Острая респираторно-вирусная инфекция – сложности диагностики и лечения

Е.В. НОСУЛЯ, д.м.н., профессор,
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва

Одной из важнейших характеристик острой респираторно-вирусной инфекции (ОРВИ) является постоянный рост масштабов распространенности и удельного веса этого заболевания в структуре современной патологии человека. По оценкам экспертов, доля ОРВИ среди инфекционных заболеваний населения РФ достигает 90%, значительно превышая кишечные инфекции и ветряную оспу (2–3%) и другие инфекции.

В 2011 г. наблюдался прирост заболеваемости – на 8,8%, по сравнению с 2010 г. (21 497 заболевших на 100 тыс. чел.), что ниже уровня заболеваемости 2009 г., но выше значений показателя во все остальные годы, начиная с 1992 г. Только в январе–июне 2011 г. заболеваемость острыми инфекциями верхних дыхательных путей множественной, или неуточненной локализации увеличилась, по сравнению с аналогичным периодом прошлого года, на 20,3% и составила 13004,4 на 100 тыс. населения против 10809,5 за январь–июнь 2010 г. ¹

Абсолютное число заболевших острыми инфекциями верхних дыхательных путей в 2011 г. составило 30,7 млн чел., что на 8,8% больше, чем было зарегистрировано в 2010 г. (28,3 млн чел.). В Москве заболеваемость ОРВИ и гриппом в течение эпидсезона 2012–2013 гг. увеличилась по сравнению с предыдущим эпидсезоном на 13,9% и 13,7% соответственно, а экономический ущерб, связанный с этими болезнями, в 2011 г. составил 29,4 млн руб.²

Высокая распространенность ОРВИ во многом связана с многообразием возбудителей – в настоящее время выявлено более 200 вирусов и их серотипов, играющих значимую роль в этиологии острых инфекций респираторного тракта и прежде всего – верхних дыхательных путей. С другой стороны, значительная заболеваемость ОРВИ обусловлена особенностями патогенеза ОРВИ и недостаточной эффективностью лечения.

Патогенез ОРВИ связан с адгезией вируса к эпителию слизистой оболочки начальных отделов респираторного тракта, его проникновением внутрь эпителиальной клетки и быстрым размножением. Отличаясь тропностью к респираторному эпителию, вирусы – возбудители ОРВИ – быстро колонизируют слизистую облочку дыхательных путей, вызывая дегенеративно-деструктивные изменения эпителиоцитов – главной мишени вирусов.

Следует отметить чрезвычайно высокую скорость размножения вируса – сотни и тысячи новых вирионов появляются уже через несколько минут (часов) после его проникновения в клетку. Интесивное выделение и резорбция продуктов метаболизма вируса и распада клеток эпителия сопровождается повышением проницаемости клеточных мембран, выделением протеолитических ферментов, накоплением недоокисленных продуктов углеводного обмена, активацией свободнорадикальных и перикисных реакций. Происходящие в очаге воспаления физико-химические изменения способствуют нарушению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, возникновению отека слизистой оболочки.

Взаимодействие вируса с клетками респираторного эпителия уже на начальных этапах развития заболевания сопровождается активацией факторов локальной защиты, в частности увеличением продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), процессов фагоцитоза (В.И. Покровский и соавт., 2004)

Важную роль в развитии “каскадных” воспалительных реакций и манифестации клинических проявлений ОРВИ играют провоспалительные медиаторы – большая группа биологически активных веществ, которые, которые вызывают/усиливают отечные изменения, гиперсекрецию желез слизистой оболочки верхних дыхательных путей, нарушение мукоцилиарного транспорта. Под влиянием вирусной инфекции происходит увеличение синтеза и экспрессии таких цитокинов, как интерлейкин-1, (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) фактор некроза опухоли-альфа (TNF- α) и др. (Y. Keynan et al., 2008).

Локализация и протяженность патологических изменений, выраженность и характер воспаления при ОРВИ зависит от многих факторов. Существенную роль в реализации воспалительной реакции организма, в частности системных проявлений респираторной инфекции играет IL-8, который участвует в индукции и контроле таких острофазовых процессов, как лихорадка, лейкоцитоз, синтез и секреция С-реактивного протеина, церулоплазмина, хемотаксис гранулоцитов и др.

Так называемые “общие” проявления ОРВИ в типичных случаях характеризуется наличием лихорадки, симптомов интоксикации. Обычно речь идет о таких хорошо известных признаках, как озноб, повышение температуры тела, которая уже в первые часы (сутки) может достигать 38-40оС, общая слабость, адинамия, боль в мышцах, цефалгия, светобоязнь, болевые ощущения в глазных яблоках и др. В зависимости от выраженности системных проявлений ОРВИ, дифференцируют легкую форму острой респираторной инфекции, которая встречается более чем у 60% заболевших, среднетяжелую (примерно у трети пациентов) и тяжелую/очень тяжелую форму (около 5% больных).

Для легкой формы ОРВИ характерно повышение температуры тела до 38,5оС, нерезко выраженная цефалгия, пульс до 90 уд/мин, систолическое артериальное давление – в пределах 115–120 мм.рт.ст., частота дыхания не более 24 в мин.

Среднетяжелая форма ОРВИ сопровождается гипертермией до 40оС, более выраженной тахикардией (пульс – до 120 ударов / мин); систолическое артериальное давление в этих случаях не превышает 110 мм рт. ст., а частота дыхания – выше 24 в мин, умеренными проявлениями интоксикации – цефалгия, мышечные боли, недомогание.

Тяжелая форма отличается быстрым подъемом температуры тела (40оС и выше), выраженной тахикардией (пульс – более 120 уд/мин), снижением систолического артериального давления (менее 90 мм рт.ст.), тахипноэ (более 28 в мин), выраженными проявлениями интоксикации (резкая головная боль, слабость, бред). Очень тяжелое течение ОРВИ характеризуется практически молниеносным возникновением и нарастанием дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности, бурным развитием интоксикации и критического состояния, требующего неотложных (реанимационных) мероприятий и интенсивного лечения.

“Локальные” симптомы ОРВИ определяются доминирующей локализацией патологических изменений слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Вирусы отличаются «мишенью» первичной атаки, выраженностью поражения респираторного эпителия. Например, местом преимущественого размножения вируса гриппа является эпителий трахеобронхиального дерева, а риновируса – ротоглотки. Вирусы гриппа и аденовирусы вызывают более значительную деструкцию эпителия, чем риновирусы (Д. Бартлетт, 2000).

Одним из наиболее частых видов нозологически очерченных состояний в этих случаях является острый фарингит (острый тонзиллофарингит) (рис.1).

Рисунок 1. Острый тонзиллофарингит (гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, миндалин)

В развитых странах боль в горле является одной из наиболее частых причин визита пациента к врачу (J.A. Linder, R.S. Stafford, 2001). Считается, что более 40% случаев острого фарингита имеет вирусную этиологию, а бактерии вызывают только 20–30% тонзиллофарингитов у детей, и 5-15% – у взрослых, что необходимо учитывать при определении лечебной тактики и, в частности, при решении вопроса о назначении антибиотиков.

Хорошо известно, что антибиотикотерапия не оказывает влияния на течение и исход вирусной инфекции. Это подтверждается результатами многочисленных клинических исследований. Например, из 288 больных, которым назначался антибиотик (амоксициллин/клавулановая кислота) через 5 дней после начала заболевания выздоровели 49 человек, получавших антибиотик и 48 – плацебо; симптомы ОРВИ сохранялись на фоне антибиотикотерапии у 91 обследованного и у 76 – из группы плацебо. Ухудшение состояния наблюдалось у 18 больных, получавших плацебо, и у 6 больных, получавших антибиотик. Вместе с тем, побочные явления в виде желудочно-кишечных расстройств наблюдались у 23% больных, лечившихся антибиотиком, и у 5% – получавших плацебо. Таким образом, большинство больных с симптомами ОРВИ не только не выигрывают от назначения антибактериальной терапии, но и подвергаются риску возникновения побочных явлений. И лишь у небольшой части (около 20%) больных применение антибиотиков оправдано в связи с бактериальной природой острой респираторной инфекции (L. Kaiser et al., 1996). Вместе с тем, согласно опросам, до 70% американцев, страдающих от болей в горле, принимают антибиотики (S.T. Shulman.et al., 2012).

Очевидно, что назначение антибиотиков при ОРВИ свидетельствует о недостаточном анализе признаков вирусной природы острого фарингита и отсутствии сбалансированного подхода при определении показаний к антибактериальной терапии респираторных инфекций. В этих условиях растущие масштабы применения антибиотиков при ОРВИ способствуют увеличению распространенности резистентных штаммов микроорганизмов, что в дальнейшем затрудняет выбор антибиотиков при лечении бактериально зависимых заболеваний.

Определенную роль в повышении качества дифференциальной диагностики вирусного и бактериального, в частности стрептококкового, тонзиллофарингита играют, использующиеся в практике клиницистов различных стран, рекомендации научных медицинских сообществ США – инфекционистов (Infectious Diseases Society of America – IDSA), интернистов (ASIM - American College of Physicians-American Society of Internal Medicine), семейных врачей (American Academy of Family Physicians и US Centers for Disease Control and Prevention) и др. Вместе с тем, анализ этих рекомендаций свидетельствует о некоторых различиях в подходах к эмпирической терапии острого тонзиллофарингита и необходимости лабораторного подтверждения наличия b-гемолитического стрептококка группы А (БГСА). В соответствии с рекомендациями IDSA, культуральное исследование неактуально в группах детей и взрослых с минимальным риском стрептококковой инфекции и у взрослых лиц с отрицательными результатами экспресс-теста. При этом, антибиотики показаны только в случаях положительного результата культурального исследования или экспресс-теста. В других рекомендациях (ASIM) отмечается целесообразность назначения антибиотиков взрослым пациентам на основании клинических данных (W.J. McIsaac et al., 2004).

Следует подчеркнуть чрезвычайную схожесть клинической симптоматики острых фарингитов бактериальной и вирусной этиологии, что существенно затрудняет дифференциальную диагностику этих состояний в условиях повседневной практики. В связи с этим, общепринятым диагностическим стандартом является культуральное исследование, которое должно проводиться в случаях подозрения на бактериальную этиологию острого тонзиллофарингита.

К характерным признакам, позволяющим с высокой вероятностью говорить о вирусной природе острого тонзиллофарингита, относится наличие у больного так называемых «респираторных» симптомов – кашля, назальной обструкции, ринореи, дисфонии. Напротив, присутствие у пациента признаков воспаления слизистой оболочки ротоглотки, болезненности передних шейных лимфоузлов, лихорадки, а также отсутствие кашля свидетельствует о стрептококковой этиологии тонзиллофарингита вероятностью 40-60% (R.M. Centor et al., 1981). С этой целью используется и шкала W.J. McIsaac, в которой при определении риска стрептококковой инфекции у больных острым тонзиллофарингитом учитывается, кроме признаков, предложенных R.M. Centor et al., возраст пациента. Зависимость бактериального (стрептококкового) тонзиллофарингита от возраста заключается в более высокой вероятности этого заболевания в возрастной группе 3-14 лет

Таким образом, дифференциальная диагностика тонзиллофарингита при ОРВИ и стрептококкового тонзиллофарингита представляет определенные трудности для практикующего врача. В условиях такой клинической неопределенности, а также из-за опасений развития осложнений в различных странах сохраняется высокий уровень назначений антибиотиков при ОРВИ, в частности при остром тонзиллофарингите. Только в США при этом заболевании получают антибиотики около 70% взрослых и детей (W.J. McIsaac et al., 2004), а экономические потери от неоправданного назначения антибиотиков при остром тонзиллофарингите составляют до 1,2 млрд дол. в год (A.R. Salkind, J.M. Wright, 2007).

Вместе с тем, в патогенезе ОРВИ и ее осложнений важную роль играют процессы, связанные с повреждением слизистой оболочки и трансэпителиальной миграцией бактерий, колонизирущих полость верхних дыхательных путей. Это свидетельствует об этиологическом значении при острых респираторных инфекциях не только вирусов, но и вирусно-бактериальных ассоциаций. Следует отметить значение вирусов в развитии неблагоприятных тенденций в течение не только в течение острых фарингитов, но и обострений хронического тонзиллита (тонзиллофарингита). Вирусная инфекция у таких больных сопровождается ингибированием локальных механизмов гуморального иммунитета и повышает риск осложненного течения воспалительного процесса в глотке, в частности паратонзиллита. В этих случаях следует обращать внимание на характер боли, ее иррадиацию (в ухо), развитие дисфагии. В отличие от острого фарингита при ОРВИ, паратонзиллит сопровождается более выраженными отечно-инфильтративными изменениями в ротоглотке, ограничением подвижности мягкого неба, в связи с чем появляется гнусавость, невнятность речи. Об осложненном течении процесса может свидетельствовать возникающий у таких больных тризм, обусловленный тоническим спазмом жевательной мускулатуры, смещение язычка в сторону здоровой миндалины. Однако в некоторых случаях распознавание осложненного течения тонзиллофарингита может оказаться сложной задачей, в связи с чем такие пациенты должны своевременно консультироваться оториноларингологом для решения вопроса о целесообразности антибактериального лечения, показаниях к выполнению соответствующих парахирургических процедур и/или хирургических вмешательств.

Еще одной распространенной клинической формой ОРВИ является острый ларингит – катаральное воспаление слизистой оболочки гортани.

Рисунок 2. Острый ларингит (гиперемия слизистой оболочки гортани)

Характерными клиническим проявлениями этого заболевания являются дисфония (вплоть до афонии); першение, ссаднение, боль в горле, усиливающиеся при голосовых нагрузках, кашле.

При ларингоскопии у таких больных определяется гиперемия (голосовых складок или слизистой оболочки гортани), выраженная инъекция сосудов (рис.2). Отечные изменения и (или) скопления в гортани вязкой подсыхающей мокроты, корочек могут сопровождаться механической обструкцией дыхательных путей, одышкой. Нарушение дыхания в этих случаях может быть и следствием ларингоспазма, развивающегося при раздражении рефлексогенных зон гортани продуктами воспаления.

Особую опасность при ОРВИ представляет распространение воспалительного процесса на подскладочное пространство и возникновение стеноза гортани. Чаще возникает у детей до 5 лет, хотя может наблюдаться и у лиц старшего возраста. Более высокая частота этого заболевания у маленьких детей обусловлена скоплением в подслизистом слое подголосового пространства рыхлой клетчатки, небольшими размерами просвета гортани. Типичными проявлениями подскладочного ларингита является внезапность появления стеноза (чаще ночью, во время сна), лающий кашель, сохранение нормального звонкого голоса.

В зависимости от выраженности дыхательной недостаточности, обусловленной нарушением проходимости гортани, дифференцируют 4 степени стеноза гортани:

I степень (компенсированный стеноз) - состояние средней тяжести, сознание ясное; пациент беспокоен, инспираторная одышка возникает при физической активности, лающий кашель; дисфония. Кожные покровы обычной окраски. У детей частота сердечных сокращений превышает возрастную норму на 5-10%.

II степень (субкомпенсированный стеноз) - состояние тяжёлое, возбуждение. Характерно стридорозное дыхание, лающий кашель, инспираторная одышка с втяжением податливых мест грудной клетки, дисфония. Кожный покров и видимая слизистая оболочка бледные, цианотичны. ЧСС у детей превышает возрастную норму на 10-15%.

III степень (декомпенсированный стеноз) – очень тяжелое состояние; Возбуждение или заторможенность (спутанность) сознания; выраженная инспираторная одышка с участием вспомогательной мускулатуры, укороченный выдох. Кожа и видимые слизистые оболочки бледные, землистой окраски, акроцианоз, холодный пот; симптомы недостаточности кровообращения: «мраморность» кожного покрова, ЧСС превышает норму более чем на 15%, сердечные тоны глухие.

IV степень (асфиксия) - терминальное состояние, сознание отсутствует, зрачки расширены, судороги; поверхностное дыхание; цианоз кожных покровов; брадикардия, остановка сердечной деятельности.

Другой вероятной причиной развития дыхательной недостаточности при ОРВИ является эпиглоттит – острое воспаление надгортанника. Обычно у таких пациентов возникает дисфагия, резкая боль при глотании, слюнотечение, довольно быстро развивается одышка. При осмотре гортани обнаруживается гиперемия, инфильтрация, ригидность надгортанника. Как правило, отечные изменения распространяются на наружное кольцо гортани - черпало-надгортанные складки, область черпаловидных хрящей и желудочковые складки. Следует учитывать тот факт, что вирусная респираторная инфекция в этих случаях является предрасполагающим фактором – этиологически значимыми возбудителями эпиглоттита у взрослых являются S. рneumoniae, Streptococcus spp., S. aureus, S. рyogtnts, а у детей - H. influenzae.

Необходимо подчеркнуть, что все больные ОРВИ с симптомами нарушения проходимости магистральных дыхательных путей нуждаются в госпитализации и неотложной помощи, особенности которой зависят от характера и степени стеноза гортани. Приоритетной задачей в этих случаях является восстановление проходимости дыхательных путей и адекватной вентиляции легких.

Важным условием профилактики осложненного, тяжелого течения ОРВИ является своевременное лечение легких и среднетяжелых проявлений заболевания. К сожалению, этиотропное лечение ОРВИ в этих случаях практически невозможно, что обусловлено трудностями идентификации возбудителя.

В связи с этим внимание клиницистов привлекают возможности комбинированных лекарственных средств, компоненты которых способны воздействовать на основные симптомы и патогенетические механизмы респираторной вирусной инфекции. Речь идет о лекарственных средствах, обладающих, в частности, противовоспалительным, противовирусным, жаропонижающим действием – т.е. влияющим на интенсивность основного симпомокомплекса ОРВИ.

Как уже отмечалось выше, температура тела является одним из важных показателей, определяющих степень тяжести ОРВИ. В этом плане существенное значение имеет повышение температуры тела выше 38,5°С. На этом фоне происходит усиление продукции провоспалительных цитокинов и усугубление патогенетических сдвигов в организме.

Одним из распространенных компонентов комбинированных средств, применяющихся при ОРВИ, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), механизм действия которых заключается в ингибировании циклооксигеназы, снижении синтеза простагландинов, что в свою очередь обуславливает основные эффекты НПВП – анальгезирующий, жаропонижающий, противовоспалительный. К препаратам этой группы относится парацетамол. Он обладает хорошими жаропонижающими и несколько менее выраженными – обезболивающими и противовоспалительными свойствами. Кроме этого, в отличие от других НПВП парацетамол отличается более высоким профилем безопасности – его применение сопровождается менее выраженным ульцерогенным действием на слизистую оболочку пищеварительного тракта, меньшим риском желудочно-кишечных кровотечений, не вызывает бронхоспазма и др. нежелательных эффектов, свойственных большинству НПВП.

В состав многокомпонентных лекарственных средств, применяемых при ОРВИ, часто включают аскорбиновую кислоту. Во многом это связано с ее участием в регуляции углеводного обмена, процессах синтеза эндогенного интерферона, нормализации окислительно-восстановительных реакций, перекисного окисления липидов, уменьшении проницаемости сосудистой стенки. С этой же целью в отдельных комбинированных препаратах присутствует рутозида тригидрат – он уменьшает проницаемость капилляров, способствует снижению отечности в очаге воспаления, тормозит агрегацию эритроцитов; в состав некоторых комбинированных средств включен кальция глюконата моногидрат – способствует оптимизации метаболических процессов, участвует в регуляции иммунного, в частности противовирусного, ответа. Кроме этого, актуальным для пациентов с ОРВИ является наличие в составе таких препаратов такой составляющей, как римантадина гидрохлорид, противовирусный эффект которого заключается в блокировании ионных каналов (М₂) вируса. Это, в свою очередь, сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид и ингибированием стадии репликации вирусов. Препарат относится к блокаторам М₂-каналов, активен в отношении вируса гриппа типа А. С терапевтической целью его рекомендуется использовать в первые 2-3 суток после возникновения первых симптомов респираторной инфекции (R. B.Belshe et al., 1989). Применение при ОРВИ блокаторов Н₁-рецепторов (лоратадин) позволяет минимизировать гистамин зависимые воспалительные реакции - предупреждает развитие отека тканей, связанного с высвобождением гистамина.

Перечисленные свойства в известной степени присущи препарату АнвиМакс (фармакологическая группа ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства), в состав которого входят парацетамол (360 мг), аскорбиновая кислота (300 мг), кальция глюконата моногидрат (100 мг), римантадина гидрохлорид (50 мг), рутозида тригидрат (20 мг), лоратадин (3 мг). По данным инструкции к препарату, АнвиМаксу присущи противовирусный, интерфероногенный, жаропонижающий, обезболивающий, антигистаминный и ангиопротекторный эффекты, в связи с чем, его назначение рекомендуется при лечении ОРВИ и гриппа.

Наряду с этим следует отметить, что важная роль в развитии каскадных воспалительных реакций и манифестации клинических проявлений ОРВИ принадлежит повреждению слизистой оболочки и трансэпителиальной миграции бактерий, колонизирущих полость носа, глотки. Это свидетельствует об этиологическом значении при острых респираторных инфекциях не только вирусов, но и вирусно-бактериальных ассоциаций. Следует отметить значение вирусов в развитии неблагоприятных тенденций в течение не только в течение острых фарингитов, но и обострений хронического тонзиллита (тонзиллофарингита). Вирусная инфекция у таких больных сопровождается ингибированием локальных механизмов гуморального иммунитета и повышает риск осложненного течения воспалительного процесса в глотке, в частности паратонзиллита. В этих случаях следует обращать внимание на характер боли, ее иррадиацию (в ухо), развитие дисфагии. В отличие от острого фарингита при ОРВИ, паратонзиллит сопровождается более выраженными отечно-инфильтративными изменениями в ротоглотке, ограничением подвижности мягкого неба, в связи с чем появляется гнусавость, невнятность речи. Об осложненном течении процесса может свидетельствовать возникающий у таких больных тризм, обусловленный тоническим спазмом жевательной мускулатуры, смещение язычка в сторону здоровой миндалины.

Однако в некоторых случаях распознавание осложненного течения тонзиллофарингита может оказаться сложной задачей, в связи с чем такие пациенты должны своевременно консультироваться оториноларингологом для решения вопроса о целесообразности антибактериального лечения, показаниях к выполнению соответствующих парахирургических процедур и/или хирургических вмешательств.

   ¹ Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь–июнь 2011 г.
   ² Ежегодный экономический ущерб от гриппа в Москве достигает $1 млрд.- http. // www. Interfax /russia/news.

Литература

1. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология.- М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -816 с.
2. Keynan Y., Card C.M., Mc Laren P.J. Dawood M.R., Kasper K., Fowke K.R. The role of regulatory T cells in chronic and acute viral infections // Clin. Infect. Dis. - 2008. - Vol. 46, №7. - Р. 1046-1052.
3. Linder J.A., Stafford R.S. Antibiotic treatment of adults with sore throat by community primary care physicians // JAMA.- 2001.- 286.- Р. 1181-1186.
4. Shulman S.T., Bisno A.L., Clegg H.W., Gerber M.A., Kaplan E.L., Lee G., Martin J.M., Van Beneden C. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. – 2012.- 9.
5. McIsaac W.J., Kellner J.D., Aufricht P., Vanjaka A., Low D.E. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults // JAMA. -2004.- 7.-291(13).-1587-1595.
6. Centor R.M., Witherspoon J.M., Dalton H.P. et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room // Med. Decis. Making. - 1981. - 1. - 239-46.
7. Salkind A.R., Wright J.M. Economic Burden of Adult Pharyngitis: The Payer's Perspective. Value Health, 2007.
8. Belshe R. B., Burk B., Newman F. et al. Resistance of influenza A virus to amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance // J. Infect. Dis. -1989.- 159.- 430–435.
9. Бартлетт Д. Инфекции дыхательных путей. СПб.: «Бином» - «Невский диалект».-2000.- 192 С.
10. Kaiser L., Lew D., Hirschel B., et al. Effect of antibiotic treatment in the subset of common-cold patients who have bacteria in nasopharingeal secretion // Lancet.- 1996.-№347.- Р. 1507-1510.