Опубликовано в журнале:
«ГОЛОВА И ШЕЯ» 2, 2013

Реабилитация больных с ксеростомией в онкологической практике. Обзор литературы

А. П. Поляков, И.В. Решетов
Кафедра онкологии ФГОУ ИПК ФМБА России

В настоящее время во всем мире отмечается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями головы и шеи, что обусловлено множеством факторов. В связи с развитием современных методов противоопухолевой терапии значительно улучшаются результаты лечения и выживаемость пациентов. Важно в настоящее время не только излечить пациента от злокачественной опухоли, но и избежать его инвалидизации. Успехами развития реконструктивной хирургии, в том числе с широким использованием метода микрохирургической аутотрансплантации тканей, обусловлено улучшение реабилитации пациентов, как функциональной, так и социальной. В связи с этим актуальной становится более полноценная функциональная и физиологическая реабилитация пациентов. Это в свою очередь повышает интерес клиницистов к лечению той патологии, которой ранее внимание уделялось не значительно. К такой патологии относится ксеростомия. Проведение лучевой и химиотерапии, выполнение радикального хирургического лечения с удалением околоушных, подчелюстных, подъязычных слюнных желез приводит к гипосиалии и асиалии. Это значительно ухудшает качество жизни больных и запускает ряд патологических процессов. Лечение ксеростомии и гипосаливации по-прежнему часто остается паллиативным, в особенности у пациентов, у которых ксеростомия и гипосаливация вызваны лучевой терапией злокачественных заболеваний области головы, шеи и челюстей. Терапия у данной категории больных заместительная, при ней используются препараты заменители слюны. Судя по результатам анализа клинических исследований, слюнозаменители существенно ослабляют симптомы ксеростомии и гипосаливации у пациентов после лучевой терапии и удаления слюнных желез. Эти данные указывают на необходимость дальнейшего широкомасштабного анализа активности слюнозаменителей.

Ключевые слова: ксеростомия, реабилитация, опухоли головы и шеи.

REHABILITATION OF PATIENTS WITH XEROSTOMIA IN ONCOLOGICAL PRACTICE. LITERATURE REVIEW

А. P. Polyakov, I.V. Reshetov
FSEII AT FMBA of RF, oncology department

Currently head and neck malignancies incidence raises all over the world, and this growth is determined by numerous factors. However, the development of modern methods of antitumor therapy enabled the improvement of the treatment results and survival rates .The extremely important aim of treatment is not onlypatients complete recovery but also the escape of invalidation. Successful development of reconstructive surgery including microsurgical tissues autotransplantation stipulates improvement of patients' rehabilitation results, either functional or social. Thus, the advances in physiological and functional rehabilitation become extremely relevant and enhance the clinician's interest to the problem which previously appeared to be underestimated. One of such particular problems is xerostomia. Radiotherapy and chemotherapy, as well as radical surgery with salivary glands (parotid, submandibular or sublingual) removal may lead to hyposalivation or asialia with significant decrement of patient's quality of life. Xerostomia and hyposalivation treatment is still limited by only palliative care usually, especially in patients whose salivation problems were caused by radiotherapy. The supportive care for such patients means the use of saliva substitutes. They are able to significantly reduce xerostomia and hyposalivation symptoms after radiotherapy and salivary glands removal. These data show the necessity of the further large analysis of their activity.

Key words: xerostomia, rehabilitation, head and neck tumors.

В настоящее время во всем мире отмечается рост заболеваемости злокачественными новообразованиями головы и шеи, что обусловлено множеством факторов. Статистика свидетельствует о неуклонном росте числа пациентов с онкозаболеваниями. С 2001 по 2011 год их прирост составил 17,3%. Долгосрочные прогнозы ВОЗ также неутешительны.

В связи с развитием современных методов противоопухолевой терапии значительно улучшаются результаты лечения и выживаемость пациентов. Это обусловлено повышением радикализма хирургического лечения, внедрением новых химиотерапевтических и таргетных препаратов, совершенствованием аппаратуры для проведения лучевой терапии. Важно в настоящее время не только излечить пациента от злокачественной опухоли, но и избежать его инвалидизации. Успехами развития реконструктивной хирургии, в том числе с широким использованием метода микрохирургической аутотрансплантации тканей, обусловлено улучшение реабилитации пациентов, как функциональной, так и социальной. Методы реконструктивной хирургии головы и шеи в настоящее время широко и успешно используются в мировой практике, имеют высокий уровень развития и достаточно стандартизованы.

В связи с этим актуальной становится более полноценная функциональная и физиологическая реабилитация пациентов, позволяющая еще больше повысить качество жизни этой сложной группы больных. Это в свою очередь повышает интерес клиницистов к лечению той патологии, которой ранее внимание уделялось не значительно. К такой патологии относится ксеростомия.

Ксеростомия (сухость рта) относится к распространенным побочным эффектам лучевой и медикаментозной терапии онкологических заболеваний. Важно понимать, что за этой официальной информацией стоят реальные человеческие страдания. К физическим мукам, которые несет с собой основной недуг, добавляются трудности, связанные с подавленной выработкой слюны или ее полным отсутствием. Это невозможность нормально говорить и глотать пищу, воспалительные процессы в полости рта, жжение и боль в результате травм пересохшей слизистой оболочки. К сожалению, этих бед при лечении онкологических заболеваний практически невозможно избежать. Сама специфика действия противоопухолевых препаратов и лучевой терапии (а именно они наиболее часто используются для лечения злокачественных опухолей) подразумевает массу побочных эффектов, к которым относится, в частности, и ксеростомия (А. Л. Барановский). Поданным МКБ-10 ксеростомия относится к болезням органов пищеварения. В то же время некоторые авторы сухость рта считают симптомом при ряде заболеваний, а не самостоятельной болезнью [15-17].

Симптом сухого рта (ксеростомия) может характеризоваться гипосиалией - снижением слюноотделения, или асиалией - полным отсутствием слюноотделения [18].

Лучевая терапия занимает центральное место в лечении злокачественных опухолей головы и шеи. Однако при этом она неизбежно провоцирует повреждение тканей ротоглотки, в том числе слюнных желез [1 ].

Как известно, устойчивость здоровых тканей, примыкающих к опухоли, является ограничивающим фактором для всех видов лучевой терапии. Из-за повышенной радиочувствительности слюнных желез лучевая терапия опухолей головы и шеи неизбежно приводит к гипосиалии [25].

Согласно исследованиям, лучевая терапия злокачественных новообразований головы и шеи (особенно злокачественных опухолей полости рта, слюнных желез, параназальных синусов) резко повышает ощущение сухости во рту, особенно если дозы облучения превышают 52 Гр [2, 3].

Изменение состава и количества слюны после начала лучевой терапии проявляется быстро. Уже на первой неделе лечения отмечается снижение слюноотделения на 50-60%, а в дальнейшем объем слюны постепенно сокращается до 5% изначального уровня [4].

Степень поражения слюнных желез зависит от общей дозы и общего объема облучения. Например, после дозы 23 Гр, полученной порционно, общий уровень слюноотделения достигает порога измерения через 2-3 недели [4]. При этом лучевая терапия опухолей головы и шеи по радикальной программе требует подведения суммарной очаговой дозы не менее 60-70 Гр. Лучевая терапия вызывает постоянное повреждение ткани слюнных желез полости рта и развитие сухости во рту.

Вопреки прежним представлениям, околоушные и подчелюстные железы обладают аналогичной радиочувствительностью [1 ]. Поражение слюнных желез в результате лучевой терапии проявляется сухостью во рту, как правило, постоянного характера. Сухость при этом более выражена, чем при приеме медикаментов, и носит выраженный инвалидизирующий характер, в результате чего оказывает существенное влияние на качество жизни онкологических больных. Следует отметить, что есть сообщения о поражениях слюнных желез при некоторых видах противоопухолевой химиотерапии, но они гораздо менее изучены [1]. Согласно имеющимся данным, сухость во рту, вызываемая цитотоксическими препаратами, обычно является обратимой. Существует порядка 400 лекарственных препаратов, ответственных за возникновение сухости во рту, и большая их часть относится к противоопухолевой линейке. Подобные препараты, как правило, цитотоксичны, то есть негативно воздействуют на ядро клеток. При этом наиболее чувствительны к их действию клетки, выстилающие полость рта и участвующие в процессе слюноотделения (А. Л. Барановский). Список назначений онкологическим больным редко содержит широкий спектр препаратов, которые приходится принимать ежедневно. Между тем, примерно пять ежедневно принимаемых сильнодействующих лекарств ощутимо повышают риск возникновения сухости во рту. 62 % пациентов с противоопухолевыми препаратами в листе назначений страдают от дискомфорта в ротовой полости, зуда и жжения, ощущения "песка" и иных проявлений ксеростомии.

По окончании лучевой терапии сначала, как правило, наблюдается обильное слюноотделение. Однако вскоре оно может смениться ксеростомией, когда слюна выделяется в недостаточном количестве и имеет ущербный состав. Особую группу составляют пациенты, перенесшие расширенные радикальные операции по поводу местнораспространенных опухолей полости рта, слюнных желез. В результате обширных резекций слизистой оболочки полости рта, удаления околоушной слюнной железы (радикальная паротидэктмия), подъязычных, подчелюстных желез [23, 24] (при выполнении радикальных шейных лимфаденэктомий, нередко с обеих сторон) значительно уменьшается количество слюны, вплоть до асиалии. При выполнении паротидэктомии значительное внимание уделяется реконструкции лицевого нерва и гораздо меньшее - лечению ксеростомии [22]. Замещение обширных по площади дефектов слизистой оболочки полости рта кожными порциями кожно-фасциальных и кожно-мышечных аутотрансплантатов [5, 6, 21] также неизбежно приводит к гипосиалии. К этой же категории больных относятся пациенты, которым наряду с удалением сиалопродуцирующих анатомических структур проведена интраоперационная лучевая терапия в разовых очаговых дозах до 25 Гр [7].

Слюна благодаря своему составу и физико-химическим свойствам, необходима для сохранения здоровья полости рта и зубов. Роль сухости во рту в развитии заболеваний зубов связана с такими функциями слюны, как смазка, увлажнение, самоочищение зубной поверхности, реминерализация эмали и регуляция ротовой флоры [8, 9].

Нормальное слюноотделение обеспечивает очистку зубов от кариесогенных остатков пищи. За счет содержания карбонатов и фосфатов слюна поддерживает рН ротовой полости. Слюна защищает зубы и благоприятствует их реминерализации за счет притока незаменимых минералов: кальция, фосфора. Благодаря содержанию факторов роста эпидермиса она участвует в восстановлении тканей. Наконец, слюна содержит различные антибактериальные, противовирусные и противогрибковые факторы, подавляющие бактериальную колонизацию зубов и слизистой.

Ксеростомия, вызванная лучевой или химиотерапией у онкологических больных со злокачественными опухолями, расположенными в челюстно-лицевой области, трудно поддается лечению. Связано это с тем, что при проведении облучения или химиотерапии в зону воздействия попадают практически все большие и малые слюнные железы с последующей гибелью ацинарной паренхимы - секретного органа. В такой ситуации медикаментозная терапия препаратами, стимулирующими саливацию (такими как пилокарпина гидрохлорид и галантамин) не эффективна. В данном случае лечение ксеростомии является только симптоматическим и оно не влияет на секретирующие комплексы слюнных желез и не восстанавливает их. Аналогичная ситуация у тех пациентов, которым выполнено удаление слюнных желез или обширные резекции слизистой оболочки полости рта и дна полости рта.

Лечение ксеростомии и гипосаливации по-прежнему часто остается паллиативным, в особенности у пациентов, у которых ксеростомия и гипосаливация вызваны лучевой терапией злокачественных заболеваний области головы, шеи и челюстей (S. Hanel et al., 2009). Учитывая частоту и тяжесть таких побочных эффектов ксеростомии и гипосаливации, как деминерализация зубов и кариес, кандидоз, воспаление тканей слизистой, проблемы с удержанием протезов, затруднения при еде, говорении, глотании, изменения вкусовых ощущений, эта группа пациентов считается одной из наиболее сложных в лечении [10].

В таких случаях для устранения ощущения сухости во рту и других побочных эффектов чаще всего применяются имеющиеся в продаже слюнозаменители. Однако полностью имитировать естественную слюну сложно, поэтому основными задачами слюнозаменителей считаются обеспечение смазки тканей полости рта, устранение ощущения сухости и защита тканей зуба от разрушения. Терапия у данной категории больных является заместительной, при которой используются лекарственные средства протекторного свойства, защищающие слизистую оболочку полости рта и зубы от неблагоприятного воздействия потовой микрофлоры и ликвидирующие на время чувство сухости во рту. К заместительной терапии относятся различные по составу препараты. Слюнозаменители отличаются друг от друга, в особенности по базовой субстанции, химическому составу и вязкости. На сегодняшний день разработано и выведено на рынок большое количество слюнозаменителей, в частности, на основе муцина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, ксантановой камеди, льняного семени и полиэтиленоксида. В основном это различные гели, которые по составу напоминают искусственную слюну. Гель наносят на палец и растирают по слизистой оболочке полости рта. Применение гелей позволяло улучшить состояние больных, однако использование было довольно неудобным, особенно в "полевых" условиях.

Спрей Гипосаликс в отличии от гелей является, более гигиеничным (не требует наносить его на слизистые оболочки с помощью пальцев рук), удобен в применении: выпускается в виде спрея во флаконах, который можно взять с собой на деловые встречи и прогулку (В. В. Афанасьев, 2012). Устройство для орошения полости рта Гипосаликс представляет собой металлический флакон емкостью 100 мл со съемным распылителем, заполненный жидкостью, находящейся под давлением. Состав на 100 мл раствора: калия хлорид 62,450 мг, натрия хлорид 86,550 мг, магния хлорид 5,875 мг, кальция хлорид 16,625 мг, калия гидрофосфат 80,325 мг, калия дигидрофосфат 32,600 мг. Другие ингредиенты: сорбитол, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, очищенная вода. Консервант: метилпарагидроксибензоат (Е 218). Газ-пропеллент: азот. Регулятором вязкости является карбоксиметилцеллюлоза - один из основных компонентов препарата.

При оценке эффективности заменителей слюны изучаются следующие параметры: вязкость, смазывающая способность, противомикробная активность in vitro, де- и реминерализация эмали и дентина [11-13]. Regelink и соавт. утверждают, что существует корреляция между вязкостью слюнозаменителя и его клинической эффективностью [14].

Многочисленные исследования заменителей слюны на основе карбоксиметилцеллюлозы (Nakamoto et al., 1994, Andersson et al., 1995, Momm et al., 2005, Nagy et al., 2007) показали высокую клиническую приемлемость (73,1 % и более) препаратов и объективное улучшение по параметрам речи, приема пищи, глотания, болезненности, сна и повышения качества жизни.

Для лечения ксеростомии спрей Гипосаликс с помощью пульверизатора наносится пациентом на слизистую оболочку щек, языка и глотки. Процедура повторяется в случае необходимости. Больной распространяет спрей языком по всей поверхности полости рта.

По данным В. В. Афанасьева, при обследовании у всех больных с ксеростомией после проведенной радиотерапии обнаруживается объективное выраженное снижение секреции слюнных желез, выявленное после сиалометрии, сопровождающееся отсутствием свободной слюны, гиперемией слизистой оболочки и явлениями мукозита. Лечение больных с использованием спрея Гипосаликс позволяет получить хороший положительный результат (длительное снижение сухости рта) практически у 100% пациентов. Это подтверждается данными динамической сиалометрии и интервалом в 1 месяц после приема спрея Гипосаликс, также отмечается увеличение секреции слюны в 9% случаев. Таким образом, после спрея Гипосаликс уровень саливации практически не изменился. Анализ результатов изменения компонентов смешанной слюны до и после лечения без учета заболевания показал, что не имелось достоверного различия по результатам измерения АЛТ, ACT, общего белка, щелочной фосфотазы, мочевины и амилазы. В то же время у всех больных было отмечено значительной снижение глюкозы в смешанной слюне после использования Гипосаликса спустя 3-4 недели после терапии.

Анализ результатов исследования компонентов смешанной слюны в зависимости от диагноза показал следующие результаты. У больных после радио- или химиотерапии злокачественных опухолей челюстно-лицевой области достоверных изменений в смешанной слюне после терапии с использование спрея Гипосаликс не отмечено со стороны АЛТ, щелочной фосфатазы, мочевины и амилазы. В то же время отмечено увеличение таких компонентов смешанной слюны, как ACT и общий белок. Для решения вопроса о причинах этого явления необходимы дополнительные методы обследования. Глюкоза смешанной слюны у всех больных данной группы достоверно снижалась. У больных с патологией слюнных желез уровень компонентов смешанной слюны после лечения оставался на уровне, описанном выше, и с понижением уровня глюкозы.

Таким образом, результаты исследований В. В. Афанасьева показали высокую эффективность спрея Гипосаликс для лечения больных ксеростомией различного генеза. Препарат позволяет значительно снизить или предотвратить сухость полости рта. Не отмечено побочных эффектов при использовании Гипосаликса. Препарат удобен в применении, относительно недорогой, поэтому может быть рекомендован к применению у больных с ксеростомией в качестве симптоматической терапии. Использование спрея Гипосаликс имеет несомненные преимущества перед гелем в связи с лучшими гигиеническими свойствами и удобством.

Судя по результатам анализа клинических исследований, слюнозаменители существенно ослабляют симптомы ксеростомии и гипосаливации у пациентов после лучевой терапии. Эти данные указывают на необходимость дальнейшего широкомасштабного анализа активности слюнозаменителе

Литература

1. Vissink A. et al. Prevention and treatment of salivary gland hypofunction related to head and neck radiation therapy and chemotherapy. Support Cancer Ther 2004;1:111-8.
2. Sciubba J.J. et al. Lancet Oncology 2006;7 (2); 175-83.,
3. Dirix P. et al. Cancer2006; 107(l):2525-34.
4. Seikaly H. et al. Long-term outcomes ofsubmandibular gland transfer for prevention of postradiation xerostomia. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 130:956-61.
5. Reshetov I., Chissov V, Polyakov A., Matorin 0., Ratushnyy M., Tactics of a choice of a variant of reconstruction of maxilla-facial zone in oncology Abstract book. Xxi Congress of the European Association for Cranio-Maxillo-Facial Surgery. 11-15 Sept. 2012., Dubrovnik, Croatia., p. 105.
6. Reshetov I., Chissov V., Polyakov A., Matorin 0., Ratushnyy M., Microinvasive access to the visceral autoflaps for microsurgical reconstruction of head and neck cancer patients. European Archives of Oto-Rhino- Laryngology and Head&Neck, v.269.- n.4.- April 2012, p. 1378.
7. Chissov V.I., Chernichenko A. V, Reshetov J. V, Edemskaya О. V, Polyakov A. P. Intraoperative radiotherapy and reconstructive operations in the treatment of locally spread tumors of oral cavity. The 4th World Congress of the Intarnational Academy of Oral Oncology (IAOO) Rhodes Greece, May 15-18, 2013. Abstract Book. J. Oral Oncology, p 173.
8. Dodds M. W. et al. Health benefits of saliva: a review. J Dent 2005:33:223-33.
9. Soto-Rojas A.E. et al. The oral side of Sjogren syndrome. Diagnosis and treatment. A review. Arch Med Res 2002;33:95-106.
10. Epstein J. В., Stevenson-Moore P. A clinical comparative trial of saliva substitutes in radiation-induced salivary gland hypofunction. Spec Care Dentist 12:21-23. doi:10.1111/j.l754-4505.1992.tb00401.x
11. Shannon I. L., McCrary B.R., Star eke E. N. A saliva substitute for use by xerostomic patients undergoing radiotherapy to the head and neck. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1977;44:656-661
12. Regelink G., Vissink A., Reintsema H, Nauta J. M. Efficacy of a synthetic polymer saliva substitute in reducing oral complaints of patients suffering from irradiation-induced xerostomia. Quintessence Int 1998;29:383-388
13. Vissink A., s-Gravenmade E.J., Panders A. K., VermeyA., Petersen J. K., Visch L. L. et al (1983) A clinical comparison between commercially available mucin- and CMC-containing saliva substitutes. Int J Oral Surg 12:232-238. doi:10.1016/S0300-9785 (83) 80048-9
14. Ownby H. E. (1982) Use of a saliva substitute in postradiation xerostomic patients. Ky Dent J34 (19-20):22-24
15. Афанасьев В. В., Титова О. Н., Ордашев Х.А., Угурчиев Ю. С.. Опыт лечения ксеростомии с использованием спрея Гипосаликс. Современная онкология 2013;2 V15, стр 44-46.
16. Афанасьев В. В. Слюнные железы. Болезни и травмы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012: с. 296.
17. Ромачева И.Ф., Юдин Л.А, Афанасьев В. В. и др. Заболевания и повреждения слюнных желез. М.: Медицина, 1987.
18. Павлова М. Л. Дифференциальная диагностика различных форм ксеростомии. Варианты лечения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2001.
19. Гордеева В. В. Технология лекарственных форм для заместительной терапии ксеростомии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.,1981
20. Пожарищая М. М. Поражения органов и тканей полости рта при болезни Шегрена (патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика: Дис. д-ра мед. наук. М.: ММСИ, 1989.
21. Reshetov I. V., Kravtsov S.A., Matorin О. V., Polyakov А. P., Philushin М.М., Ratushny M.V.. Microsurgical orofacial zone reconstruction in oncologic patients. Oral oncology. Head & Neck oncology c? pathology. V3.,p. 101., Issue 1 July 2009 ISSN 17447895
22. Решетов И. В., Голубцов А. К., Поляков А. П., МаторинО.В., Ратушный М. В., Грачев Н. С. Шевалгин А. Реконструкция лицевого нерва и его ветвей при удалении опухолей головы и шеи. Материалы I Междисциплинарного конгресса по заболеваниям органов головы и шеи "Медицина ХХГ века - междисциплинарный поход к патологии органов головы и шеи. Опухоли головы и шеи. 27-29мая 2013 г. Онкохирургия V.5 Спецвыпуск № 1, стр. 602013. ''Онкохирургия Инфо''
23. Решетов И. В., Голубцов А. К, Васильев В. Н. Видеоассистированная, нер во сберегающая, шейная лимфаденэктомия. Материалы I Междисциплинарного конгресса по заболеваниям органов головы и шеи "Медицина ХХГ века - междисциплинарный поход к патологии органов головы и шеи. Опухоли головы и шеи. 27-29 мая 2013 г. Онкохирургия V. 5 Спецвыпуск № 1стр. 57, 2013. "Онкохирургия Инфо"
24. Marchese-Ragona R., De Filippis С., Marioni G., Staffieri A. Treatment of complications of parotid gland surgery. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2005 June; 25(3): 174-178.
25. ShimmD.S., BerkF.K., Tilsner T.J., Coulthard S.W. Low-dose radiation therapy for benign salivary disorders. Am J Clin Oncol 1992;15:76-78.
26. PopescuB., Bertesteanu S.V.G., GrigoreR., ScaunasuR., Popescu C.R. Functional implications of radical neck dissection and the impact on the quality of life for patients with head and neck neoplasia. J. Med Life. 2012 December 15; 5(4): 410-413.