Опубликовано в журнале:
«педиатрия» 2009, № 4, С. 42-47

Влияние Оциллокоцинума на интерферонообразование у часто болеющих детей

Е.П.Селькова¹, А.Л.Волчецкий¹, А.С.Лапицкая¹, Е.Ю.Радциг², Н.В.Ермилова^2
1ФГУН МНИИ эпидемиологии и микробилогии им. Г.Н.Габричевского Роспотребнадзора;
²Кафедра оториноларингологии педиатрического факультета РГМУ;

Особенностью острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) является высокая заболеваемость населения в любое время года. В период с октября по февраль-март эти инфекции приобретают массовый характер. Чаще всего ОРВИ болеют дети, особенно раннего возраста, которые, по данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно переносят по нескольку эпизодов этих инфекционных заболеваний [1]. У детей первых 3 лет жизни грипп особенно часто осложняется развитием бактериальных инфекций, таких как пневмонии, острый средний отит. Дети также служат основным источником распространения респираторных инфекций в обществе.

Ежегодно только в Москве регистрируется от 2,5 до 3 млн больных гриппом и ОРВИ. В течение последних лет эпидемические процессы этих инфекций в столице и в целом по России сходны. Однако уровни заболеваемости ОРВИ в Москве в 1,5-1,8 раза превышают российские показатели, что объясняется особенностями одного из самых крупных мегаполисов (высокая плотность населения, разветвленная транспортная сеть, интенсивные миграционные процессы и т.д.), оказывающих отрицательное воздействие на иммунные механизмы организма.

Многолетний анализ заболеваемости ОРВИ среди детей показал, что чаще всего в группе высокого риска по заболеваемости находятся дети живущие в крупных мегаполисах, что обусловлено определенными факторами. Во-первых, большинство детей посещают организованные коллективы - детские сады и школы, а также разнообразные развивающие курсы и спортивные секции. В связи с тем, что респираторные вирусы, особенно вирусы гриппа, обладают высокой вирулентностью и способны передаваться воздушно-капельным путем (при кашле, чихании и разговоре), в коллективах эти инфекционные возбудители распространяются очень быстро. Во-вторых, в современных условиях организм человека, особенно детский, подвергается воздействию множества неблагоприятных факторов внешней среды, что приводит к снижению защитных функций организма и возникновению вторичных иммунодефицитных состояний. Поэтому немаловажную роль в высокой заболеваемости ОРВИ детей больших городов играет снижение их иммунитета [2].

Человеческий организм обладает уникальной и мощной системой защиты от неблагоприятного воздействия внешней среды и инфекционных агентов различной этиологии (бактерии, вирусы, простейшие и т.д.). Системой данной ему природой (естественная) и сложившейся в течение длительного времени под влиянием различных факторов (приобретенная).

Вторичный иммунодефицит, возникающий при респираторных заболеваниях, чаще всего сопровождается нарушением синтеза интерферонов (ИФН), являющихся важным звеном в обеспечении устойчивости организма к вирусам. На внедрение инфекционного агента система ИФН реагирует значительно быстрее, чем другие звенья иммунитета. Для полной активации интерфероновой защиты требуется всего несколько часов. Как правило, любая острая инфекция прежде всего характеризуется значительным повышением уровня циркулирующего ИФН, затем происходит активация внутриклеточных антимикробных механизмов и иммунологических реакций. ИФН являются природной защитой клеток от микроорганизмов.

Во многих работах показано, что ИФН индуцируют развитие полноценного иммунного ответа, участвуя в регуляции активности естественных киллеров, фагоцитоза, цитотоксичности, экспрессии на поверхности клеток молекул главного комплекса гистосовместимости и т.д. ИФН выполняют одну из ключевых ролей при распознавании антигенов и выработке антител [3-5].

Таким образом, активируя иммунную систему, ИФН являются важными элементами защиты организма человека от широкого круга микроорганизмов. Они осуществляют не только первую «линию обороны» (когда иммунная система еще не успевает отреагировать), но и участвуют в дальнейших иммунных процессах, направленных на уничтожение чужеродных агентов.

Немаловажная роль в системе противоинфекционной защиты принадлежит слизистой оболочке ротовой полости, в первую очередь подвергающейся вирусной атаке. При попадании вирусов в носоглотку включается целый комплекс иммунных реакций, необходимых в общей системе защиты внутренних органов и тканей, и собственный местный иммунитет. Специфический гуморальный иммунитет ротовой полости является одним из важнейших компонентов местного иммунитета и представлен иммуноглобулинами. Наиболее важную роль среди них играет секреторный иммуноглобулин А (SIgA). Его выделение способствует связыванию вирусов гриппа и их выходу из организма в активной форме, таким образом ограничивая циркуляцию вируса среди людей. Секреторные антитела избирательно адсорбируются на поверхности клеток мерцательного эпителия, эффективно защищая их от респираторных вирусов, и предупреждают или смягчают тяжесть заболевания во входных воротах гриппозной инфекции.

Несмотря на длительные и серьезные исследования по проблеме гриппа и ОРВИ, профилактика и лечение этих инфекций по-прежнему остается крайне сложной задачей. Успешно применяемая иммунизация населения против гриппа не может полностью решить проблему предупреждения инфекционных болезней, вызываемых респираторными вирусами.

Специфические и неспецифические средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ весьма обширны и представлены препаратами из химических и природных соединений с различными механизмами воздействия на возбудителя или направленными на усиление защитных функций организма. В последние годы популярными среди препаратов этой группы становятся натуропатические средства, обладающие положительными свойствами, особенно важными для лечения и профилактики ОРВИ у детей. Среди натуропатических препаратов особое место занимают гомеопатические, не имеющие побочных эффектов и не вызывающие привыкания. Они могут без ограничения применяться во всех возрастных группах в течение эпидемического периода [6, 7].

Эффективность Оциллококцинума в лечении гриппа известна на протяжении более 70 лет, что показали исследования, проведенные в разных странах на большом числе пациентов. Оценка эффективности проводилась авторами по определенным критериям. Препарат признавался эффективным, если число пациентов из принимавшей его группы, у которых исчезли все гриппоподобные симптомы в течение 2 первых суток, превышало число выздоровевших пациентов из группы, принимавшей плацебо, и/или если период полного выздоровления был менее продолжительным при использовании препарата, чем при приеме плацебо. У всех пациентов, участвовавших в эксперименте и принимавших Оциллококцинум, были проанализированы побочные эффекты, а также точность, с которой пациенты следовали необходимым предписаниям.

Эффективность лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний была продемонстрирована:

• в многоцентровом рандомизированном исследовании во Франции [8] при участии 300 пациентов по 150 человек в опытной группе, получавшей Оциллококцинум, и контрольной группе, не принимавшей этот препарат;
• в слепом плацебо-контролируемом исследовании в Германии [9] в период с ноября 1990 до весны 1991 г. у 188 пациентов, получавших Оциллококцинум, и 184 человек, получавших плацебо. Через 2 сут после начала лечения значительное улучшение состояния здоровья отмечали 43,7% лиц, принимавших Оциллококцинум, и 33,5% из группы плацебо. К этому сроку в группе, принимавшей плацебо, у 5,4% человек отмечено ухудшение состояния здоровья, что потребовало дополнительных лечебных мероприятий;
• во Франции в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 149 врачей общей практики, большинство которых не являлись гомеопатами. Исследование проводилось с участием 478 пациентов в возрасте 12 лет и старше в период эпидемии гриппа, вызванного вирусом гриппа А. Критериями выздоровления являлись снижение ректальной температуры ниже 37,5°С и окончательное исчезновение 5 признаков, входящих в определение гриппозного синдрома. Допускалась персистенция кашля, насморка и слабости. Эффективность препарата оценивалась по основным критериям (уровень выздоровления через 48 ч, изменение этого уровня с течением времени и длительность заболевания) и вторичным (применение сопутствующих препаратов, наличие нежелательных явлений).

Таким образом, клинические испытания в этих исследованиях подтвердили положительные результаты включения в схемы лечения гриппа и ОРВИ с помощью Оциллококцинума, применение которого способствует более быстрому исчезновению симптомов и сокращает продолжительность заболевания.

Полученные данные позволяют сделать следующий вывод. Несмотря на то, что клинические испытания гомеопатических препаратов достаточно сложны, исследования зарубежных коллег, проведенные на высоком организационном уровне с соблюдением всех требований доказательной медицины, представляют надежные результаты.

Положительное влияние Оциллококцинума в профилактике и лечении гриппа было продемонстрировано и эпидемиологическими опытами отечественных исследователей [10-12].

Целью нашего контролируемого сравнительного эпидемиологического исследования являлось изучение эффективности в профилактике гриппа и ОРВИ и влияния гомеопатического препарата Оциллококцинум на систему защиты организма у часто болеющих детей, а также проведение скрининга респираторных вирусов, циркулирующих среди детей дошкольного возраста в биологических жидкостях (слюна, сыворотка крови).

Препарат Оциллококцинум зарегистрирован и имеет разрешение на применение для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ (регистрационный номер П №014236/01-2002). Оциллококцинум представляет собой белые гранулы почти сферической формы, сладкого вкуса, легко растворимые в воде. Препарат готовится из экстракта печени и сердца барбарийской утки (Anas Barbariae) 200K (200-сотенное), вспомогательных веществ (сахароза, лактоза). Применяется более 70 лет для лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний.

Материалы и методы
В исследовании приняли участие 100 детей, имеющих ежегодно по нескольку эпизодов заболеваний ОРВИ, из 2 детских дошкольных учреждений Москвы. было сформировано 2 группы: опытная группа (ОГ) - 50 детей и контрольная группа (КГ) - 50 детей. В ОГ дети получали Оциллококцинум по 1 дозе в неделю (1,8, 15 и 23-й день); в КГ в качестве профилактического средства детям давали поливитамины в возрастной дозировке. Выбыл из исследования 1 ребенок из ОГ из-за перевода в другое дошкольное учреждение.

В соответствии с дизайном в исследование включались дети без вакцинации против гриппа в течение последних 12 мес, а также при наличии в анамнезе нескольких эпизодов заболеваний ОРВИ и гриппа и не получающие специфических (противовирусных) средств защиты.

Критериям исключения из исследования - индивидуальная непереносимость препаратов и любое заболевание в острой форме, в том числе ОРВИ и грипп.

В случае появления первых симптомов заболевания ОРВИ и гриппа или при контакте с заболевшими детям, включенным в исследование, в листе наблюдений ставилась дата контакта или начала заболевания.

Верификация диагноза у заболевших проводилась:

• при субъективных и объективных факторах, характерных для респираторной вирусной инфекции (головная боль, изменение поведения: вялость/возбудимость, повышенная температура тела, конъюнктивит, заложенность носа и/или насморк, гиперемия зева, кашель, увеличение лимфоузлов);
• на основании результатов серологического исследования методом иммунноферментного амнеза (ИФА) - определение специфических антител классов А, M и G к респираторным вирусам, циркулирующим в ОГ и КГ (в сыворотке крови и слюне).

Изучение профилактической эффективности препарата Оциллококцинум проводилось следующими методами

• методом наблюдений;
• у 30 человек ОГ и 30 КГ в крови определялись специфические антитела классов А (M и G) к респираторным вирусам гриппа А (H3N2) и А (H1N1), парагриппа 2-го типа, аденовирусов (до начала и после окончания приема препаратов);
• у 30 человек ОГ и 30 КГ в слюне определялись специфические антитела классов А (M и G) к респираторным вирусам гриппа А (H3N2) и А (H1N1), парагриппа 2-го типа, аденовирусов (до начала и после окончания приема препаратов);

[Определение антител к вирусам в сыворотке крови и слюне проводилось по результатам мониторинга за их циркуляцией среди населения Москвы в изучаемый период (поданным вирусологической лаборатории ФГУЗ Роспотребнадзора в г. Москве).]

• изучение интерферонового статуса у 30 человек ОГ и 30 КГ в динамике (до начала и по окончании приема препаратов).

Схема эпидемиологического наблюдения за испытуемыми, получающими Оциллококцинум, представлена на рис. 1.

За группами детей, участвующими в эпидемиологическом исследовании, было установлено медицинское наблюдение. Информация о состоянии здоровья пациентов, находящихся в ОГ и КГ, ежедневно собиралась ответственным врачом в течение всего времени приема препаратов и в течение недели после окончания профилактического курса. Данные регистрировались в картах наблюдения для детей ОГ и листе наблюдения для детей КГ. Средний возраст детей в изучаемых группах представлен в табл. 1.

Таблица 1. Средний возраст по группам
	Среднее	Стандартное отклонение от среднего	ДИ
Оциллококцинум	4,88	1,10	0,30
Контрольная группа	4,14	0,94	0,26
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5. ДИ - доверительный интервал.

Как видно, все включенные в исследование дети сопоставимы по возрасту.

Результаты эпидемиологического исследования и обсуждение
В ходе контролируемого сравнительного эпидемиологического исследования профилактической эффективности препарата Оциллококцинум у ослабленных и часто болеющих детей 3-6 лет в дошкольных учреждениях в сравнении с группой детей, не получающих средств профилактики ОРВИ (ГК), были получены следующие результаты.

Изменение клинических симптомов
В ОГ в течение 4 нед на фоне приема препарата Оциллококцинум имели признаки заболевания ОРВИ 44% детей. Субфебрильная температура у пациентов этой группы регистрировалась в течение 1,5 дня. Продолжительность заболевания составила 4,5 дня и закончилась полным выздоровлением без осложнений. За аналогичный период прошлого года (2008 г.) в этой же группе детей признаки ОРВИ имели 68%, т.е. в 1,5 раза больше детей.

В КГ в течение 30 дней дети получали поливитамины. Признаки ОРВИ имели 51% пациентов, участвующих в наблюдении. Субфебрильная температура наблюдалась в течение 2,5 дня. Продолжительность заболевания составила 7,5 дня, закончилась полным выздоровлением без осложнений. В данной группе за аналогичный период прошлого года болели ОРВИ 20% детей.

Полученные данные свидетельствуют о том, что среди детей ОГ, принимавших Оциллококцинум и участвующих в исследовании, отмечено снижение общей заболеваемости инфекциями, вызванными респираторными вирусами, в сравнении с аналогичным периодом предыдущего года.

Заболеваемость ОРВИ детей ОГ и КГ в 2008 и 2009 гг. представлены в табл. 2.

Таблица 2. Заболеваемость ОРВИ детей ОГ и КГ в 2008 и 2009 гг. в сравнении
Группы	2009 г., %	Соотношение	2008 г., %
Оциллококцинум	44	1,6	68
Контрольная группа	51	0,4	20

Как видно из представленных данных, соотношение заболевших ОРВИ в КГ в 2008 г. и в наблюдаемый период (2009 г.) составляет 0,4 и указывает на интенсивный характер эпидемического процесса среди этих пациентов.

Длительность заболевания и тяжесть течения ОРВИ у детей представлена в табл. 3.

Таблица 3. Заболеваемость в ОГ и КГ в период наблюдения (с 29.03.2009 по 8.05.2009 г.)
Группа наблюдения	Количество лиц, абс.	Число заболевших,%	Среднее количество дней на 1 больного
Опытная группа	49	44	4,5
Контрольная группа	50	51	7,5

Полученные данные свидетельствуют о том, что среди детей, получавших Оциллококцинум в 2009 г., в период наблюдения число заболевших было значительно меньше (44%) в сравнении с аналогичным периодом предыдущего 2008 г. (68%). У пациентов ОГ средняя продолжительность болезни была меньше (4,5) в сравнении с ГК (7,5). Клинические симптомы у детей ОГ, заболевших ОРВИ, протекали в легкой форме и быстро купировались без применения дополнительных медикаментозных препаратов. У пациентов КГ заболевания протекали с ярко выраженными симптомами респираторной инфекции. В нескольких случаях была назначена антибактериальная терапия.

Влияние на местный иммунитет ротоглотки
Фактором первичного ответа иммунной системы организма является SIgA, играющий важную роль в защите организма от респираторных вирусов в системе местного иммунитета ротоглотки. Он связывает микробные агенты непосредственно в месте их внедрения - на слизистых полости рта, дыхательных путей и пищеварительного тракта и не дает им проникнуть во внутренние органы (легкие, сердце, печень).

С целью изучения влияния Оциллокоцинума на синтез SIgA, образование специфических антител классов А и соответственно влияния их на защитные функции организма в месте внедрения вирусов у всех детей проводилось изучение материала (слюна) методом ИФА. Результаты исследования представлены в табл. 4 и 5.

Таблица 4. Показатели концентрации SIgA в слюне у детей ОГ
	Среднее	Стандартное отклонение	ДИ
До	178,81	115,9	40,16
После	189,04	119,34	41,35

Таблица 5. Показатели концентрации SIgA в слюне у детей КГ
	Среднее	Стандартное отклонение	ДИ
До	108,24	98,61	42,18
После	91,16	107,43	45,95

Полученные данные убедительно свидетельствуют о стимулирующем влиянии Оциллококцинума на выработку SIgA, а также о положительном влиянии на местный иммунитет и более раннем начале элиминации вируса в организме.

Влияние на интерферонообразование Ведущую роль в защите организма от вирусов играют ИФН 1-го (α/β-ИФН) и 2-го (γ-ИФН) типа. В исследовании изучалось влияние препарата Оциллококцинум на важное звено иммунной системы - интерферонообразование. Результаты исследования интерферонового статуса представлены в табл. 6.

Таблица 6. Результаты анализа интерферонового статуса
Группы	α-ИФН
	сывороточный		спонтанный		индуцированный
	до	после	до	после	до	после
ог	0,58	0,64	0,34	0	673,52	682,24
кг	3,13	0	0	0	367,78	376,56
Группы	γ-ИФН
	сывороточный		спонтанный		индуцированный
	до	после	до	после	до	после
ог	4,26	1,48	16,26	14,97	227,38	591,3
кг	2,62	4,63	10,26	10,11	220,98	231,19

Анализ полученных данных подтверждает положительное влияние на интерфероновый статус в ОГ детей, получавших Оциллококцинум. Под влиянием препарата у детей увеличивается выработка индуцированного α-ИФН.

Особого внимания заслуживает положительное влияние Оциллококцинума на выработку γ-ИФН, особенно его индуцированной фракции. По мнению ряда ученых, именно γ-ИФН обладает способностью оказывать противовирусный эффект. Воздействие γ-ИФН вызывает значительные изменения поверхности клеточной мембраны, что приводит к нарушению прикрепления и проникновения вируса в клетку [13]. Другим не менее важным свойством γ-ИФН является его способность усиливать в клетке процессы, вызывающие разрушение иРНК и рРНК, нарушая внутриклеточный синтез вирусов. Таким образом, применение Оциллококцинума, усиливающего индукцию α-ИФН и в большей степени γ-ИФН, помогает реализовать эффект ранней защиты организма от вирусной инфекции.

Изучение циркулирующих респираторных вирусов среди изучаемой популяции
С целью определения циркулирующих вирусов среди детей, включенных в исследование, и выявления возбудителей ОРВИ среди этой популяции проведена расшифровка вирусов методом определения антител возбудителей в ИФА. Результаты изучения представлены в табл. 7.

Таблица 7. Результаты выявления антител к возбудителям ОРВИ среди детей ОГ и КГ (%)
Возбудители ОРВИ	ОГ	КГ
Вирус гриппа А	24	26
Аденовирус	35	20
Парагрипп 2-го типа	20	20
Не выделено	43	32

Как видно из полученных данных, практически в ОГ и КГ среди детей циркулировали все вирусы, регистрируемые в изучаемый период среди заболевших ОРВИ в Москве (по данным вирусологической лаборатории Роспотребнадзора в г. Москве). Вместе с тем, как представлено на рис. 2, среди пациентов КГ преобладало выделение антител одновременно к нескольким респираторным вирусам (в 56% микстинфекция), в то время как в ОГ большинство (52%) испытуемых лиц, получавших Оциллококцинум для профилактики ОРВИ, переносили моноинфекцию, вызванную одним из респираторных вирусов.

Эффективность препарата Оциллококцинум в отношении большой группы респираторных вирусов подтверждается полученными данными и свидетельствует о его высокой профилактической активности. Данное положение обосновывается также тем, что в группе детей, получающих Оциллококцинум, в предыдущий период наблюдения в 2008 г. регистрировалась самая высокая заболеваемость.

Выводы

1. Установлена высокая профилактическая эффективность препарата Оциллококцинум:
• Профилактический 3-недельный курс приема препарата, проведенный в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ, способствовал снижению риска заболевания острыми респираторными инфекциями среди детей организованных коллективов в 1,76 раза. Профилактическая эффективность препарата (коэффициент эффективности - 1,6) была выше по сравнению с ГК (0,4).
• Положительный эффект Оциллококцинума наблюдался и в период приема, и после окончания курса приема препарата.
• Индекс эффективности в отношении вирусов, вызывающих острые респираторные инфекции, составил 5,5 при соответствующем коэффициенте защищенности - 87,2%.
• Длительность течения ОРВИ в группе детей, получающих Оциллококцинум по сравнению с КГ в 2 раза ниже.
• При приеме препарата не было зарегистрировано побочных реакций и осложнений.
2. Препарат Оциллококцинум целесообразно использовать для профилактики респираторных инфекций среди детей, часто болеющих и относящихся к группам риска.
3. Удобная схема приема препарата позволяет применять его в детских садах для массовой профилактики в период сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными инфекции.

Литература

1. Материалы ВОЗ - 2005 г. (World Health Organization).
2. Учайкин В.Ф. Диагностика, лечение и профилактика гриппа и ОРВИ у детей. Пособие для врачей. М., 2006.
3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и патологии.М., 1995.
4. Ершов Ф.И., Новохатский А.С. Интерферон и его индукторы. М., 1980.
5. Афанасьев С.С., Алешкин В А., Онищенко Г.Г. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона влечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных.М., 2005.
6. Kazanova P, Gherar PР.Proposta omeopatica 3,Anno IV, Ottobre 1998. 7. Dorr RT. Interferon - In malignant and viral diseas: a review . Drugs