva D.S., Ivashkin V.T. Nealkogolnaya zhirovaya bolezn pecheni kak component metabolicheskogo sindroma. Rossiyskie medicinskie vesti №2 2010, C. 72-78.
2. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos Nutrition and Liver Study. Hepatology 2005; 42:44-52.
3. Bellentani S., Scaglioli F., Marino M., Bedogni G. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis 2010; 28: 155-161.
4. Драпкина О.М., Смирин В.И., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени - современный взгляд на проблему. Лечащий врач. 2010. Т. 5. № 5. С. 57-61.
Drapkina O.M., Smirin V.I., Ivashkin V.T. Nealkogolnaya zhirovaya bolezn pecheni - sovremenniy vzglyad na problem. Lechaschiy vrach. 2010. Т. 5. № 5. С. 57-61.
5. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста / Т.Е. Полунина, И.В. Маев // Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии. - 2009. - № 1. - С. 14-19.
Polunina T.E. Nealkogolnuy steatoz pecheni v praktike internista/ T.E. Polunina, I.V. Maev // Effektivnaya farmakoterapiya v gastroenterologii. - 2009. - № 1. - С. 14-19.
6. Simonen P, Kotronen A, Hallikainen M, Sevastianova K, Makkonen J, Hakkarainen A, Lundbom N, Miettinen TA, Gylling H, YkiJarvinen H. Cholesterol synthesis is increased and absorption decreased in nonalcoholic fatty liver disease independent of obesity. J Hepatol. 2011 Jan; 54(1):153-9.
7. Steinke D.T., Weston T.L., Morris A.D. et al. The epidemiology of liver disease in Tayside database: a populationbased recordlinkage study // J Biomed Inform. 2002. Vol. 35. P. 186-93.
8. FriisLiby I., Aldenborg F., Jerlstad P. et al. High prevalence of metabolic complications in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Scand J Gastroenterol. 2004. Sep. Vol. 39(9). P. 864-869.
9. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и соавт. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т.17, №1. - С. 90.
Pavlov Ch.S., Zolotarevskiy V.B., Ivashkin V.T. I soavt. Struktura hronicheskih zabolevaniy pecheni pod annum biopsii I morfologicheskogo issledovaniya ee tkani // Ros. zhurn. gastroenterol., gepatol., koloproktol. - 2007. - Т.17, №1. - С. 90.
10. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. для практикующих врачей / Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. М.: Литтерра, 2003. - 1046 с.
Racionalnaya farmakoterapiya zabolevaniy organov pischevareniya: Litterra, 2003. - 1046 с.
11. Шульпекова Ю.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека.2007, №6 (141). С. 48-53.
Shulpekova U.O. Nealkogolnaya zhirovaya bolezn pecheni: patogenez, diagnostika, lechenie // Farmateka. 2007, №6 (141). С. 48-53.
12. Petta S., Muratore C., Craxi A. Nonalcoholic fatty liver disease pathogenesis: The present and the future // Dig Liver Dis. 2009, 41 (9): 615-625.