НЕФОПАМ В МУЛЬТИМОДАЛЬНОЙ АНАЛЬГЕЗИИ
Редакционная статьяХотя за последние 15 лет крупных разработок в области фармакологии новых анальгезирующих средств не проводилось, тем не менее, в лечении постоперационной боли (ПОБ) наблюдаются значимые улучшения, благодаря новым принципам мультимодальной анальгезии, раннему лечению антигипералгезическими анальгезирующими средствами для предупреждения ПОБ и постоперационной реабилитации. Эти три принципа взаимосвязаны, и их одновременное применение приводит к снижению ПОБ и риска хронической ПОБ. Они также значимо влияют на постоперационную утомляемость и способствуют более быстрому функциональному восстановлению.
После того как многочисленные исследования, проводимые в 1980-х годах, показали, что лечение ПОБ до этого было неполноценным, стало широко рекомендоваться использование морфина, в частности, при внутривенной контролируемой пациентом анальгезии (в/в КПА, IV КПА - intravenous patient-controlled analgesia). Однако вскоре было показано, что этот метод при применении его отдельно недостаточен для облегчения ПОБ или восстановления подвижности. Кроме того, пациенты подвергались риску возникновения побочных действий, связанных с чрезмерным использованием морфина, например, тошноты и рвоты, задержки восстановления проходимости кишечника, избыточного седативного эффекта (включая головокружение) и побочных действий на дыхательную функцию, например, эпизодов недостаточного артериального кислородного насыщения. Эффективным методом снижения дозы опиатов, облегчающим их побочные действия и увеличивающим их эффективность, оказалось сочетанное применение опиатов и неопиатных средств. Это сформировало основу принципа «сбалансированной» мультимодальной анальгезии, введенного Генри Келетом в начале 1990-х годов[1], которая включала сопутствующее введение нескольких анальгетиков, воздействовавших на разные, но комплементарные фармакологические мишени. Доза разных лекарственных препаратов таким образом может быть снижена, что ограничивает их побочное действие и одновременно дает лучший обезболивающий эффект.
Использование мультимодальной анальгезии позволило достичь уменьшения количества побочных действий опиатов и улучшить качество облегчения боли, в том числе в отношении восстановления подвижности. Мета-анализ показал, что снижение доз морфина на 10% приводит к снижению частоты появления тошноты и рвоты на 5%.[2] В некоторых исследованиях показано, что влияние мультимодальной анальгезии на снижение побочных действий, опосредованных опиатами, невелико, или даже отсутствует.[3] Это можно объяснить следующим образом:[1] оценка побочных действий не всегда является главной целью рассматриваемых исследований, что означает, что для получения надежных выводов они недостаточно статистически подтверждены;[2] доза морфина может быть недостаточно снижена при сопутствующем введении других лекарственных препаратов, таких как парацетамол, в частности, если комбинируют только два средства;[4] фактически, комбинированное лечение несколькими препаратами с комплементарным (аддитивным или синергическим) действием более эффективно;[3] и, наконец, некоторые побочные действия, такие как тошнота и рвота, нарушение проходимости кишечника, седативный эффект, нарушения когнитивной функции или задержка мочи, не специфичны для опиоидных препаратов и, собственно говоря, могут быть вызваны интраоперационным стрессом.
В результате ноцицептивной стимуляции после операционного вмешательства часто возникает сенсибилизация центральной нервной системы, приводящая к нейропластичности. Этот процесс, по-видимому, также влияет на появление хронической послеоперационной боли. Использование веществ, которые воздействуют на мишени, задействованные в данном интраоперационном явлении нейрональной возбудимости, может предотвратить возникновение хронической послеоперационной боли.[5] Единственными анальгетиками, которые могут индуцировать механизмы центральной чувствительности, лежащие в основе обострения вызванной хирургическим вмешательством гипералгезии, являются опиоиды,[6] что определяет дополнительную заинтересованность в снижении их дозы.
Нефопам может быть полезен в ходе реализации такой двойной стратегии мультимодальной анальгезии и предотвращения постоперационной гипералгезии. Как показали экспериментальные исследования,[7,8] он не обладает опиоидным действием, но вдобавок к своему антиноцицептивному действию обладает антигипералгезическими свойствами. Во многих хирургических случаях при постоперационном комбинировании нефопама с опиоидными препаратами доза опиоидов может быть снижена.[9,10]
Клинические исследования также подтверждают способность нефопама предотвращать опиоидную гипералгезию, возникающую после анестезии, либо при его применении в сочетании с высокими дозами ремифентанила в ходе операционного вмешательства, либо при применении после операционного вмешательства в сочетании с титрованными опиоидами.[11,12] Данные антигипералгезические свойства нефопама могут объясняться ингибированием амино-аминного повторного захвата, который является мишенью в механизмах сенсибилизации, а также его антагонистическим действием на потенциал-зависимые натриевые и кальциевые каналы на нейронном уровне. [13, 14]
Нефопам также представляет интерес при применении в комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или парацетамолом. Взаимодействие нефопама и НПВП оказывает мощный синергический эффект при применении после операционного вмешательства у животных и человека.[15] Взаимодействие нефопама и парацетамола, по-видимому, аддитивно, если учесть, что нефопам усиливает морфин-сберегающее действие парацетамола у пациентов, подвергшихся абдоминальному хирургическому вмешательству. [16]
Профессор Марсель Шовин
(Анестезиология и интенсивная терапия, Больница Амбруаза Паре, г. Булонь)1. Kehlet et al. The value of «multimodal» or «balanced analgesia» in postoperative pain treatment. Anesth Analg 1993; 77: 1048-56
2. Marret et al. Effects of non-steroidal anti-flammatory drugs on КПА morphine side-effects: meta-analysis of randomized controlled trials. Anesthesiology 2005; 102,:1249-60
3. Elia et al. Does multimodal analgesia with acetaminophen, nonsteroidal antiinflammatory drugs, or selective cycloox ygenase-2 inhibitors and patient-controlled analgesia morphine offer advantages over morphine alone? Anesthesiology 2005; 103: 1296-1304
4. Remy et al. Effects of acetaminophen on morphine side-effects and consumption after major surgery: meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Anaesth 2005; 94: 505-13
5. Wilder-Smith et al. Postoperative hyperalgesia. Its clinical importance and relevance. Anesthesiology 2006; 104: 601-07
6. Joly et al. Remifentanil-induced postoperative hyperalgesia and its prevention with small-dose ketamine. Anesthesiology 2005; 103: 147-55
7. Biella et al. Neuronal sensitization and its behavioural correlates in a rat model of neuropathy are prevented by a cyclic analog of orphenadrine. J Neurotroma 2003; 20: 593-601
8. Girard et al. Nefopam reduces thermal hypersensitivity in acute and postoperative pain models in the rat. Pharmacol Res 2001; 44: 541-45
9. Mimoz et al. Analgesic effect efficacy and safety of nefopam vs. propacetamol following hepatic resection. Anaesthesia 2001; 56: 520-25
10. Du Manoir et al. Randomized prospective study of the analgesic effect of nefopam after orthopaedic surgery. Br J Anaesth 2003; 91: 836-41
11. Tirault et al. The effect of nefopam on morphine overconsumption induced by large-dose remifentanil during propofol anesthesia for major abdominal surgery. Anesth Analg 2006; 102: 110-17
12. Kapfer et al. Nefopam and ketamine comparably enhance postoperative analgesia. Anesth Analg 2005; 100: 169-74
13. Verleye et al. Nefopam blocks voltage-sensitive sodium channels and modulates glutamatergic transmission in rodents. Brain Res 2004; 1013: 249-55
14. Novelli et al. Nefopam inhibits calcium influx, cGMP formation, and NMDA receptor-dependent neurotoxicity following activation of voltage sensitive calcium channels. Amino Acids 2005; 28: 183-91
15. Delage et al. Median Effective Dose (ED50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients : a study of interaction using sequential analysis and isobolographic analysis. Anesthesiology 2005; 102: 1211-16
16. Tramoni et al. Morphine-sparing effect of nefopam by continuous intravenous injection after abdominal surgery by laparotomy. Eur J Anaesth 2003; 20: 990-92.Введение
Несмотря на то, что в последнее время в лечении постоперационной боли достигнуты значительные успехи, она до сих пор является проблемой здравоохранения, требующей разрешения.[1] Лечение постоперационной боли до сих пор часто проводится недостаточно эффективно. Опрос, проведенный Дирекцией государственных больничных учреждений (Assistance Publique) в Париже, показал, что 50% пациентов в течение 24 часов после операции испытывают аномально сильную боль, а каждый пятый пациент испытывает боль в течение 1 месяца после операции.[3]
Одной из стратегий лечения постоперационной боли, доказавшей свою эффективность, является мультимодальная анальгезия. [1] Согласно этой методике одновременно используют несколько разных анальгетиков для достижения синергического или аддитивного анальгезирующего эффекта. Таким образом, благодаря снижению дозы анальгетиков, можно достигнуть идеального уровня анальгезии и уменьшения побочных действий. [4]
Исторически в постоперационной терапии используют ограниченное количество анальгетиков, включая морфин, парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В последнее время предметом обширных исследований стали неопиоидные анальгетики, для которых рассматривают возможность расширения диапазона применения. В центре внимания в этом направлении находится нефопам, неопиоидный анальгетик, который воздействует на центральную нервную систему. Его популярность основывается на уникальности механизма его действия, который одновременно обеспечивает его антиноцицептивные и антигипералгезические свойства.[5]
В данном буклете на основании новейшей информации, приведенной в специальной литературе, поясняется роль нефопама в мультимодальной анальгезии при лечении постоперационной боли.
Нефопам: фармакодинамика
Нефопам:
Неопиоидный анальгетик центрального действия Антигипералгезические свойства Эффективен при предупреждении постоперационного озноба Физические и химические свойства
Нефопам является неопиоидным бензоксазоциновым анальгетиком центрального действия. Он имеет уникальную химическую структуру, отличную от других анальгетиков (Рис. 1).[5]
Рис.1. Химическая структура нефопама (гидрохлорида)
Антиноцицептивные свойства
Нефопам действует одновременно на супраспинальном и спинальном уровнях (Рис. 2).[6,7]
Рис.2. Антиноцицептивное действие
У добровольцев нефопам сильно тормозит ноцицептивный сгибательный рефлекс, что подтверждает предположение о его действии на центральную нервную систему. [6] Антиноцицептивное действие нефопама опосредовано активацией нисходящих моноаминергических путей, которые ингибируют боль. Активация является результатом ингибирования пресинаптического моноаминного повторного захвата (дофамина, серотонина и норэпинефрина) нефопамом. [5, 8] На клеточном уровне нефопам снижает экспрессию белка c-Fos, который является косвенным маркером нейронов, участвующих в ноцицептивной передаче; этот эффект особенно заметен в поверхностных пластинах I и II спинального дорсального рога (Рис. 3).[9]
Рис.3
Действие нефопама на спинальную экспрессию белка с-Fos в результате тепловой стимуляции боли у крыс после анестезии. [9] На каждом микрофотографическом снимке показан отдельный стандартный образец среза на уровне сегментов L4-L5, содержащий иммунореактивные ядра белка c-Fos (черные точки) в пластинах I-V дорсального рога со стороны тепловой стимуляции. Представлены две экспериментальные ситуации: тепловая стимуляция боли с предварительным введением солевого раствора (А, В; контроль) или нефопама (15 мг/кг подкожно) (C, D). Участки в рамке (соответствуют пластинам I-II) на А и С показаны с большим разрешением на B и D соответственно. Масштаб: 200 и 400 мкм для А, С и B, D соответственно. По данным и с разрешения Buritova с соавт. [9]Анальгезирующее действие нефопама при постоперационной анальгезии подтверждено в ходе контролируемых клинических исследований. [10, 11] Эти исследования показали, что применение лечения нефопамом в комбинации с морфином в ходе хирургического вмешательства дает значительно лучшую постоперационную анальгезию, чем применение только морфина. [10, 11]
Антигипералгезические свойства
Кроме анальгезирующего действия нефопам также оказывает антигипералгезирующее действие, хотя механизм этого действия до конца не исследован (Рис. 4).[5] На физиологическом уровне сообщение о боли передается через открытие потенциал-зависимых пресинаптических ионных каналов; возникающий в результате этого приток кальция активирует высвобождение глутамата, что, в свою очередь, стимулирует постсинаптические N-метил-D-аспартат (NMDA) рецепторы. [17,18] Блокируя потенциал-зависимые пресинаптические натриевые и кальциевые ионные каналы, нефопам снижает высвобождение глутамата и, таким образом, снижает стимуляцию постсинаптических NMDA-рецепторов, приводя к снижению нейронной возбудимости и, следовательно, гипералгезии.[15-17]
Рис. 4 Антигипералгезирующее действие
Механизм антиноцицептивного [6,7] и антигипералгезирующего действия нефопама. [15,18]С клинической точки зрения показано, что применение нефопама в ходе хирургического вмешательства предотвращает сенсибилизацию болевых рецепторов, вызванную опиоидами, у пациентов, перенесших обширное оперативное вмешательство под общей анестезией. [12]
Ключевая роль нефопама в стратегии мультимодальной анальгезии может объясняться его одновременным анальгезирующим и антигипералгезическим действием
Предотвращение постоперационного озноба
Различные клинические исследования показали, что нефопам предотвращает постоперационный озноб.[5,19,20] Внутривенное введение нефопама после абдоминального или ортопедического хирургического вмешательства существенно более эффективно в отношении снижения частоты возникновения постоперационного озноба, чем введение клонидина или плацебо (р<0,01; Рис. 5). [19] Кроме того, показана существенная разница в частоте и интенсивности озноба при анестезии осевой части нервной системы в ходе ортопедического хирургического вмешательства в пользу нефопама по сравнению с трамадолом и плацебо (р<0,05 при сравнении с трамадолом; р<0,01 при сравнении с плацебо). [20]
Рис. 5
Частота возникновения постоперационного озноба в зависимости от применяемого лечения.[19] Зарегистрирован озноб только уровней 2-4 по 5-бальной шкале, согласно которой 0 = отсутствие симптомов; 1 = один или более следующих симптомов: пилоэрекция, сужение периферических сосудов, периферический цианоз при отсутствии других причин, кроме отсутствия видимой мышечной активности; 2 = видимая мышечная активность отдельной группы, 3 = видимая мышечная активность, вовлекающая несколько групп; 4 = обширная мышечная активность, влияющая на весь организм. * р<0,01 при сравнении с другими группами; ** р < 0,01 при сравнении с нефопамом 0,05 мг/кг, клонидином и плацебо.Большинство терморегулирующих лекарственных препаратов действует посредством снижения пороговых температур озноба и сужения сосудов. Нефопам действует иным образом, поскольку он предотвращает специфический, отдельный озноб. Alfonsi с со авт.[21] в ходе исследования с участием здоровых добровольцев показали, что нефопам существенно снижает пороговую температуру озноба почти на 1°С (р≤0,001), но не оказывает заметного действия на пороги сужения сосудов или потоотделения (Рис.6).
Рис. 6
Средние пороговые температуры озноба, сужения сосудов и потоотделения при разных концентрациях нефопама в плазме. [21] По данным Alfonsi с соавт. [21], с разрешения.Другие фармакодинамические свойства нефопама
Нефопам не обладает противовоспалительными или жаропонижающими свойствами. Он не вызывает угнетение дыхания и не замедляет время кишечного транзита. Однако он оказывает антихолинергическое действие.[5]
Нефопам и его применение в мультимодальной анальгезии
Нефопам и анальгезирующая комбинированная терапияНефопам и опиоидные анальгетики
Стандартными препаратами для лечения умеренной и острой боли являются опиоиды.[22] Механизм их действия вовлекает центральные и периферические опиоидные рецепторы.[23] И хотя опиоиды обеспечивают быстрый и устойчивый антиноцицептивный эффект,[12,24] их применение в высоких дозах может привести к появлению побочных действий, например, зуда, тошноты, рвоты и дыхательной недостаточности.[12,25] Появление побочного действия может потребовать прекращения лечения еще до достижения эффективной анальгезии, что может объяснить невозможность титрования опиоидов.[13] Опиоиды также могут вызвать состояние гипералгезии, т. е. повышенной болевой чувствительности, что снижает их эффективность. [26] В этом и заключается потенциальное преимущество мультимодальной анальгезии: морфин-сберегающий эффект может быть достигнут с помощью комбинации неопиоидного анальгетика и морфина на фоне уменьшения опиоид-опосредованного побочного действия.[15] Нефопам идеально подходит на роль неопиоидного анальгетика, благодаря своим антиноцицептивным и антигипералгезическим свойствам.
Нефопам как морфин-сберегающее средство
Нефопам:
Достоверное снижение потребления морфина на 22% до 50%; Усиливает постоперационную опиоидную анальгезию Введение нефопама в виде медленной инфузии в ходе хирургического вмешательства с последующей постоперационной инфузией позволяет достигнуть баланса между эффективностью и хорошей клинической переносимостью.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом мультицентровом исследовании оценивали анальгезирующее действие комбинации нефопама с морфином после ортопедического хирургического вмешательства.[10] В данном исследовании принял участие 201 пациент (98 — в группе нефопама, 103 — в группе плацебо) в соответствии со следующим протоколом:
при Т0, в начале ушивания глубокой раны, внутривенная инфузия нефопама 20 мг или плацебо в течение 15 минут; в постанестезионном отделении: введение морфина (3 мг/5 мин) до ВШБ (вербальная шкала боли) ≤ 1, с последующей КПА морфином (1 мг/8 мин); каждые 4 часа с Т0 до Т24: внутривенное введение инфузионного раствора нефопама 20 мг или плацебо течение 30 минут. В данном исследовании подтверждено выраженное морфин-сберегающее действие нефопама.[10] По сравнению с группой плацебо наблюдалось снижение потребления морфина, вводимого в сочетании с нефопамом на 22,3% у всех пациентов, получавших лечение, и на 35% в подгруппе пациентов с острыми дооперационными болями [показатель > 30 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ)] (Таблица 1). Раннее введение нефопама в ходе хирургического вмешательства определяет выраженное анальгезирующее действие непосредственно после операции: уровень боли при применении нефопама по шкале ВАШ по прибытии в послеоперационное отделение и спустя 1 час существенно ниже, чем при применении плацебо (р<0,05; Рис.7). [10]
Рис. 7
ВАШ (Визуальная аналоговая шкала) боли (мм) в послеоперационном отделении и в течение следующих 24 часов; р<0,05. [10] С разрешения Du Manoir с соавт. [10]Таблица 1. Потребление морфина в ходе КПА в течение 24 часов в группах нефопама и плацебо, в популяции всех пациентов, получивших лечение, и у пациентов с дооперационной гипералгезией. [10]
Исследуемая популяция
Потребление морфина в ходе КПА (мг/24 ч)
Морфин-сберегающее действие нефопама по сравнению с плацебо
р нефопама по сравнению с плацебо
Nefopam Placebo Популяция всех пациентов, получивших лечение 21.2 ± 15.3 27.3 ± 19.2 22.3% 0.02 Пациенты с гипералгезией [a] 19.2 ± 14.2 29,6 ± 19.2 35.1% 0.01 [a] Пациенты с уровнем боли > 30 мм по дооперационной шкале ВАШ
В ходе последующего рандомизированного исследования сравнивали морфин-сберегающее действие и анальгезирующую эффективность нефопама и пропацетамола после резекции печени. Исследование осуществлялось согласно следующему протоколу
Оценку боли проводили каждые 4 часа. При ВАШ-П* > 3 подкожно вводили 5 мг морфина
* ВАШ-П: Визуальная аналоговая шкала боли в состоянии покоя; 0 = отсутствие боли; 10 = максимально возможная больВ ходе данного исследования было обнаружено, что морфин-сберегающее действие в сочетании с нефопамом интенсивнее, чем с пропацетамолом.[10] Общее потребление морфина (КПА морфином + титрованный морфин + морфин подкожно) на протяжении 24-х часов по сравнению контрольной группой было на 50% меньше в группе нефопама и на 20% меньше в группе пропацетамола (р <0,001 и р= 0,15 соответственно). Более того, по сравнению с введением одного морфина или морфина в сочетании с пропацетамолом комбинация морфина и нефопама способствовала более выраженному уменьшению боли через 4 и 24 часа последующего наблюдения (р < 0,05); изменения в интенсивности боли в группах морфина и пропацетамола были сравнимы (Рис. 8).
Рис 8
Показатели боли по ВАШ-П (Визуальной аналоговой шкале боли в состоянии покоя) (см) через 1, 4 и 24 часа наблюдения в контрольной группе, группах нефопама и пропацетамола; * р<0,05. [10]В испытании с применением метода последовательного распределения для определения эффективной анальгезирующей дозы у 50% пациентов постоперационное применение нефопама в комбинации с морфином было инфрааддитивным. Однако при одновременном введении нефопама и морфина можно достичь снижения дозы обоих препаратов, что делает эту комбинацию привлекательной. [27]
Переносимость комбинации нефопама и морфина
Переносимость комбинированного лечения нефопамом и морфином можно регулировать при условии, если применение нефопама было начато во время операции
Du Manoir с соавт.[10] сравнивали профили переносимости нефопама и плацебо, вводимых после операции:
Частота и интенсивность побочных действий для нефопама и плацебо были сравнимы; В обеих группах часто отмечались тошнота и рвота; В группе плацебо зарегистрированы два серьезных случая возникновения побочных действий и 4 случая возникновения побочных действий, приведших к выбыванию из исследования. В ходе исследований, проводимых Mimoz с соавт.[11], в которых пациентам с постоперационной КПА вводили морфин или морфин в сочетании с нефопамом или пропацетамолом, получены следующие данные о переносимости препаратов:
У пациентов в группе нефопама тошнота наблюдалась реже по сравнению с группой, получавшей только морфин (17% по сравнению с 39%; р< 0,05); Нефопам вызывал более интенсивное потоотделение по сравнению с морфином (15% по сравнению с 0%; р< 0,05); В исследованиях Kapfer с соавт.[13], в которых сравнивали комбинированное лечение морфином и нефопамом, морфином и кетамином и лечение только морфином в постоперационном отделении, получены следующие результаты по переносимости:
Частота возникновения тошноты и рвоты в трех группах не отличалась; Наиболее распространенным побочным действием в группе морфин/кетамин был седативный эффект; В группе морфин/нефопам чаще по сравнению с другими группами проявлялись потоотделение и тахикардия (р<0,05 и р<0,005 соответственно); Угнетение дыхания наблюдалось у двух больных в группе, принимавшей морфин. Нефопам и острая толерантность к опиоидам
Явление острой толерантности к опиоидам описано у животных и здоровых добровольцев.[28,29] Сообщения об острой толерантности к опиоидам после применения ингаляционного наркоза, проявлявшейся в форме острой послеоперационной боли, чрезмерного потребления морфина и гипералгезии, приводятся в двух отчетах о клинических исследованиях.[30,31]
В рандомизированном проспективном исследовании с участием пациентов, подвергшихся обширному абдоминальному хирургическому вмешательству под общей анестезией, Tirault с соавт. показали, что опиоид-индуцированную восприимчивость к боли можно предотвратить посредством введения нефопама в ходе хирургического вмешательства. Цель данного исследования была двойной: на первоначальной стадии исследовали, может ли введение высоких доз ремифентанила при анестезии пропофолом вызвать постоперационное чрезмерное потребление морфина, а вторую стадию проводили для оценки действия нефопама на постоперационное чрезмерное потребление морфина. Данное исследование было выполнено в соответствии со следующим протоколом:
Представлен протокол рандомизированного проспективного исследования с участием 60 пациентов, подвергшихся обширному абдоминальному хирургическому вмешательству под общей анестезией. Целью исследования было определение возможности введения высоких доз ремифентанила при анестезии пропофолом вызывать постоперационное чрезмерное потребление морфина, а также может ли это быть снижено путем введения нефопама.[12] КПА - контролируемая пациентом анестезия. L: - группа низкой дозы, H: группа высокой дозы, Ln: группа низкой дозы + Нефопам, Hn: группа высокой дозы + НефопамК окончанию части I исследования были получены следующие результаты:
Пациенты группы H нуждались в титрации дозы морфина значительно раньше (10 мин) по сравнению с пациентами группы L (37 мин; р < 0,002). Дозировка титрованного морфина была значительно выше в группе Н (0,28 мг/кг), чем группе L (0,16 мг/кг; р<0,05).[12] Таким образом, высокие дозы ремифентанила вызывали постоперационное чрезмерное потребление морфина. [12] По результатам части II исследования, введение нефопама в процессе операции способствовало уменьшению чрезмерного потребления морфина во всех исследуемых группах (Рис 9). В группах Hn и Ln различий по времени в отношении первого требования морфина или титрованной дозы морфина не выявлено.[12] Таким образом, нефопам, по-видимому, предотвращает острую толерантность к опиоидам.
Рис. 9
На двух этапах исследования в отделении ухода за пациентами после анестезии вводили морфин титрованием внутривенно. Приведены средние полученные значения. Доза титрованного морфина в высокодозовой группе (Н) была значительно выше, чем в низкодозовой (L) (P<0,05), что указывает на существование острой толерантности к опиоидам. У пациентов, получавших Нефопам в ходе операции, титрование морфина в низкодозовой группе + нефопам (Ln) и высокодозовой группе + нефопам (Hn) значимо не отличалось (Часть II).[12] По данным и с разрешения Tirault с соавт.[12]Kapfer с соавт.[13] изучали влияние нефопама на острую постоперационную толерантность к опиоидам и сравнивали результаты с данными по кетамину, неконкурентному антагонисту NMDA-рецепторов, который уменьшает гипералгезию после воздействия опиоидов[32]. Они показали, что по сравнению с введением одного морфина, введение нефопама или кетамина после обширного хирургического вмешательства пациентам, устойчивым к 9 мг титрованного морфина, способствовало более быстрому снижению боли и уменьшению побочных действий опиоидов. В ходе данного рандомизированного двойного слепого исследования пациентам вводили нефопам 20 мг (n =22), кетамин 10 мг (n =22) или изотонический раствор (контрольная группа; n =21) в виде инфузионного раствора в течение 12 минут в послеоперационном отделении. Затем проводили титрование опиоидов (3 мг каждые 5 минут) до наступления полноценной анальгезии в течение 60 минут.
Получены следующие результаты: (Рис 10):[13]
После введения исследуемых препаратов количество морфина для получения полноценной анальгезии сократилось на 40% в группах нефопама и кетамина по сравнению с контрольной группой (р< 0,005 и р<0,001 соответственно); Титрование опиоидов способствовало получению полноценной анальгезии у всех пациентов групп нефопама и кетамина, тогда как у 4 пациентов контрольно группы введение пришлось прекратить Анальгезирующее действие достигалось значительно быстрее в группах нефопама и кетамина по сравнению контрольной группой. Рис. 10
Опиоидное титрование [13]
(A) дополнительное введение морфина после внутривенной инфузии исследуемых веществ.
(B) продолжительность титрования опиоидов (мин) до ВШБ≥2
ВШК = вербальная шкала боли (0 = отсутствие боли; 1 = слабая боль; 2 = умеренная боль; 3 = интенсивная боль; 4 = острая боль)
* р < 0,005, ** р<0,001 по сравнению с контролемВ экспериментальной модели постоперационной боли показано антигиперанальгезирующее действие не фопама.[33] В этой модели[34] делали насечки на коже и мышцах на подошвенной поверхности задней лапы крысы после наложения хирургического шва. На следующий день после операции оценивали гипералгезию по времени, необходимому для отведения крысой лапы в ответ на тепловой ноцицептивный стимул; индуцируемая теплом гипералгезия выражается в уменьшении времени, необходимого для отведения рассеченной лапы по сравнению с контролем. Данная модель показала, что подкожное введение нефопама в дозе 30 мг/кг через 60 и 90 минут после введения препарата способствует значительному снижению уровня гипералгезии, вызванной тепловым раздражением, (р<0,05; Рис 11).[33]
Рис. 11
Влияние подкожного введения нефопама (30 мг/кг) на тепловую гипералгезию, вызванную рассечением кожи и мышц подошвы левой задней лапы крыс.[33] Гипералгезию оценивали по времени, необходимому для отведения лапы в ответ на тепловой ноцицептивный стимул (среднее ± ст. откл.). * р < 0,05 по сравнению с левой рассеченной лапой с использованием NaCl. По данным и с разрешения. Girard с соавт. [33]Данная экспериментальная модель постоперационной боли также показала, что подкожное введение неанальгезирующей дозы морфина (1 мг/кг) в сочетании со слабой анальгезирующей дозой нефопама (10 мг/кг) дает сильный анальгезирующий эффект, приводящий к полному ингибированию тепловой гипералгезии через 30 минут после введения препаратов и на протяжение всего исследования (3 часа; Рис.12). Таким образом, сочетание нефопама и морфина приводит к антиноцицептивному действию при послеоперационной гипералгезии[35].
Рис. 12
Действие подкожного введения нефопама (10 мг/кг), морфина (1 мг/кг) или введения обоих препаратов, или солевого раствора на тепловую гипералгезию, вызванную рассечением кожи и мышц подошвы левой задней лапы крыс.[35] Гипералгезию оценивали по времени, необходимому для отведения лапы в ответ на тепловой ноцицептивный стимул (среднее ± ст. откл.). * р < 0,05 по сравнению с левой рассеченной лапой с использованием NaCl. По данным и с разрешения Girard и соавт. [35]Нефопам и неопиоидные анальгетики
Нефопам:
оказывает выраженное синергическое анальгезирующее действие в сочетании с кетопрофеном оказывает аддитивное действие в сочетании с парацетамолом Нефопам и НПВП: синергическое взаимодействие
НПВП — важный класс препаратов, используемых для лечения интраоперационной и постоперационной боли и воспаления. [36] Действие НПВП происходит посредством блокирования циклооксигеназы (СОХ)-1 и ферментов СОХ-2 на периферическом и центральном уровнях и ингибирования таким образом синтеза проста гландинов.[36] НПВП играют важную роль при мультимодальной анальгезии, не только из-за роли простагландинов в болевом процессе, но и из-за их широко применения в клинической практике и благоприятного профиля переносимости. [36] И хотя их действие не так сильно, как действие опиоидов, НПВП оказывают от 30% до 50% морфин-сберегающего влияния и улучшают качество анальгезии при применении в КПА в сочетании с морфином. Из имеющихся НПВП в лечении постоперационной боли широко применяется кетопрофен. В отличие от нефопама, который воздействует на центральную нервную систему, кетопрофен оказывает местное действие в очаге воспаления, по крайней мере, частично.
Сочетание нефопама и кетопрофена может быть полезным при мультимодальной анальгезии, поскольку механизмы их действия комплементарны. [38] В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с применением метода последовательного распределения[38] было установлено, что нефопам и кетопрофен, вводимые после операции, оказывают обширное анальгезирующее синергическое действие. Данный метод позволил установить эффективную дозу у 50% пациентов (ЕD50). На рисунке 13 показаны значения ЕD50 сразу после операции, сопровождавшейся умеренной болью для 72 пациентов. Мощный анальгезирующий синергический эффект совместного применения нефопама и кетопрофена позволил существенно снизить дозу препаратов, необходимую для достижения полноценного уменьшения боли у 50% пациентов.[38]
Рис. 13
Изоболографическое представления анальгезирующего действия кетопрофена и нефопама при их совместном введении.[38] Линия, соединяющая среднюю эффективную дозу (ED50) каждого из препаратов, является изоболой и отображает сильный аддитивный эффект данной комбинации. ED50 представлены с 95% доверительным интервалом (жирные линии). ED50 комбинации препаратов (представлено при соотношении 2,5:1) представлено в виде замкнутого круга, с 95% доверительным интервалом. По данным и с разрешения Delage с соавт.[38]Girard с соавт. [39] также установили синергическое действие нефопама и кетопрофена у грызунов, используя две экспериментальные модели: формалиновый тест (фаза воспаления) и тест на аллодинию. Формалиновый тест (фаза воспаления) показал, что антиноцицептивное действие нефопама и кетопрофена зависит от дозы, при значениях ЕD50: 4,32 ± 0,17 и 49,56 ± 15,81 мг/кг соответственно. Теоретическое значение ЕD50 для комбинации обоих анальгетиков составило 26,95 ± 7,91 мг/кг, а экспериментальное значение - 11,05 ± 0,27 мг/кг. Изоболографический анализ результатов показал, что взаимодействие нефопама и кетопрофена синергично.
Тест на тактильную аллодинию (каррагенан-индуцированную) показал, что нефопам и кетопрофен обладают действием против аллодинии сами по себе, но только частичным, а совместное введение этих препаратов в слабых анальгезирующих дозах (30 и 100 мг/кг соответственно) оказывает гораздо более сильное действие, позволяя получить порог отведения, близкий к полученному в контрольной группе (Рис. 14 А, В и С). Таким образом, комбинация нефопама и кетопрофена оказывает синергическое действие, что может позволить снизить дозы обоих анальгетиков при одновременном уменьшении побочных действий и повышении анальгезирующей эффективности. [39]
Рис. 14 A Нефопам отдельно
Рис. 14 B Кетопрофен отдельно
Рис. 14 С Взаимодействие нефопама и кетопрофена
Природа взаимодействия нефопама и кетопрофена, определенная в тесте на тактильную аллодинию. действие против аллодинии (А) нефопама (10 и 30 мг/кг), (В) кетопрофена (3- и 100 мг/кг) и комбинации нефопама и кетопрофена при слабых анальгезирующих дозах (Нефопам 30 кг/кг; кетопрофен 100 мг/кг) [39] * р < 0,05 (дисперсионный анализ с повторными измерениями) по сравнению с группой каррагенана.Комбинированная терапия нефопамом и парацетамолом: аддитивное взаимодействие
Парацетамол является неопиоидным анальгезирующим средством, получаемым из пара-аминофенола, который обладает анальгезирующими и антипиретическими свойствами, подобно аспирину. [25] Его антиноцицептивное действие частично опосредовано ингибированием продукции простагландинов в остистых отростках. [40] В механизме действия парацетамола также задействована центральная серотонинергическая система.[41] Результаты мета-анализа семи рандомизированных контролируемых исследований показали, что парацетамол в сочетании с КПА морфином при введении после хирургического вмешательства оказывает сильное морфин-сберегающее действие (20%) в течение 24 часов после хирургического вмешательства (р = 0,003), однако эта комбинация не приводит к изменению частоты возникновения побочных действий морфина.[42] В проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании определяли морфин-сберегающее действие нефопама в комбинации с пропацетамолом после абдоминального хирургического вмешательства с лапаротомией. [43] Исследование проводили согласно следующему протоколу:
Результаты данного исследования показывают очевидное преимущество сочетания анальгезирующих средств с разными механизмами действия в послеоперационном периоде. Комбинация нефопама в виде продолжительной инфузии с пропацетамолом оказывает дополнительное 33% морфин-сберегающее действие в течение 48 часов после абдоминального хирургического вмешательства.[43] В обеих группах получена равноценная анальгезия, несмотря на морфин-сберегающий эффект, полученный с нефопамом. Разницы в переносимости в двух группах исследования обнаружено не было.
Нефопам в сочетании с другими средствами
Присутствие антагониста 5-HT3 не ингибирует антиноцицептивное действие нефопама
В последнее десятилетие качество лечения послеоперационной тошноты и рвоты значительно улучшилось, что произошло вследствие более частого применения антагонистов рецепторов серотонина (5-НТ3), включая доласетрон, гранисетрон, ондасетрон и трописетрон, эффективных в отношении снижения частоты возникновения послеоперационной тошноты и рвоты и приводящих к меньшему числу побочных действий по сравнению с другими противорвотными препаратами.[44] Однако антагонисты рецепторов 5-НТ3 снижают антиноцицептивное действие парацетамола и трамадола, анальгетиков, механизм действия которых затрагивает центральную серотонинергическую систему.[41,45] Антиноцицептивное действие нефопама передается посредством норадренергических а1- и а2-рецепторов, допаминергических D2 рецепторов и рецепторов 5-НТ1p и 5-НТ2С; серотонинергические рецепторы 5-НТ3 в механизме действия не участвуют.[46]
Girard с соавт.[47] изучали антиноцицептивное действие нефопама в присутствии антагонистов 5-НТ3 в двух экспериментальных моделях оценки болевого синдрома, тест на судороги (вызванные уксусной кислотой) и формалиновый тест (фаза острой боли). Результаты теста на судороги показали, что дозозависимое антиноцицептивное действие нефопама под воздействием различных 5-НТ3 антагонистов (трописетрона, ондасетрона и MDL7222) не изменялось. В ходе формалинового теста анальгезирующее действие нефопама 3 мг/кг после предварительного введения антагониста 5-НТ3 не изменялось (Рис. 15). У животных присутствие антагониста 5-НТ3 не влияло на антиноцицептивное действие нефопама. Таким образом, изменения анальгезирующей эффективности нефопама при одновременном применении антагониста 5-НТ3 после хирургического вмешательства у человека не ожидается. [47]
Рис. 15
Антиноцицептивное действие нефопама (3 мг/кг) в присутствии антагонистов 5-НТ3 в неанальгезирующих дозах (1 мг/кг).[47]. *р < 0,05 (дисперсионный анализ) по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечение.Заключение
В последнее время произошли значительные изменения в подходе к терапии послеоперационной боли. Пятнадцать лет назад опиоиды считались золотым стандартом лечения, хотя у некоторых пациентов применение опиоидов вызывало проявление остаточной боли и побочных действий, от зуда до угнетения дыхания.[10,12]
Разработка концепции комбинированной анальгезии, при которой опиоидные и неопиоидные анальгезирующие средства применяются одновременно, позволила разнообразить возможности лечения боли и улучшить анальгезирующую эффективность и переносимость. Проводятся обширные исследования неопиоидных анальгезирующих средств с целью определения возможности расширения диапазона их применения
В рамках изложенного выше, в последнее время усилилось внимание к нефопаму, особенно в свете того, что многочисленные фармакологические и клинические исследования улучшили наше понимание данного препарата. Исследования на животных и исследования с участием здоровых добровольцев подтвердили статус нефопама как центрального анальгезирующего средства, действующего по нисходящим аминергическим путям. Исследования также показали, что антигипералгезическое действие осуществляется путем снижения пресинаптического высвобождения глутамата. [6,7]
Лучшее понимание антигапералгезического действия нефопама вызвало интерес к его возможному использованию в процессе хирургического вмешательства. Данные различных исследований позволяют предположить, что нефопам в различных клинических условиях, например, при висцеральном или ортопедическом хирургическом вмешательстве, оказывает сильное морфин-сберегающее действие, от 22% до 50%, а также вызывает снижение болевого синдрома. [10,11]
Дополнительным преимуществом нефопама является предотвращение острой толерантности к морфину при введении нефопама до начала хирургического вмешательства[12,13]
Также имеются сообщения о том, что при мультимодальной анальгезии нефопам при совместном применении с кетопрофеном оказывает синергическое действие, а с парацетамолом — аддитивное действие.
Уникальный механизм действия, терапевтические свойства и взаимодействие с другими анальгезирующими средствами определяют роль нефопама как стандартного терапевтического варианта при мультимодальной анальгезии в рамках послеоперационной анальгезии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Huang N, Cunningham F, Laurito CE, et al. Can we do better with postoperative pain management? Am J Surg 2001; 182: 440-48
2. Poisson-Salomon AS, Brasseur L, Lory C, et al. Audit of the management of postoperative pain. Presse Med 1996; 25: 1012-17
3. Davies HTO, Crombie IK, Maerae WA, et al. Pain clinic patients in northern Britain. Pain Clin 1992; 5: 129-35
4. Kehlet H, Dahl JB. The value of « multimodal » or « balanced analgesia » in postoperative pain treatment. Anesth Analg 1993; 77: 1048-56
5. RCP Acupan® (nefopam) - Revision juin 2007
6. Guirimand F, Dupont X, Bouhassira D, et al. Nefopam strongly depresses the nociceptive flexion (RIII) reflex in humans. Pain 1990; 80: 399-404
7. Piercey MF, Schroeder LA. Spinal and supraspinal sites for morphine and nefopam analgesia in the mouse. Europ J Pharmacol 1981; 74: 135-40
8. Rosland JH, Hole K. The effect of nefopam and its enantiomers on the uptake of 5-hydroxytryptamine, noradrenaline and dopamine in crude rat brain synaptosomal preparations. J Pharm Pharmacol 1990; 42: 437-38
9. Buritova J, Besson J-M. Effects of nefopam on the spinal nociceptive processes: a c-Fos protein study in the rat. Eur J Pharmacol 2002; 441: 67-74
10. Du Manoir B, Aubrun F, Langlois M, et al. Randomized prospective study of the analgesic effect of nefopam after orthopaedic surgery. Br J Anaesth 2003; 91: 836-41
11. Mimoz O, Incagnoli P, Josse C, et al. Analgesic effect efficacy and safety of nefopam vs. Propacetamol following hepatic resection. Anaesthesia 2001; 56: 520-25
12. Tirault M, Derrode N, Clevenot D, et al. The effect of nefopam on morphine overconsumption induced by large-dose remifentanil during propofol anesthesia for major abdominal surgery. Anesth Analg 2006; 102: 110-7
13. Kapfer B, Alfonsi P, Guignard B, et al. Nefopam and ketamine comparably enhance postoperative analgesia. Anesth Analg 2005; 100: 169-74
14. Fundytus M. Glutamate receptors and nociception: implications for the drug treatment of pain. CNS Drugs 2001; 15: 29-58
15. Fernandez-Sanchez MT, Diaz-Trelles R, Groppetti A, et al. Novel effect of nefopam preventing cGMP increase, oxygen radical formation and neuronal death induced by veratridine. Neuropharmacol 2001; 41: 935-42
16. Fernandez-Sanchez MT, Diaz-Trelles R, Groppetti A, et al. Nefopam, an analogue of orphenadrine, protects against both NMDA receptor-dependent and independent veratridine-induced neurotoxicity. Amino Acids 2002; 23: 31-36
17. Verleye M, Andre N, Heulard I, et al. Nefopam blocks voltage-sensitive sodium channels and modulates glutamatergic transmission in rodents. Brain Res 2004; 1013: 249-55
18. Novelli A, Diaz-Trelles R, Groppetti A, et al. Nefopam inhibits calcium influx, cGMP formation, and NMDA receptor-dependent neurotoxicity following activation of voltage sensitive calcium channels. Amino Acids 2005; 28: 183—91
19. Piper SN, Rohm KD, Suttner SW, et al. A comparison of nefopam and clonidine for the prevention of postanaesthetic shivering: a comparative, double-blind and placebo-controlled dose-ranging study. Anaesth 2004; 59: 559-64
20. Bilotta F, Pietropaoli P, Sanita R, et al. Nefopam and tramadol for the prevention of shivering during neuroaxial anesthesia. Reg Anesth Pain Med 2002; 27: 380-84
21. Alfonsi P, Adam F, Passard A, et al. Nefopam, a nonsedative benzoxazocine analgesic, selectively reduces the shivering threshold in unanesthetized subjects. Anaesth 2004; 100: 37-43
22. Pleuvry BJ. Update on opioids. Current Anaesthesia & Critical Care 2003; 14: 155-59
23. Berger JM. Opioids in anesthesia. Seminars in anesthesia, perioperative Medicine and Pain 2005; 24: 108-19
24. Claxton AR, McGuire G, Chung F, et al. Evaluation of morphine versus fentanyl for postoperative analgesia after ambulatory surgical procedures. Anesth Analg 1997; 84: 509-14
25. Buvanendran A, Reuben S, Kroin J. Recent advances in nonopioid analgesics for acute pain management. Techniques in Regional Anesthesia and Pain Management 2007; 11: 19-26
26. Mercadante S, Ferrera P, Villari P, et al. Hyperalgesia: an emerging iatrogenic syndrome. J Pain Symptom Manage 2003; 26: 769-75
27. Beloeil H; Delage N, Negre I, et al. The median effective dose of nefopam and morphine administered intravenously for postoperative pain after minor surgery: a prospective randomised double-blind isobolographic study of their analgesic action. Anesth Analg 2004; 98: 395-400
28. Celerier E, Rivat C, Jun Y, et al. Long-lasting hyperalgesia induced by fentanyl in rats: preventive effect of ketamine. Anesthesiology 2000; 92: 465-72
29. Vinik HR, Kissin I. Rapid development of tolerance to analgesia during remifentanil infusion in humans. Anesth Analg 1998; 86: 1307-11
30. Chia YY, Liu K, Wang J-J, et al. Intraoperative high dose fentanyl induces postoperative fentanyl tolerance. Can J Anesth 1999; 46: 872-77
31. Guignard B, Bossard AE, Coste C, et al. Acute opioid tolerance. Anesthesiology 2000; 93: 409-17
32. Angst MS, Koppert W, Pahl I, et al. Short-term infusion of the ц-opioid agonist remifentanil in humans causes hyperalgesia during withdrawal. Pain 2003; 106: 49-57
33. Girard P, Pansart Y, Coppe MC, et al. Nefopam reduces thermal hypersensitivity in acute and postoperative pain models in the rat. Pharmacol Res 2001; 44: 541-45
34. Brennan TJ, Vandermeulen EP, Gebhart GF. Characterisation of a rat model of incisional pain. Pain 1996; 64: 493-501
35. Girard P, Pansart Y, Gillardin JM. Nefopam potentiates morphine antinociception in allodynia and hyperalgesia in the rat. Pharmacol Biochem Behavior 2004; 77: 695-703
36. Ochroch EA, Mardini IA, Gottschalk A. What is the role of NSAIDs in preemptive analgesia? Drugs 2003; 63: 2709-23
37. Guindon J, Walczak J-B, Beaulieu P. Recent advances in the pharmacological management of pain. Drugs 2007; 67: 2121-33
38. Delage N, Maaliki H, Beloeil H, et al. Median Effective Dose (ED50) of nefopam and ketoprofen in postoperative patients: a study of interaction using sequential analysis and isobolographic analysis. Anesthesiology 2005; 102: 1211-16
39. Girard P, Coppe M-C, Verniers D, et al. Synergie de l'interaction nefopam- ketoprofene. 49e Congres National d'Anesthesie et de Reanimation - SFAR 2007 [poster]
40. Muth-Selbach US, Tegeder I, Brune K, et al. Acetaminophen inhibits spinal prostaglandin E2 release after peripheral noxious stimulation. Anesthesiology 1999; 91: 231-39
41. Pickering G, Loriot M-A, Libert F, et al. Analgesic effect of acetaminophen in humans: first evidence of a central serotoninergic mechanism. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 371-78
42. Remy C, Marret E, Bonnet F. Effects of acetaminophen on morphine side- effects and consumption after major surgery: meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Anaesth 2005; 94: 505-13
43. Tramoni G, Viale JP, Cazals C, et al. Morphine-sparing effect of nefopam by continuous intravenous injection after abdominal surgery by laparotomy. Eur J Anaesth 2003; 20: 990-92
44. Gan TJ. Selective serotonin 5-HT3 receptor antagonists for postoperative nausea and vomiting. CNS Drugs 2005; 19: 225-38
45. Dursteler C, Mases A, Fernandez V, et al. Interaction between tramadol and two anti-emetics on nociception and gastrointestinal transit in mice. Eur J Pain 2006; 10: 629-38
46. Girard P, Coppe M-C, Verniers D, et al. Role of catecholamines and serotonin receptor subtypes in nefopam-induced antinociception. Pharmacol Res 2006; 54: 195-202
47. Girard P, Verniers D, Pansart Y, et al. Activite antinociceptive du nefopam en presence des antagonistes 5-HT3. 49e Congres National d'Anesthesie et de Reanimation - SFAR 2007 [Abstract]
| Апрель 2014 г. |
